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La gluconeogénesis y la glucogenólisis son las dos vías esenciales para la homeostasis de la glucosa. La Figura 5.1 ilustra el marco de tiempo y el solapamiento de la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Estas vías se activan casi simultáneamente cuando la relación insulina a glucagón se reduce suficientemente. Con el tiempo, la dependencia de los caminos cambia.
La gluconeogénesis (GNG) es una vía anabólica que produce glucosa a partir de lactato, glicerol o aminoácidos glucógenos. Esta vía se activa principalmente en el hígado durante el ayuno y se coordina con las vías catabólicas\(\beta\) de oxidación y catabolismo proteico. La vía sigue el reverso de la glucólisis con la excepción de cuatro enzimas únicas, que superan los pasos irreversibles de la glucólisis (figura 5.2).
Sustratos para GNG
Aminoácidos
Los sustratos primarios para GNG se derivan de aminoácidos glucógenos liberados a través del catabolismo proteico mediado por cortisol. En el estado de ayuno, el cortisol es elevado, y soporta vías de estado en ayunas a través de la activación del catabolismo proteico —en el músculo esquelético— y aumentando la transcripción de enzimas necesarias para la gluconeogénesis (específicamente fosfoenol carboxiquinasa (PEPCK)). Como los aminoácidos son liberados del músculo esquelético, principalmente como glutamina y alanina, son absorbidos por el hígado. Para ser utilizados para la síntesis de glucosa, se someten a transaminación para generar un intermedio útil del ciclo de TCA, predominantemente\(\alpha\) cetoglutarato y piruvato (ver figuras 5.3 y 5.10). En el caso de la alanina, ésta puede ser transaminada para generar piruvato. La glutamina primero será desaminada por glutaminasa, y el glutamato restante se transaminará para formar\(\alpha\) -cetoglutarato (ver figura 5.11). Tanto el piruvato como el\(\alpha\) cetoglutarato aumentarán los sustratos en el ciclo de TCA, aumentando finalmente el charco de malato disponible para ser transportados fuera de las mitocondrias. Es a través de este proceso de catabolismo proteico y transaminación que los aminoácidos glucógenos contribuyen a la síntesis del oxaloacetato (OAA) necesario para la gluconeogénesis.
Lactato
El lactato se produce principalmente a través del ciclo Cori o de la oxidación anaeróbica de glucosa. (Nota: El ciclo de Cori, o ciclo del ácido láctico, se refiere a la vía metabólica en la que el lactato producido por la glucólisis anaerobia en el músculo o GR viaja al hígado y se convierte en glucosa. La glucosa regresa a los tejidos periféricos y se metaboliza de nuevo a lactato). Una vez en el hígado, el lactato se puede oxidar de nuevo a piruvato a través de la reacción inversa catalizada por lactato deshidrogenasa (figura 5.3).
glicerol
Cuando la lipólisis es estimulada por epinefrina o glucagón, la activación de la lipasa sensible a hormonas en el tejido adiposo permite la hidrólisis del triacilglicerol en tres cadenas de ácidos grasos libres y glicerol. El glicerol liberado en circulación será absorbido por el hígado. Una vez en el hígado se puede convertir en fosfato de dihidroxiacetona (DHAP), un intermedio glicolítico. Esta es una forma adicional en la que se pueden obtener carbonos para la síntesis de glucosa (figura 5.4).
Interconexión de GNG y otras vías metabólicas
La gluconeogénesis depende en gran medida del apoyo de otras vías. Requiere aminoácidos para sustratos de carbono del catabolismo proteico mediado por cortisol. La capacidad de esos aminoácidos para ser desaminados depende de la capacidad del ciclo de la urea para eliminar el amoníaco en forma de urea no tóxica, y quizás lo más importante, la gluconeogénesis se basa en el proceso\(\beta\) de oxidación.
\(\beta\)-oxidación
El proceso\(\beta\) de oxidación apoya la gluconeogénesis de dos maneras principales:
- El NADH y el FADH 2 generados a partir\(\beta\) de la oxidación se oxidan en la cadena de transporte de electrones para producir ATP. Este ATP proporciona la energía necesaria para la síntesis de glucosa. También suministra energía al ciclo de la urea para la eliminación de nitrógeno.
- \(\beta\)-oxidación también produce acetil-CoA. Este compuesto es necesario para activar alostéricamente la piruvato carboxilasa (figura 5.5).
El\(\beta\) acetil-CoA producido a partir de la oxidación en sí no es un sustrato para la gluconeogénesis, sino que se requiere para la activación alostérica de la piruvato carboxilasa, que es el primer paso en GNG. Nuevamente, el acetil-CoA no es un sustrato para este proceso; está completamente oxidado en el ciclo de TCA y no proporciona carbonos adicionales para ser exportados del ciclo de TCA como malato. Por lo tanto, la célula tiene que depender de esqueletos de carbono de aminoácidos, glicerol y lactato como sustratos para la producción de glucosa (sección 5.2).
Regulación de la gluconeogénesis
Piruvato carboxilasa y fosfoenol carboxiquinasa (PEPCK)
La gluconeogénesis es esencialmente la inversa de la glucólisis con cuatro pasos reguladores clave que permiten el bypass de los tres pasos irreversibles de la glucólisis (figura 5.2). Este paso inicial de GNG comienza en las mitocondrias usando piruvato carboxilasa (figura 5.5). Esta enzima convierte el piruvato en las mitocondrias en oxaloacetato y requiere biotina como cofactor. Esta enzima es activada alostéricamente por acetil-CoA. El OAA producido se reduce a malato, el cual se transporta fuera de las mitocondrias usando la lanzadera de malato-aspartato. Una vez en el citosol, el malato es oxidado de nuevo a OAA y descarboxilado por la enzima fosfoenol carboxiquinasa (PEPCK) para generar piruvato de fosfoenol (figura 5.3). La combinación de estas dos enzimas, piruvato carboxilasa y PEPCK, permite a la célula eludir el paso irreversible catalizado por piruvato quinasa.
Una vez sintetizado el piruvato de fosfoenol (PEP), continuará a través del proceso inverso utilizando las enzimas glicolíticas hasta alcanzar su siguiente conversión irreversible.
Fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBP1)
A medida que la PEP continúa a través del reverso de la glucólisis, se genera fructosa 1,6-bisfosfato. Para evitar el paso irreversible catalizado por la fosfofructoquinasa 1 (PFK1) en la glucólisis, está presente la enzima fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBP1) y desfosforila fructosa 1,6-bisfosfato para producir fructosa 6-fosfato. Esta enzima, FBP1, es inhibida por AMP y 2,6-bisfosfato de fructosa (figura 5.2).
Al igual que la glucólisis, existe una regulación adicional aquí por la enzima bifuncional fosfofructoquinasa 2 (PFK2) /fructosa 2,6-bisfosfatasa (figura 4.1). Esta enzima bifuncional funciona como una quinasa en estado alimentado (PFK2) y genera 2,6-bisfosfato de fructosa que activa alostéricamente PFK1. En el estado de ayuno la enzima es fosforilada por la proteína quinasa A activada por glucagón, y esto activa la actividad fosfatasa de la enzima. La enzima desfosforila fructosa 2,6-bisfosfato y por lo tanto reduce la activación alostérica de PFK1 facilitando la reacción inversa por fructosa 1,6-bisfosfatasa (figura 5.2).
Glucosa 6-fosfatasa
Finalmente, se requiere glucosa 6-fosfatasa para desfosforilar la glucosa 6-fosfato para que pueda liberarse del hígado. Este es un paso clave tanto para la glucogenólisis como para la gluconeogénesis, y las deficiencias en esta enzima pueden conducir a episodios severos de hipoglucemia en ayunas.
Glucogenólisis
A diferencia de la síntesis de glucógeno, la glucogenólisis es la liberación de glucosa-6-fosfato de las reservas de glucógeno. Puede ocurrir tanto en el hígado como en el músculo esquelético pero bajo dos condiciones diferentes (figuras 5.6 y 5.7). Como se señaló anteriormente, esta es una vía activa en el estado de ayuno.
- En el hígado, la glucogenólisis es la fuente inicial de glucosa para el mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre cuando los niveles de glucagón comienzan a aumentar. El 6-fosfato de glucosa generado a partir de la glucogenólisis hepática se desfosforila y se libera al torrente sanguíneo.
- En el músculo esquelético, la glucogenólisis proporciona glucosa solo para el músculo esquelético, y este combustible no se libera en el torrente sanguíneo ya que el músculo esquelético carece de glucosa 6-fosfatasa, la enzima necesaria para desfosforilar la glucosa. Por lo tanto, el glucógeno del músculo esquelético se usa principalmente en condiciones de ejercicio anaeróbico cuando la oxidación de ácidos grasos no es lo suficientemente rápida como para producir ATP para el tejido que hace ejercicio
Regulación de la glucogenólisis
Glucogenólisis hepática
En el hígado, el glucagón iniciará la glucogenólisis a través de una cascada de señalización mediada por GPCR. Esto lleva a la activación de la adenilil ciclasa y a un incremento en el AMPc. El cAMP activa la proteína quinasa A, la cual fosforila y activa la glucógeno fosforilasa. La glucógeno fosforilasa iniciará la degradación del glucógeno. También bajo estas condiciones, utilizando el mismo mecanismo, la glucógeno sintasa se fosforilará e inactivará, asegurando que la síntesis de glucógeno no se produzca al mismo tiempo (figura 5.6).
La epinefrina también puede mejorar la glucogenólisis hepática uniéndose a un receptor\(\alpha\) agonista. Esto inicia la escisión de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP 2) en inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3) y diacilglierol (DAG) por fosfolipasa C. IP 3 estimula la\(\ce{Ca}^{2+}\) liberación del retículo endoplásmico y da como resultado ambos:
- fosforilación y activación de glucógeno fosforilasa y
- fosforilación e inactivación de glucógeno sintasa.
En todos los casos, la glucosa 6-fosfato liberada de las reservas de glucógeno es desfosforilada por la glucosa 6-fosfatasa y liberada del hígado.
Glucogenólisis del músculo esquelético
El glucógeno del músculo esquelético no se ve afectado por el glucagón sino que responde al AMP\(\ce{Ca}^{2+}\), y a la epinefrina (figura 5.7).
- El principal regulador de este proceso es AMP. El AMP elevado activará alostéricamente la glucógeno fosforilasa independiente de la fosforilación.
- A continuación, la glucógeno fosforilasa puede ser activada por\(\ce{Ca}^{2+}\). Similar a la cascada anterior, el calcio activará el complejo de\(\ce{Ca}^{2+}\) calmodulina, que a su vez activará la fosforilasa quinasa, conduciendo finalmente a la fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa.
- Finalmente, la epinefrina también puede estimular la glucogenólisis del músculo esquelético a través de un aumento en el AMPc (la cascada de eventos es la misma que la glucogenólisis hepática estimulada por glucagón).
Resumen de la regulación de vías
| Vía metabólica | Enzimas reguladoras principales | Efectores alostéricos | Efectos hormonales |
|---|---|---|---|
| Gluconeogénesis | Fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBP1) | Citrato (+) Fructosa 2,6-BP, AMP (-) | El glucagón\(\uparrow\) disminuye F 2,6-BP al reducir la activación de PFK1 |
| Piruvato carboxilasa Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa | Acetil-CoA (+) | Transcripción potenciada mediada por cortisol | |
| Glucogenólisis | Glucógeno fosforilasa | Músculo AMP (+) \(\ce{Ca}^{2+}\)(+) en músculo | Glucagón\(\uparrow\) (hígado) Epi\(\uparrow\) (músculo) |
Cuadro 5.1: Resumen de la regulación de vías.
Referencias y recursos
Texto
Ferrier, D. R., ed. Opiniones ilustradas de Lippincott: Bioquímica, 7a ed. Filadelfia: Wolters Kluwer Salud/Lippincott Williams & Wilkins, 2017, Capítulo 10: Gluconeogénesis: Sección II, III, IV, Capítulo 11: Metabolismo del Glucógeno: Sección V, VI, Capítulo 16: Cuerpo de Cetonas de Ácidos Grasos y TAG Metabolismo: Sección III, IV, V, Capítulo 19: Eliminación de Nitrógeno de Aminoácidos: Sección V, VI, Capítulo 23: Efecto metabólico de la insulina y el glucagón, Capítulo 25: Diabetes Mellitus.
Le, T. y V. Bhushan. Primeros Auxilios para el USMLE Paso 1, 29a ed. Nueva York: McGraw Hill Education, 2018, 78, 82, 86, 89—90.
Lieberman, M., y A. Peet, eds. Bioquímica Médica Básica de Marks: Un Enfoque Clínico, 5ª ed. Filadelfia: Wolters Kluwer Salud/Lippincott Williams & Wilkins, 2018, Capítulo 3: El estado en ayunas, Capítulo 19: Conceptos básicos en la regulación, Capítulo 24: La fosforilación oxidativa y la ETC, Capítulo 26: Formación de glucógeno, Capítulo 28: Gluconeogénesis, Capítulo 30: Oxidación de ácidos grasos, Capítulo 34: Integración del Metabolismo de Carbohidratos y Lípidos, Capítulo 36: Destino de los Aminoácidos Nitrógeno: Ciclo
Cifras
Ferrier D. Figura 5.1 Producción de glucosa por glucogenólisis y gluconeogénesis. Adaptado bajo Uso Justo de Lippincott Reseñas ilustradas Bioquímica. 7th Ed. pp 329. Figura 24.11 Fuentes de glucosa en sangre tras la ingestión de 100 g de glucosa. 2017.
Gris, Kindred, Figura 5.2 Comparación de glucólisis y gluconeogénesis. 2021. https://archive.org/details/5.2-new. CC BY 4.0.
Gris, Kindred, Figura 5.3 Localizaciones de aminoácidos y lactato que ingresan a la gluconeogénesis como sustratos para la vía. 2021. https://archive.org/details/5.3_20210924. CC BY 4.0.
Gris, Kindred, Figura 5.4 Glicerol como sustrato para la gluconeogénesis, después de la fosforilación a glicerol 3-fosfato se puede convertir en DHAP que puede ingresar directamente a la glucólisis. 2021. https://archive.org/details/5.4_20210924. CC BY 4.0.
Gris, Kindred, Figura 5.5 Reacción catalizada por piruvato carboxilasa, esto permite el paso por paso de la etapa irreversible catalizada por piruvato quinasa. 2021. https://archive.org/details/5.5_20210924. CC BY 4.0.
Gris, Afines, Figura 5.7 Glucogenólisis del músculo esquelético. 2021. https://archive.org/details/5.7_20210924. CC BY 4.0. Agregado Muscle de Pascal Heß del Proyecto Noun.
Lieberman M, Peet A. Figura 5.6 Glucogenólisis hepática por epinefrina. Adaptado bajo Uso Justo de la Bioquímica Médica Básica de Marks. 5a Ed. pp 534. Figura 26.7 Regulación de la síntesis y degradación de glucógeno en el hígado. 2017. Canal iónico agregado por Léa Lortal del Proyecto Noun.
FAQs
5.1: Gluconeogénesis y glucogenólisis? ›
La gluconeogénesis y la glucogenólisis son las dos vías esenciales para la homeostasis de la glucosa. La Figura 5.1 ilustra el marco de tiempo y el solapamiento de la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Estas vías se activan casi simultáneamente cuando la relación insulina a glucagón se reduce suficientemente.
¿Qué diferencia hay entre glucogenólisis y gluconeogénesis? ›Existen 2 vías metabólicas principales del glucógeno: Glucogénesis: síntesis de glucógeno. Glucogenólisis: descomposición del glucógeno.
¿Cuál es la diferencia entre glucólisis y gluconeogénesis? ›Si la glucólisis es la ruta metabólica que rompe la molécula de glucosa para obtener energía, la gluconeogénesis es una ruta metabólica que emprende el camino contrario: la construcción de una molécula de glucosa a partir de precursores no glucídicos, o sea, no vinculados para nada con los azúcares.
¿Qué significa la glucogenólisis? ›f. Transformación de glucógeno en glucosa-1-fosfato y glucosa por hidrólisis α 1-4 de las moléculas distales de glucosa. El proceso se encuentra regulado por la enzima fosforilasaquinasa.
¿Que se entiende por gluconeogénesis? ›La glucogénesis es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de glucógeno (también llamado glicógeno) a partir de un precursor más simple, la glucosa-6-fosfato. Se lleva a cabo principalmente en el hígado, y en menor medida en el músculo.
¿Qué ocurre en la gluconeogénesis? ›La gluconeogénesis es el proceso para producir glucosa a partir de precursores de origen alterno a los carbohidratos. Esta vía metabólica es más que una inversión de la glucólisis. La gluconeogénesis proporciona al cuerpo glucosa que no se obtiene de los alimentos, como durante un período de ayuno.
¿La glucólisis y la gluconeogénesis están activas al mismo tiempo? ›Los procesos de gluconeogénesis y glucólisis se regulan de manera recíproca . Eso significa que cuando un proceso está muy activo, el otro se inhibe.
¿Cómo se lleva a cabo la glucogenólisis? ›Para llevar a cabo la glucogenólisis son necesarias tres enzimas citosólicas: La glucógeno fosforilasa que segmenta secuencialmente los enlaces glucosídicos para producir glucosa 1 fosfato. Esta enzima solamente liberará una molécula de glucosa que se encuentre, por lo menos, a cinco unidades del punto de ramificación.
¿A qué te refieres con gluconeogénesis y glucogenólisis? ›1. La glucogenólisis es la producción de glucosa 6 fosfatos mediante la adición de fosfatos inorgánicos y la división del monómero de glucosa del glucógeno. 1. La gluconeogénesis es el proceso metabólico mediante el cual se forma glucosa a partir de precursores no carbohidratos en el hígado.
¿La glucogenólisis ocurre antes que la gluconeogénesis? ›Gluconeogénesis. Durante períodos de ayuno a corto plazo, el hígado produce y libera glucosa principalmente a través de la glucogenólisis . Durante el ayuno prolongado, el glucógeno se agota y los hepatocitos sintetizan glucosa a través de la gluconeogénesis usando lactato, piruvato, glicerol y aminoácidos (Fig. 1).