RENVOI AUX APPLICATIONS CONNEXES
Cette demande est une continuation de la demande de brevet U.S. Ser. n° 16/679 104, déposée le 8 novembre 2019 et revendique la priorité de la demande internationale numéro de série PCT/CN2018/114788, déposée le 9 novembre 2018, chacune étant incorporée ici par référence dans son intégralité.
DOMAINE DE LA DIVULGATION
Cette invention concerne des composés à cycle condensé de formule (I), tels que détaillés ici, qui sont utilisés pour l'inhibition des protéines Ras, telles que K-Ras, H-Ras et N-Ras, ainsi que des compositions comprenant ces composés. et des méthodes de traitement par leur administration.
CONTEXTE DE LA DIVULGATION
Ras est une petite protéine de liaison au GTP qui fonctionne comme un interrupteur dépendant des nucléotides pour les voies de signalisation de la croissance centrale. En réponse aux signaux extracellulaires, Ras est converti à partir d'un PIB lié (RasPIB) à une liaison GTP (RasGTP), tel que catalysé par les facteurs d'échange de nucléotides guanine (GEF), notamment la protéine SOS1. Ras actifGTPassure la médiation de ses diverses fonctions de stimulation de la croissance grâce à ses interactions directes avec des effecteurs, notamment Raf, PI3K et le stimulateur de dissociation des nucléotides de guanine Ral. L'activité GTPase intrinsèque de Ras hydrolyse ensuite le GTP en GDP pour mettre fin à la signalisation Ras. L'activité Ras GTPase peut être encore accélérée par ses interactions avec les protéines activant la GTPase (GAP), y compris le suppresseur de tumeur neurofibromine 1.
Mutant Ras a une activité GTPase réduite, ce qui prolonge sa conformation activée, favorisant ainsi la signalisation dépendante de Ras et la survie ou la croissance des cellules cancéreuses. La mutation de Ras qui affecte sa capacité à interagir avec le GAP ou à reconvertir le GTP en GDP entraînera une activation prolongée de la protéine et par conséquent un signal prolongé à la cellule lui disant de continuer à croître et à se diviser. Étant donné que ces signaux entraînent la croissance et la division cellulaires, une signalisation RAS hyperactive peut finalement conduire au cancer. Les mutations dans l'une quelconque des trois isoformes principales des gènes RAS (H-Ras, N-Ras ou K-Ras) sont des événements courants dans la tumorigenèse humaine. Parmi les trois isoformes Ras (K, N et H), K-Ras est le plus souvent muté.
Les mutations K-Ras les plus courantes se trouvent au niveau des résidus G12 et G13 dans la boucle P et au niveau du résidu Q61. G12C est une mutation fréquente du gène K-Ras (glycine-12 en cystéine). G12D et G13D sont d'autres mutations fréquentes. Les mutations de Ras dans le cancer sont associées à un mauvais pronostic. L'inactivation de Ras oncogène chez la souris entraîne un rétrécissement de la tumeur. Ainsi, Ras est largement considéré comme une cible oncologique d'une importance exceptionnelle.
RÉSUMÉ DE LA DIVULGATION
Dans un aspect, la présente invention concerne un composé de formule (I) :
-
- ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci;
- où,
- R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, U, V, W et n sont tels que définis ici.
Un autre aspect de la description comprend un composé de formule (II) :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci;
où, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, X, Y, U, V, W et n sont tels que définis ici.
L'invention concerne également un composé de formule (III) :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci;
où, R2, R3, R4, R5, Rdix, X, Y, U, V, W et n sont tels que définis ici.
Dans un autre aspect, la présente divulgation concerne un composé de formule (IV) :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci;
où, R1, R11, X, Y, U, V, W et n sont tels que définis ici.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Un autre aspect comprend une méthode de traitement du cancer comprenant l'administration à un individu en ayant besoin d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de l'invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Un autre aspect comprend un procédé de régulation de l'activité d'une protéine K-Ras G12C mutante, le procédé comprenant la réaction de la protéine mutante avec le composé de l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Un autre aspect comprend un procédé de traitement d'un trouble médié par une mutation K-Ras G12C chez un individu en ayant besoin, le procédé comprenant : la détermination si l'individu a la mutation ; et s'il est déterminé que l'individu a la mutation, alors administrer à l'individu une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique de l'invention.
Un autre aspect comprend un procédé d'inhibition de la métastase tumorale, le procédé comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique de l'invention à un individu en ayant besoin.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE LA DIVULGATION Définitions
Le terme "halogène" ou "halo" fait référence à F, Cl, Br ou I. De plus, des termes tels que "haloalkyle" sont censés inclure monohaloalkyle et polyhaloalkyle.
Le terme « alkyle » fait référence à un radical hydrocarboné monovalent linéaire ou ramifié saturé. Dans un exemple, le radical alkyle est un à dix-huit atomes de carbone (C1-18). Dans d'autres exemples, le radical alkyle est C1-12, C1-10, C1-8, C1-6, C1-5, C1-4, ou C1-3. Des exemples de groupes alkyle comprennent le méthyle (Me, -CH3), éthyle (Et, -CH2CH3), 1-propyle (n-Pr, n-propyle, -CH2CH2CH3), 2-propyle (i-Pr, i-propyle, -CH(CH3)2), 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH2CH2CH2CH3), 2-méthyl-1-propyl (i-Bu, i-butyl, -CH2CH(CH3)2), 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH(CH3)CH2CH3), 2-méthyl-2-propyl (t-Bu, t-butyl, -C(CH3)3), 1-pentyle (n-pentyle, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentyle (—CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentyle (—CH(CH2CH3)2), 2-méthyl-2-butyl (-C(CH3)2CH2CH3), 3-méthyl-2-butyl (—CH(CH3)CH(CH3)2), 3-méthyl-1-butyl (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-méthyl-1-butyl (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexyle (—CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexyle (—CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexyle (—CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-méthyl-2-pentyle (—C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-méthyl-2-pentyle (—CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-méthyl-2-pentyle (—CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-méthyl-3-pentyle (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-méthyl-3-pentyle (—CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-diméthyl-2-butyl (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-diméthyl-2-butyl (—CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptyle et 1-octyle.
Le terme "amino" fait référence à -NH2.
Le terme « alkylamino » fait référence à -NH-alkyle.
Le terme "dialkylamino" fait référence à -N(alkyl)2.
Le terme « oxo » fait référence à =O.
Le terme « carboxy » fait référence à -C(=O)OH.
Le terme « carbamoyle » fait référence à -C(=O)NH2.
Le terme « alcanoyle » fait référence à -C(=O)-alkyle.
Le terme « hydroxyalcanoyle » fait référence à -C(=O)-hydroxyalkyle.
Le terme « alcanoylamino » fait référence à -NH-C(=O)-alkyle.
Le terme « alcoxy » fait référence à -O-alkyle.
Le terme « alcoxyalkyle » fait référence à un alkyle substitué par un substituant alcoxy.
Le terme « dialkylamino cyclopropyle » fait référence à un cyclopropyle substitué par un substituant dialkylamino.
Le terme « alkylsulfanyle » fait référence à -S(=O)-alkyle.
Le terme « alkylsulfonyle » fait référence à -S(=O)2-alkyle.
Le terme « alkylsulfonylamino » fait référence à -NH-S(=O)2-alkyle.
Le terme « alkylthio » fait référence à -S-alkyle.
Le terme « haloalkylthio » fait référence à -S-haloalkyle.
Le terme « aminoalkyle » fait référence à un alkyle substitué par un substituant amino.
Le terme « carbamoylalkyle » fait référence à un alkyle substitué par un substituant carbamoyle.
Le terme « carboxyalkyle » fait référence à un alkyle substitué par un substituant carboxy.
Les termes « cyano » ou « nitrile » désignent -C≡N ou -CN.
Le terme « cyanoalkyle » fait référence à un alkyle substitué par un substituant cyano.
Le terme « haloalcoxy » fait référence à -O-haloalkyle.
Le terme "hétérocyclylamino" fait référence à -NH-hétérocyclyle.
Le terme « hydroxy » fait référence à -OH.
Le terme « hydroxyalkyle » fait référence à un alkyle substitué par un substituant hydroxy.
Le terme « alcényle » fait référence à un radical hydrocarboné monovalent à chaîne linéaire ou ramifiée avec au moins une double liaison carbone-carbone, et inclut les radicaux ayant des orientations « cis » et « trans », ou encore, des orientations « E » et « Z ». Dans un exemple, le radical alcényle est composé de deux à dix-huit atomes de carbone (C2-18). Dans d'autres exemples, le radical alcényle est C2-12, C2-10, C2-8, C2-6, ou C2-3. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, l'éthényle ou le vinyle (—CH=CH2), prop-1-ényle (—CH=CHCH3), prop-2-ényle (—CH2CH=CH2), 2-méthylprop-1-ényle, but-1-ényle, but-2-ényle, but-3-ényle, buta-1,3-diényle, 2-méthylbuta-1,3-diène, hex-1- ényle, hex-2-ényle, hex-3-ényle, hex-4-ényle et hexa-1,3-diényle.
Le terme « alcynyle » fait référence à un radical hydrocarboné monovalent linéaire ou ramifié avec au moins une triple liaison carbone-carbone. Dans un exemple, le radical alcynyle est composé de deux à dix-huit atomes de carbone (C2-18). Dans d'autres exemples, le radical alcynyle est C2-12, C2-10, C2-8, C2-6, ou C2-3. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, l'éthynyle (—C≡CH), le prop-1-ynyle (—C≡CCH3), prop-2-ynyle (propargyle, -CH2C≡CH), but-1-ynyle, but-2-ynyle et but-3-ynyle.
Le terme « alkylène » fait référence à un groupe hydrocarboné saturé, ramifié ou linéaire ayant deux centres radicalaires monovalents dérivés par l'élimination de deux atomes d'hydrogène du même ou de deux atomes de carbone différents d'un alcane parent. Dans un exemple, le groupe alkylène divalent est un à dix-huit atomes de carbone (C1-18). Dans d'autres exemples, le groupe alkylène divalent est C1-12, C1-10, C1-8, C1-6, C1-5, C1-4, ou C1-3. Des exemples de groupes alkylène comprennent le méthylène (-CH2—), 1,1-éthyl (—CH(CH3)—), (1,2-éthyl (—CH2CH2—), 1,1-propyle (—CH(CH2CH3)—), 2,2-propyle (—C(CH3)2—), 1,2-propyle (—CH(CH3)CH2—), 1,3-propyle (—CH2CH2CH2—), 1,1-diméthyléth-1,2-yle (—C(CH3)2CH2—), 1,4-butyl (—CH2CH2CH2CH2-), etc.
Le terme « aryle » fait référence à un groupe aromatique carbocyclique, qu'il soit ou non condensé à un ou plusieurs groupes, ayant le nombre d'atomes de carbone indiqué, ou si aucun nombre n'est indiqué, jusqu'à 14 atomes de carbone. Un exemple comprend des groupes aryle ayant 6 à 14 atomes de carbone. Un autre exemple comprend les groupes aryle ayant 6 à 10 atomes de carbone. Des exemples de groupes aryle comprennent les groupes phényle, naphtyle, biphényle, phénanthrényle, naphtacényle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtalényle, 1H-indényle, 2,3-dihydro-1H-indényle et similaires (voir, par exemple, Lang's Handbook of Chimie (Dean, JA, éd.) 13eéd. Tableau 7-2 [1985]). Un aryle particulier est le phényle.
Le terme « cycloalkyle » fait référence à un groupe cyclique hydrocarboné saturé. Cycloalkyle englobe les systèmes cycliques mono-, bi-, tricycliques, spiro et pontés, saturés. Dans un exemple, le groupe cycloalkyle est de 3 à 12 atomes de carbone (C3-12). Dans d'autres exemples, cycloalkyle est C3-7, C3-8, C3-10, ou C5-10. Dans d'autres exemples, le groupe cycloalkyle, en tant que monocycle, est C3-8, C3-6, ou C5-6. Dans un autre exemple, le groupe cycloalkyle, en tant que bicyclette, est C7-C12. Dans un autre exemple, le groupe cycloalkyle, en tant que système spiro, est C5-12. Des exemples de cycloalkyle monocyclique comprennent le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle, le cyclooctyle, le cyclononyle, le cyclodécyle, le cycloundécyle et le cyclododécyle. Des exemples d'arrangements de cycloalkyles bicycliques ayant de 7 à 12 atomes de cycle comprennent, mais sans s'y limiter, les systèmes cycliques [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6]. . Des exemples de cycloalkyles bicycliques pontés comprennent, mais sans s'y limiter, le bicyclo[2.2.1]heptane, le bicyclo[2.2.2]octane et le bicyclo[3.2.2]nonane. Des exemples de spirocycloalkyle comprennent le spiro[2.2]pentane, le spiro[2.3]hexane, le spiro[2.4]heptane, le spiro[2.5]octane et le spiro[4.5]décane.
Le terme « cycloalcényle » fait référence à un groupe cyclique hydrocarboné non aromatique avec au moins une double liaison carbone-carbone. Cycloalcényle englobe les systèmes cycliques mono-, bi-, tricycliques, spiro ou pontés, saturés. Des exemples de cycloalcényle monocyclique comprennent 1-cyclopent-1-ényle, 1-cyclopent-2-ényle, 1-cyclopent-3-ényle, 1-cyclohex-1-ényle, 1-cyclohex-2-ényle, 1-cyclohex-3 -ényle et cyclohexadiényle. Des exemples d'arrangements de cycloalcényles bicycliques ayant de 7 à 12 atomes de cycle comprennent, mais sans s'y limiter, les systèmes cycliques [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6]. . Des exemples de cycloalcényles bicycliques pontés comprennent, mais sans s'y limiter, le bicyclo[2.2.1]heptène, le bicyclo[2.2.2]octène et le bicyclo[3.2.2]nonène. Des exemples de spirocycloalkyle comprennent le spiro[2.2]pentène, le spiro[2.3]hexène, le spiro[2.4]heptène, le spiro[2.5]octène et le spiro[4.5]décène.
Les termes «groupe hétérocyclique», «hétérocyclique», «hétérocycle», «hétérocyclyle» ou «hétérocyclo» sont utilisés de manière interchangeable et désignent tout groupe mono-, bi-, tricyclique, spiro ou ponté, saturé, partiellement saturé ou insaturé, non -système cyclique aromatique, ayant 3 à 20 atomes cycliques, où les atomes cycliques sont du carbone, et au moins un atome dans le cycle ou système cyclique est un hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène. Si un atome du cycle d'un système cyclique est un hétéroatome, ce système est un hétérocycle, quel que soit le point de fixation du système cyclique au reste de la molécule. Dans un exemple, l'hétérocyclyle comprend 3 à 11 atomes de cycle ("membres") et comprend les monocycles, les bicyclettes, les tricycles, les spiro et les systèmes de cycle pontés, dans lesquels les atomes de cycle sont du carbone, où au moins un atome dans le cycle ou le système de cycle est un hétéroatome choisi parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène. Dans d'autres exemples, hétérocyclyle comprend 4-10 ou 5-10 atomes de cycle. Dans un exemple, hétérocyclyle comprend 1 à 4 hétéroatomes. Dans un exemple, hétérocyclyle comprend 1 à 3 hétéroatomes. Dans un autre exemple, hétérocyclyle comprend des monocycles à 3 à 7 chaînons ayant 1-2, 1-3 ou 1-4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène. Dans un autre exemple, hétérocyclyle comprend des monocycles à 4 à 6 chaînons ayant 1-2, 1-3 ou 1-4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre ou l'oxygène. Dans un autre exemple, hétérocyclyle comprend des monocycles à 3 chaînons. Dans un autre exemple, hétérocyclyle comprend des monocycles à 4 chaînons. Dans un autre exemple, hétérocyclyle comprend des monocycles à 5-6 chaînons. Dans certains modes de réalisation, un hétérocycloalkyle comprend au moins un azote. Dans un exemple, le groupe hétérocyclyle comprend 0 à 3 doubles liaisons. Tout hétéroatome d'azote ou de soufre peut éventuellement être oxydé (par exemple, NO, SO, SO2), et tout hétéroatome d'azote peut éventuellement être quaternisé (par exemple, [NR4]+CL−, [NR4]+OH−). Des exemples d'hétérocycles sont oxiranyle, aziridinyle, thiiranyle, azétidinyle, oxétanyle, thiétanyle, 1,2-dithiétanyle, 1,3-dithiétanyle, pyrrolidinyle, dihydro-1H-pyrrolyle, dihydrofuranyle, tétrahydrofuranyle, dihydrothiényle, tétrahydrothiényle, imidazolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, isoquinolinyle , tétrahydroisoquinoléinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, 1,1-dioxo-thiomorpholinyle, dihydropyranyle, tétrahydropyranyle, hexahydrothiopyranyle, hexahydropyrimidinyle, oxazinanyle, thiazinanyle, thioxanyle, homopipérazinyle, homopipéridinyle, azépanyle, oxépanyle, thiépanyle, oxazépinyle, oxazépanyle, diazépanyle, 1,4-diazépanyle , diazépinyle, thiazépinyle, thiazépanyle, tétrahydrothiopyrannyle, oxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, 1,1-dioxoisothiazolidinonyle, 1,1-dioxoisothiazolyle, oxazolidinonyle, imidazolidinonyle, 4,5,6,7-tétrahydro[2H]indazolyle, tétrahydrobenzoimidazolyle , 4,5 ,6,7-tétrahydrobenzo[d]imidazolyle, thiazinyle, oxazinyle, thiadiazinyle, oxadiazinyle, dithiazinyle, dioxazinyle, oxathiazinyle, thiatriazinyle, oxatriazinyle, dithiadiazinyle, imidazolinyle, dihydropyrimidyle, tétrahydropyrimidyle, 1-pyrrolinyle, 2-pyrrolin yle, 3-pyrrolinyle, indolinyle , thiapyranyle, 2H-pyranyle, 4H-pyranyle, dioxanyle, 1,3-dioxolanyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, dithianyle, dithiolanyle, pyrimidinonyle, pyrimidindionyle, pyrimidin-2,4-dionyle, pipérazinonyle, pipérazindionyle, pyrazolidinylimidazolinyle, 3-azabicyclo[ 3.1 .0]hexanyle, 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanyle, 6-azabicyclo[3.1.1]heptanyle, 3-azabicyclo[3.1.1]heptanyle, 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyle, azabicyclo[2.2 .2]hexanyle, 2-azabicyclo[3.2.1]octanyle, 8-azabicyclo[3.2.1]octanyle, 2-azabicyclo[2.2.2]octanyle, 8-azabicyclo[2.2.2]octanyle, 7-oxabicyclo[2.2 .1]heptane, azaspiro[3.5]nonanyle, azaspiro[2.5]octanyle, azaspiro[4.5]décanyle, 1-azaspiro[4.5]décan-2-onyle, azaspiro[5.5]undécanyle, tétrahydroindolyle, octahydroindolyle, tétrahydroisoindolyle, tétrahydroindazolyle, 1 ,1-dioxohexahydrothiopyranyle.
Le terme « méthylhétérocyclyle » fait référence à un hétérocyclyle substitué par un groupe méthyle.
Le terme « hétéroaryle » fait référence à tout système cyclique aromatique mono-, bi- ou tricyclique contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et dans un exemple de mode de réalisation, au moins un hétéroatome est l'azote. Voir, par exemple, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., éd.) 13eéd. Tableau 7-2 [1985]. Sont inclus dans la définition tous les groupes bicycliques où l'un quelconque des noyaux hétéroaryle ci-dessus est fusionné à un noyau aryle, dans lequel le noyau aryle ou le noyau hétéroaryle est joint au reste de la molécule. Dans un mode de réalisation, hétéroaryle comprend des groupes aromatiques monocycliques à 5-6 chaînons où un ou plusieurs atomes du cycle est l'azote, le soufre ou l'oxygène. Des exemples de groupes hétéroaryle comprennent les groupes thiényle, furyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, thiatriazolyle, oxatriazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, tétrazinyle, tétrazolo[1,5- b]pyridazinyle, imidazol[1,2-a]pyrimidinyle et purinyle, ainsi que les dérivés benzo-condensés, par exemple benzoxazolyle, benzofuryle, benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzotriazolyle, benzoimidazolyle, indazolyle et indolyle.
Dans des modes de réalisation particuliers, un groupe hétérocyclyle ou un groupe hétéroaryle est attaché à un atome de carbone du groupe hétérocyclyle ou du groupe hétéroaryle. A titre d'exemple, les groupes hétérocyclyle liés au carbone comprennent des arrangements de liaison en position 2, 3, 4, 5 ou 6 d'un cycle pyridine, en position 3, 4, 5 ou 6 d'un cycle pyridazine, en position 2, 4, 5, ou 6 d'un cycle pyrimidine, position 2, 3, 5 ou 6 d'un cycle pyrazine, position 2, 3, 4 ou 5 d'un cycle furane, tétrahydrofurane, thiofurane, thiophène, pyrrole ou tétrahydropyrrole, position 2, 4, ou 5 d'un cycle oxazole, imidazole ou thiazole, position 3, 4 ou 5 d'un cycle isoxazole, pyrazole ou isothiazole, position 2 ou 3 d'un cycle aziridine, position 2, 3 ou 4 d'un cycle azétidine, position 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 d'un cycle quinoléine ou position 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 d'un cycle isoquinoléine.
Dans certains modes de réalisation, le groupe hétérocyclyle ou le groupe hétéroaryle est N-attaché. A titre d'exemple, les groupes hétérocyclyle ou hétéroaryle liés à l'azote comprennent des arrangements de liaison en position 1 d'une aziridine, azétidine, pyrrole, pyrrolidine, 2-pyrroline, 3-pyrroline, imidazole, imidazolidine, 2-imidazoline, 3-imidazoline, pyrazole, pyrazoline , 2-pyrazoline, 3-pyrazoline, pipéridine, pipérazine, indole, indoline, 1H-indazole, position 2 d'un isoindole ou isoindoline, position 4 d'une morpholine et position 9 d'un carbazole ou (3-carboline.
« Fusionné » fait référence à toute structure cyclique décrite ici qui partage un ou plusieurs atomes (par exemple, des atomes de carbone ou d'azote) avec une structure cyclique existante dans les composés de l'invention.
Le terme « acyle » fait référence à un substituant contenant un carbonyle représenté par la formule -C(=O)-R dans laquelle R est un substituant tel que l'hydrogène, un alkyle, un cycloalkyle, un aryle ou un hétérocyclyle, dans laquelle l'alkyle, le cycloalkyle, l'aryle et l'hétérocyclyle sont tels que définis ici. Les groupes acyle comprennent alcanoyle (par exemple, acétyle), aroyle (par exemple, benzoyle) et hétéroaroyle (par exemple, pyridinoyle).
Le terme « haloalkyle » fait référence à une chaîne alkyle dans laquelle un ou plusieurs hydrogènes ont été remplacés par un halogène. Des exemples d'halogénoalkyles sont le trifluorométhyle, le difluorométhyle et le fluorométhyle.
Les termes « composé(s) de l'invention » et « composé(s) de la présente invention » et similaires, sauf indication contraire, comprennent les composés de formule (I), de formule (II), de formule (III), de formule (IV), formules (Ia)-(Ik), et les composés énumérés dans les tableaux ci-inclus, y compris les stéréoisomères (y compris les atropisomères), les isomères géométriques, les tautomères, les isotopes et les sels (par exemple, les sels pharmaceutiquement acceptables) de ceux-ci.
Le terme "éventuellement substitué", sauf indication contraire, signifie qu'un groupe peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs (par exemple, 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 ou plus, ou toute plage pouvant y être dérivée) des substituants énumérés pour ce groupe dans lequel lesdits substituants peuvent être identiques ou différents. Dans un mode de réalisation, un groupe éventuellement substitué a 1 substituant. Dans un autre mode de réalisation, un groupe éventuellement substitué a 2 substituants. Dans un autre mode de réalisation, un groupe éventuellement substitué a 3 substituants. Dans un autre mode de réalisation, un groupe éventuellement substitué a 4 substituants. Dans un autre mode de réalisation, un groupe éventuellement substitué a 5 substituants.
Telle qu'utilisée ici, une ligne ondulée "" qui croise une liaison dans une structure chimique indique le point de fixation de l'atome auquel la liaison ondulée est connectée dans la structure chimique au reste d'une molécule, ou au reste d'un fragment de une molécule.
Dans certains modes de réalisation, les groupes divalents sont décrits de manière générique sans configurations de liaison spécifiques. Il est entendu que la description générique est destinée à inclure les deux configurations de liaison, sauf indication contraire. Par exemple, dans le groupe R1—R2—R3, si le groupe R2est décrit comme —CH2C(O)-, alors il est entendu que ce groupe peut être lié à la fois comme R1—CH2C(O)—R3, et comme R1—C(O)CH2—R3, sauf indication contraire.
Le terme « pharmaceutiquement acceptable » désigne des entités moléculaires et des compositions qui ne produisent pas de réaction indésirable, allergique ou autre indésirable lorsqu'elles sont administrées à un animal, tel que, par exemple, un être humain, selon le cas.
Les composés de l'invention peuvent être sous la forme d'un sel, tel qu'un sel pharmaceutiquement acceptable. Les "sels pharmaceutiquement acceptables" comprennent à la fois les sels d'addition d'acide et de base. "Sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable" fait référence aux sels qui conservent l'efficacité et les propriétés biologiques des bases libres et qui ne sont pas biologiquement ou autrement indésirables, formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide carbonique. phosphorique et analogues, et les acides organiques peuvent être choisis parmi les classes aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques, hétérocycliques, carboxyliques et sulfoniques d'acides organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide gluconique, acide lactique, acide pyruvique, acide oxalique, acide malique, acide maléique, acide malonique, acide succinique, acide fumarique, acide tartrique, acide citrique, acide aspartique, acide ascorbique, acide glutamique, acide anthranilique, acide benzoïque, acide cinnamique, acide mandélique , l'acide embonique, l'acide phénylacétique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide salicylique et similaires.
Le terme "sels d'addition de bases pharmaceutiquement acceptables" comprend ceux dérivés de bases inorganiques telles que les sels de sodium, de potassium, de lithium, d'ammonium, de calcium, de magnésium, de fer, de zinc, de cuivre, de manganèse, d'aluminium et similaires. Des sels d'addition de base particuliers sont les sels d'ammonium, de potassium, de sodium, de calcium et de magnésium. Les sels dérivés de bases organiques non toxiques pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels d'amines primaires, secondaires et tertiaires, les amines substituées, y compris les amines substituées naturelles, les amines cycliques et les résines échangeuses d'ions basiques, telles que l'isopropylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la tripropylamine, l'éthanolamine, 2 -diéthylaminoéthanol, trométhamine, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caféine, procaïne, hydrabamine, choline, bétaïne, éthylènediamine, glucosamine, méthylglucamine, théobromine, purines, pipérazine, pipéridine, N-éthylpipéridine, résines polyamines et similaires. Des bases organiques non toxiques particulières comprennent l'isopropylamine, la diéthylamine, l'éthanolamine, la trométhamine, la dicyclohexylamine, la choline et la caféine.
Dans certains modes de réalisation, un sel est choisi parmi un chlorhydrate, bromhydrate, trifluoroacétate, sulfate, phosphate, acétate, fumarate, maléate, tartrate, lactate, citrate, pyruvate, succinate, oxalate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, bisulfate, benzènesulfonate, éthanesulfonate, malonate, xinafoate, ascorbate, oléate, nicotinate, saccharinate, adipate, formiate, glycolate, palmitate, L-lactate, D-lactate, aspartate, malate, L-tartrate, D-tartrate, stéarate, furoate (par exemple, 2-furoate ou 3-furoate), napadisylate (naphtalène-1,5-disulfonate ou naphtalène-1-(acide sulfonique)-5-sulfonate), edisylate (éthane-1,2-disulfonate ou éthane-1-(acide sulfonique)-2- sulfonate), isothionate (2-hydroxyéthylsulfonate), 2-mésitylènesulfonate, 2-naphtalènesulfonate, 2,5-dichlorobenzènesulfonate, D-mandélate, L-mandélate, cinnamate, benzoate, adipate, esylate, malonate, mésitylate (2-mésitylènesulfonate), napsylate (2-naphtalènesulfonate), camsylate (camphre-10-sulfonate, par exemple sel d'acide (1S)-(+)-10-camphosulfonique), glutamate, glutarate, hippurate (2-(benzoylamino)acétate), orotate, xylate (p -xylène-2-sulfonate), et pamoïque (2,2′-dihydroxy-1,1′-dinaphtylméthane-3,3′-dicarboxylate).
Une formulation « stérile » est aseptique ou exempte de tout microorganisme vivant et de ses spores.
Le terme « stéréoisomères » fait référence à des composés qui ont une constitution chimique identique, mais diffèrent en ce qui concerne l'arrangement des atomes ou des groupes dans l'espace. Les stéréoisomères comprennent les diastéréoisomères, les énantiomères, les conformères et similaires.
Le terme « chiral » fait référence à des molécules qui ont la propriété de non superposabilité du partenaire image miroir, tandis que le terme « achiral » fait référence à des molécules qui sont superposables à leur partenaire image miroir.
Le terme "diastéréomère" fait référence à un stéréoisomère avec deux ou plusieurs centres de chiralité et dont les molécules ne sont pas des images miroir les unes des autres. Les diastéréoisomères ont des propriétés physiques différentes, par exemple des points de fusion, des points d'ébullition, des propriétés spectrales ou des activités biologiques. Des mélanges de diastéréoisomères peuvent se séparer dans des procédures analytiques à haute résolution telles que l'électrophorèse et la chromatographie telles que HPLC.
Le terme « énantiomères » fait référence à deux stéréoisomères d'un composé qui sont des images miroir non superposables l'un de l'autre.
Les définitions et conventions stéréochimiques utilisées ici suivent généralement S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; et Eliel, E. et Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. De nombreux composés organiques existent sous des formes optiquement actives, c'est-à-dire qu'ils ont la capacité de faire tourner le plan de la lumière polarisée dans le plan. Dans la description d'un composé optiquement actif, les préfixes D et L, ou R et S, sont utilisés pour désigner la configuration absolue de la molécule autour de son ou ses centres chiraux. Les préfixes d et l ou (+) et (-) sont employés pour désigner le signe de rotation de la lumière polarisée dans le plan par le composé, avec (-) ou l signifiant que le composé est lévogyre. Un composé préfixé par (+) ou d est dextrogyre. Pour une structure chimique donnée, ces stéréoisomères sont identiques sauf qu'ils sont des images miroir les uns des autres. Un stéréoisomère spécifique peut également être appelé énantiomère, et un mélange de tels isomères est souvent appelé mélange énantiomère. Un mélange 50:50 d'énantiomères est appelé mélange racémique ou racémate, ce qui peut se produire lorsqu'il n'y a pas eu de stéréosélection ou de stéréospécificité dans une réaction ou un processus chimique. Les termes « mélange racémique » et « racémate » désignent un mélange équimolaire de deux espèces énantiomères, dépourvu d'activité optique.
Le terme « tautomère » ou « forme tautomère » fait référence à des isomères structuraux d'énergies différentes qui sont interconvertibles via une barrière de faible énergie. Par exemple, les tautomères de protons (également connus sous le nom de tautomères prototropes) comprennent des interconversions via la migration d'un proton, telles que les isomérisations céto-énol et imine-énamine. Les tautomères de Valence comprennent des interconversions par réorganisation de certains des électrons de liaison.
Les «atropisomères» sont des stéréoisomères résultant d'une rotation entravée autour d'une seule liaison, où les différences d'énergie dues à la contrainte stérique ou à d'autres contributeurs créent une barrière à la rotation suffisamment élevée pour permettre l'isolement de conformères individuels.
Certains composés de l'invention peuvent exister sous des formes non solvatées ainsi que sous des formes solvatées, y compris des formes hydratées. Un « solvate » désigne une association ou un complexe d'une ou plusieurs molécules de solvant et d'un composé de la présente invention. Des exemples de solvants qui forment des solvates comprennent l'eau, l'isopropanol, l'éthanol, le méthanol, le DMSO, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique et l'éthanolamine. Certains composés de l'invention peuvent exister sous de multiples formes cristallines ou amorphes. En général, toutes les formes physiques sont destinées à être dans la portée de la présente invention. Le terme « hydrate » fait référence au complexe où la molécule de solvant est l'eau.
Un « métabolite » fait référence à un produit obtenu par métabolisme dans l'organisme d'un composé spécifié ou d'un sel de celui-ci. De tels produits peuvent résulter, par exemple, de l'oxydation, de la réduction, de l'hydrolyse, de l'amidation, de la désamidation, de l'estérification, de la désestérification, du clivage enzymatique, etc., du composé administré.
Les produits métabolites sont généralement identifiés en préparant un radiomarqué (par exemple,14C ou3H) isotope d'un composé de l'invention, en l'administrant à une dose détectable (par exemple, supérieure à environ 0,5 mg/kg) à un animal tel qu'un rat, une souris, un cobaye, un singe ou à un être humain, en laissant suffisamment de temps pour métabolisme de se produire (généralement environ 30 secondes à 30 heures) et en isolant ses produits de conversion de l'urine, du sang ou d'autres échantillons biologiques. Ces produits sont facilement isolés car ils sont marqués (d'autres sont isolés par l'utilisation d'anticorps capables de lier des épitopes survivants dans le métabolite). Les structures des métabolites sont déterminées de manière conventionnelle, par exemple par analyse MS, LC/MS ou RMN. En général, l'analyse des métabolites est effectuée de la même manière que les études conventionnelles du métabolisme des médicaments bien connues de l'homme du métier. Les produits métabolites, tant qu'ils ne sont pas autrement trouvés in vivo, sont utiles dans des dosages diagnostiques pour le dosage thérapeutique des composés de l'invention.
L'invention décrite ici englobe également les composés isotopiquement marqués de la présente invention qui sont identiques à ceux cités ici, mais pour le fait qu'un ou plusieurs atomes sont remplacés par un atome ayant une masse atomique ou un nombre de masse différent de la masse atomique ou de la masse nombre que l'on trouve habituellement dans la nature. Tous les isotopes de tout atome ou élément particulier tel que spécifié sont envisagés dans le cadre des composés de l'invention et de leurs utilisations. Des exemples d'isotopes qui peuvent être incorporés dans les composés de l'invention comprennent des isotopes d'hydrogène, de carbone, d'azote, d'oxygène, de phosphore, de soufre, de fluor, de chlore et d'iode, tels que2H,3H,11C,13C,14C,13N,15N,15Ô,17Ô,18Ô,32P,33P,35S,18F,36Cl,123Moi et125I. Certains composés isotopiquement marqués de la présente invention (par exemple, ceux marqués avec3Main14C) sont utiles dans des essais de distribution tissulaire de composés et/ou de substrats. Tritié (3H) et carbone 14 (14C) Les isotopes sont utiles pour leur facilité de préparation et leur détectabilité. De plus, la substitution par des isotopes plus lourds tels que le deutérium (c'est-à-dire2H) peut offrir certains avantages thérapeutiques résultant d'une plus grande stabilité métabolique (par exemple, une demi-vie in vivo accrue ou des exigences de dosage réduites) et peut donc être préféré dans certaines circonstances. Les isotopes émetteurs de positons tels que15Ô,13N,11C et18F sont utiles pour les études de tomographie par émission de positrons (TEP) pour examiner l'occupation des récepteurs du substrat. Les composés marqués isotopiquement de la présente invention peuvent généralement être préparés en suivant des procédures analogues à celles décrites dans les exemples ci-dessous, en substituant un réactif marqué isotopiquement à un réactif non marqué isotopiquement.
Le terme « groupe amino-protecteur » tel qu'utilisé ici fait référence à un dérivé des groupes couramment employés pour bloquer ou protéger un groupe amino tandis que des réactions sont effectuées sur d'autres groupes fonctionnels sur le composé. Des exemples de tels groupes protecteurs comprennent les carbamates, les amides, les groupes alkyle et aryle et les imines, ainsi que de nombreux dérivés N-hétéroatomiques qui peuvent être éliminés pour régénérer le groupe amine souhaité. Des groupes protecteurs d'amino particuliers sont Pmb (p-méthoxybenzyle), Boc (tert-butyloxycarbonyle), Fmoc (9-fluorénylméthyloxycarbonyle) et Cbz (carbobenzyloxy). D'autres exemples de ces groupes se trouvent dans T.W. Greene et P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rdéd., John Wiley & Sons, Inc., 1999. Le terme « amino protégé » fait référence à un groupe amino substitué par l'un des groupes protecteurs d'amino ci-dessus.
Le terme "groupe carboxy-protecteur" tel qu'utilisé ici fait référence aux groupes qui sont stables dans les conditions de réaction(s) ultérieure(s) à d'autres positions de la molécule, qui peuvent être éliminés au point approprié sans perturber le reste de la molécule, pour donner le groupe carboxy non protégé. Des exemples de groupes protecteurs de carboxy comprennent des groupes ester et des groupes hétérocyclyle. Des dérivés d'ester du groupe acide carboxylique peuvent être employés pour bloquer ou protéger le groupe acide carboxylique tandis que des réactions sont effectuées sur d'autres groupes fonctionnels sur le composé. Des exemples de tels groupes esters comprennent les arylalkyles substitués, y compris les benzyles substitués, tels que 4-nitrobenzyle, 4-méthoxybenzyle, 3,4-diméthoxybenzyle, 2,4-diméthoxybenzyle, 2,4,6-triméthoxybenzyle, 2,4,6-triméthylbenzyle. , pentaméthylbenzyle, 3,4-méthylènedioxybenzyle, benzhydryle, 4,4'-diméthoxybenzhydryle, 2,2',4,4'-tétraméthoxybenzhydryle, esters d'alkyle ou d'alkyle substitué tels que méthyle, éthyle, t-butyl allyle ou t-amyle, triphénylméthyl (trityle), 4-méthoxytrityle, 4,4′-diméthoxytrityle, 4,4′,4″-triméthoxytrityle, 2-phénylprop-2-yle, les thioesters tels que le t-butyl thioester, les esters silyliques tels que le triméthylsilyle, le t- esters de butyldiméthylsilyle, phénacyle, 2,2,2-trichloroéthyle, bêta-(triméthylsilyl)éthyle, bêta-(di(n-butyl)méthylsilyl)éthyle, p-toluènesulfonyléthyle, 4-nitrobenzylsulfonyléthyle, allyle, cinnamyle, 1-(triméthylsilylméthyle) prop-1-èn-3-yle et des fragments similaires. Un autre exemple de groupes carboxy-protecteurs sont les groupes hétérocyclyle tels que le 1,3-oxazolinyle. D'autres exemples de ces groupes se trouvent dans T.W. Greene et P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rdéd., John Wiley & Sons, Inc., 1999. Le terme « carboxy protégé » fait référence à un groupe carboxy substitué par l'un des groupes protecteurs de carboxy ci-dessus.
Les composés de l'invention peuvent contenir un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. En conséquence, les composés peuvent exister sous forme de diastéréoisomères, d'énantiomères ou de mélanges de ceux-ci. Les synthèses des composés peuvent utiliser des racémates, des diastéréoisomères ou des énantiomères comme produits de départ ou comme intermédiaires. Des mélanges de composés diastéréoisomères particuliers peuvent être séparés, ou enrichis en un ou plusieurs diastéréoisomères particuliers, par des procédés chromatographiques ou de cristallisation. De manière similaire, des mélanges énantiomériques peuvent être séparés, ou enrichis énantiomériquement, en utilisant les mêmes techniques ou d'autres connues dans l'art. Chacun des atomes de carbone ou d'azote asymétriques peut être dans la configuration R ou S et ces deux configurations entrent dans le cadre de l'invention.
Dans les structures présentées ici, où la stéréochimie d'un quelconque atome chiral particulier n'est pas spécifiée, alors tous les stéréoisomères sont envisagés et inclus en tant que composés de l'invention. Lorsque la stéréochimie est spécifiée par un coin plein ou une ligne pointillée représentant une configuration particulière, alors ce stéréoisomère est ainsi spécifié et défini. Sauf indication contraire, si des coins pleins ou des lignes en pointillés sont utilisés, une stéréochimie relative est prévue.
Un autre aspect comprend des promédicaments des composés de l'invention comprenant des groupes amino-protecteurs et carboxy-protecteurs connus qui sont libérés, par exemple hydrolysés, pour donner le composé de la présente invention dans des conditions physiologiques.
Le terme "promédicament" désigne un précurseur ou une forme dérivée d'une substance pharmaceutiquement active qui est moins efficace pour le patient par rapport au médicament parent et qui est capable d'être activé par voie enzymatique ou hydrolytique ou converti en la forme parente plus active. Voir, par exemple, Wilman, « Prodrugs in Cancer Chemotherapy », Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) et Stella et al., « Prodrugs : A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery », Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). Les promédicaments comprennent, mais sans s'y limiter, les promédicaments contenant du phosphate, les promédicaments contenant du thiophosphate, les promédicaments contenant du sulfate, les promédicaments contenant des peptides, les promédicaments modifiés par des acides aminés D, les promédicaments glycosylés, les promédicaments contenant des β-lactamines, le phénoxyacétamide éventuellement substitué. des promédicaments contenant du phénylacétamide ou des promédicaments contenant du phénylacétamide éventuellement substitué, et des promédicaments de 5-fluorocytosine et de 5-fluorouridine.
Une classe particulière de promédicaments sont des composés dans lesquels un atome d'azote dans un groupe amino, amidino, aminoalkylèneamino, iminoalkylèneamino ou guanidino est substitué par un groupe hydroxy, -CO-R, -CO-OR ou -CO-O-R-O -CO-R, où R est un groupe monovalent ou divalent, par exemple alkyle, alkylène ou aryle, ou un groupe de formule -C(O)-O-CP1P2-haloalkyle, où P1 et P2 sont identiques ou différents et sont hydrogène, alkyle, alcoxy, cyano, halogène, alkyle ou aryle. Dans un mode de réalisation particulier, l'atome d'azote est l'un des atomes d'azote du groupement amidino des composés de l'invention. Des promédicaments peuvent être préparés en faisant réagir un composé de la présente invention avec un groupe activé, tel que des groupes acyle, pour lier, par exemple, un atome d'azote dans le composé au carbonyle exemplaire du groupe acyle activé. Des exemples de composés carbonylés activés sont ceux contenant un groupe partant lié au groupe carbonyle, et comprennent, par exemple, les halogénures d'acyle, les acyl amines, les sels d'acyle pyridinium, les acyl alcoxydes, les acyl phénoxydes tels que le p-nitrophénoxy acyle, le dinitrophénoxy acyle, le fluorophénoxy acyle , et difluorophénoxy acyle. Les réactions sont généralement réalisées dans des solvants inertes à des températures telles qu'environ -78 à environ 50°C. Les réactions peuvent également être réalisées en présence d'une base inorganique, par exemple du carbonate de potassium ou du bicarbonate de sodium, ou une base organique telle que en tant qu'amine, y compris la pyridine, la triméthylamine, la triéthylamine, la triéthanolamine, ou similaire.
Des types supplémentaires de promédicaments sont également englobés. Par exemple, un groupe carboxyle libre d'un composé de l'invention peut être dérivé sous la forme d'un amide ou d'un ester alkylique. Comme autre exemple, les composés de l'invention comprenant des groupes hydroxy libres peuvent être dérivés en tant que promédicaments en convertissant le groupe hydroxy en un groupe tel que, mais sans s'y limiter, un ester phosphate, un hémisuccinate, un diméthylaminoacétate ou un groupe phosphoryloxyméthyloxycarbonyle, comme indiqué dans Fleisher, D. et al., (1996) Amélioration de l'administration orale de médicaments : limitations de solubilité surmontées par l'utilisation de prodrogues Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115. Les promédicaments de carbamate de groupes hydroxy et amino sont également inclus, ainsi que les promédicaments de carbonate, les esters de sulfonate et les esters de sulfate de groupes hydroxy. Dérivation de groupes hydroxy en éthers (acyloxy)méthyle et (acyloxy)éthyle, où le groupe acyle peut être un ester d'alkyle éventuellement substitué par des groupes comprenant, mais sans s'y limiter, des fonctionnalités éther, amine et acide carboxylique, ou où le groupe acyle est un ester d'acide aminé tel que décrit ci-dessus, sont également englobés. Des prodrogues de ce type sont décrites dans J. Med. Chem., (1996), 39:10. Des exemples plus spécifiques comprennent le remplacement de l'atome d'hydrogène du groupe alcool par un groupe tel que (C1-6)alcanoyloxyméthyl, 1-((C1-6)alcanoyloxy)éthyl, 1-méthyl-1-((C1-6)alcanoyloxy)éthyle, (C1-6)alcoxycarbonyloxyméthyle, N—(C1-6)alcoxycarbonylaminométhyl, succinoyle, (C1-6)alcanoyle, alpha-amino(C1-4alcanoyle, arylacyle et alpha-aminoacyle, ou alpha-aminoacyl-alpha-aminoacyle, où chaque groupe alpha-aminoacyle est choisi indépendamment parmi les acides L-aminés naturels, P(O)(OH)2, —P(O)(O(C1-6)alkyle)2ou glycosyle (le radical résultant de l'élimination d'un groupe hydroxyle de la forme hémiacétal d'un glucide).
Le terme "groupe partant" fait référence à une partie d'un premier réactif dans une réaction chimique qui est déplacée du premier réactif dans la réaction chimique. Des exemples de groupes partants comprennent, mais sans s'y limiter, des atomes d'halogène, des groupes alcoxy et sulfonyloxy. Des exemples de groupes sulfonyloxy comprennent, mais sans s'y limiter, des groupes alkylsulfonyloxy (par exemple méthylsulfonyloxy (groupe mésylate) et trifluorométhylsulfonyloxy (groupe triflate)) et des groupes arylsulfonyloxy (par exemple p-toluènesulfonyloxy (groupe tosylate) et p-nitrosulfonyloxy (groupe nosylate) ).
Un « sujet », un « individu » ou un « patient » est un vertébré. Dans certains modes de réalisation, le vertébré est un mammifère. Les mammifères comprennent, mais sans s'y limiter, les animaux de ferme (tels que les vaches), les animaux de sport, les animaux de compagnie (tels que les cobayes, les chats, les chiens, les lapins et les chevaux), les primates, les souris et les rats. Dans certains modes de réalisation, un mammifère est un humain. Dans des modes de réalisation comprenant l'administration d'un composé à un patient, le patient en a typiquement besoin.
Les termes « inhiber » et « réduire », ou toute variation de ces termes, incluent toute diminution mesurable ou inhibition complète pour obtenir un résultat souhaité. Par exemple, il peut y avoir une diminution d'environ, au plus environ ou au moins environ 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 99 % ou plus, ou n'importe quelle plage dérivable, réduction de l'activité par rapport à la normale.
Une "quantité thérapeutiquement efficace" signifie une quantité d'un composé de la présente invention, tel qu'un composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, qui (i) traite ou prévient la maladie, l'état ou le trouble particulier, ou (ii) atténue, améliore ou élimine un ou plusieurs symptômes de la maladie, de l'état ou du trouble particulier, et éventuellement (iii) prévient ou retarde l'apparition d'un ou plusieurs symptômes de la maladie, de l'état ou du trouble particulier décrit ici. Dans le cas du cancer, la quantité thérapeutiquement efficace du médicament peut réduire le nombre de cellules cancéreuses ; réduire la taille de la tumeur; inhiber (c'est-à-dire ralentir dans une certaine mesure et de préférence arrêter) l'infiltration des cellules cancéreuses dans les organes périphériques ; inhiber (c'est-à-dire ralentir dans une certaine mesure et de préférence arrêter) la métastase tumorale ; inhiber, dans une certaine mesure, la croissance tumorale; ou soulager dans une certaine mesure un ou plusieurs des symptômes associés au cancer. Dans la mesure où le médicament peut empêcher la croissance ou tuer les cellules cancéreuses existantes, il peut être cytostatique ou cytotoxique. Pour le traitement du cancer, l'efficacité peut, par exemple, être mesurée en évaluant le temps jusqu'à la progression de la maladie (TTP) ou en déterminant le taux de réponse (RR).
Le « traitement » (et ses variantes telles que « traiter » ou « traiter ») fait référence à une intervention clinique visant à modifier le cours naturel de l'individu ou de la cellule traitée, et peut être effectué soit à titre prophylactique, soit au cours de la pathologie clinique. . Les effets souhaitables du traitement comprennent la prévention de l'apparition ou de la récurrence de la maladie, le soulagement des symptômes, la diminution de toute conséquence pathologique directe ou indirecte de la maladie, la stabilisation (c'est-à-dire sans aggravation) de l'état de la maladie, la diminution du taux de progression de la maladie, l'amélioration ou la palliation de l'état de la maladie, prolongeant la survie par rapport à la survie attendue en l'absence de traitement et de rémission ou d'amélioration du pronostic. Dans certains modes de réalisation, les composés de l'invention sont utilisés pour retarder le développement d'une maladie ou d'un trouble ou pour ralentir la progression d'une maladie ou d'un trouble. Ceux qui ont besoin d'un traitement comprennent ceux qui souffrent déjà de la maladie ou du trouble ainsi que ceux qui sont susceptibles de souffrir de la maladie ou du trouble (par exemple, par une mutation génétique) ou ceux dont la maladie ou le trouble doit être prévenu.
Un « effet thérapeutique », tel que ce terme est utilisé ici, englobe un bénéfice thérapeutique et/ou un bénéfice prophylactique comme décrit ci-dessus. Un effet prophylactique comprend le fait de retarder ou d'éliminer l'apparition d'une maladie ou d'un état, de retarder ou d'éliminer l'apparition des symptômes d'une maladie ou d'un état, de ralentir, d'arrêter ou d'inverser la progression d'une maladie ou d'un état, ou toute combinaison de ceux-ci.
Le terme « co-administration », « administré en association avec » et leurs équivalents grammaticaux, tels qu'utilisés ici, englobent l'administration de deux agents ou plus à un animal, y compris l'homme, de sorte que les deux agents et/ou leurs métabolites soient présents dans le sujet en même temps. La co-administration comprend l'administration simultanée dans des compositions séparées, l'administration à des moments différents dans des compositions séparées, ou l'administration dans une composition dans laquelle les deux agents sont présents.
Les termes « antagoniste » et « inhibiteur » sont utilisés de manière interchangeable et désignent un composé ayant la capacité d'inhiber une fonction biologique d'une protéine cible, que ce soit en inhibant l'activité ou l'expression de la protéine, comme K-Ras, H -Ras ou N-Ras G12C. Ainsi, les termes « antagonistes » et « inhibiteurs » sont définis dans le contexte du rôle biologique de la protéine cible. Alors que les antagonistes préférés ici interagissent spécifiquement avec (par exemple, se lient à) la cible, les composés qui inhibent une activité biologique de la protéine cible en interagissant avec d'autres membres de la voie de transduction du signal dont la protéine cible est un membre sont également spécifiquement inclus dans ce définition. Une activité biologique préférée inhibée par un antagoniste est associée au développement, à la croissance ou à la propagation d'une tumeur.
Le terme « agoniste » tel qu'utilisé ici fait référence à un composé ayant la capacité d'initier ou d'améliorer une fonction biologique d'une protéine cible, que ce soit en inhibant l'activité ou l'expression de la protéine cible. En conséquence, le terme « agoniste » est défini dans le contexte du rôle biologique du polypeptide cible. Alors que les agonistes préférés ici interagissent spécifiquement avec (par exemple, se lient à) la cible, les composés qui initient ou améliorent une activité biologique du polypeptide cible en interagissant avec d'autres membres de la voie de transduction du signal dont le polypeptide cible est un membre sont également spécifiquement inclus. au sein de cette définition.
Les termes « cancer » et « cancéreux », « néoplasme » et « tumeur » et les termes apparentés font référence à ou décrivent l'état physiologique chez les mammifères qui est généralement caractérisé par une croissance cellulaire non régulée. Une « tumeur » comprend une ou plusieurs cellules cancéreuses. Des exemples de cancer comprennent le carcinome, le blastome, le sarcome, le séminome, le glioblastome, le mélanome, la leucémie et les tumeurs malignes myéloïdes ou lymphoïdes. Des exemples plus particuliers de tels cancers comprennent le cancer des cellules squameuses (p. . Les autres cancers comprennent la peau, le kératoacanthome, le carcinome folliculaire, la leucémie à tricholeucocytes, la cavité buccale, le pharynx (oral), les lèvres, la langue, la bouche, les glandes salivaires, l'œsophage, le larynx, les cellules hépatocellulaires, l'estomac, l'estomac, le gastro-intestinal, l'intestin grêle, le gros intestin, le pancréas , cervicale, ovarienne, hépatique, vésicale, hépatome, sein, côlon, rectale, colorectale, génito-urinaire, voie biliaire, thyroïde, papillaire, hépatique, endométriale, utérine, glande salivaire, rénale ou rénale, prostate, testicule, vulvaire, péritoine, anale , pénis, os, myélome multiple, lymphome à cellules B, lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), système nerveux central, cerveau, tête et cou, maladie de Hodgkin et métastases associées. Des exemples de troubles néoplasiques comprennent les troubles myéloprolifératifs, tels que la polycythémie vraie, la thrombocytose essentielle, la myélofibrose, telle que la myélofibrose primaire, et la leucémie myéloïde chronique (CML).
Un « agent chimiothérapeutique » est un agent utile dans le traitement d'un trouble donné, par exemple un cancer ou des troubles inflammatoires. Des exemples d'agents chimiothérapeutiques sont bien connus dans l'art et comprennent des exemples tels que ceux décrits dans U.S. Publ. Appl. n° 2010/0048557, incorporé ici par référence. De plus, les agents chimiothérapeutiques comprennent des sels, des acides ou des dérivés pharmaceutiquement acceptables de l'un quelconque des agents chimiothérapeutiques, ainsi que des combinaisons de deux ou plusieurs d'entre eux.
Sauf indication contraire, les structures décrites ici sont également censées inclure des composés qui ne diffèrent que par la présence d'un ou plusieurs atomes isotopiquement enrichis. Des exemples d'isotopes qui peuvent être incorporés dans les composés de l'invention comprennent des isotopes d'hydrogène, de carbone, d'azote, d'oxygène, de phosphore, de soufre, de fluor, de chlore et d'iode, tels que2H,3H,11C,13C,14C,13N,15N,15Ô,17Ô,18Ô,32P,33P,35S,18F,36Cl,123Moi et125moi, respectivement. Composés marqués isotopiquement (par exemple, ceux marqués avec3Main14C) peut être utile dans des essais de distribution tissulaire de composés ou de substrats. Tritié (c'est-à-dire3H) et le carbone 14 (c'est-à-dire14C) Les isotopes peuvent être utiles pour leur facilité de préparation et leur détectabilité. De plus, la substitution par des isotopes plus lourds tels que le deutérium (c'est-à-dire2H) peut offrir certains avantages thérapeutiques résultant d'une plus grande stabilité métabolique (par exemple, une demi-vie in vivo accrue ou des exigences de dosage réduites). Dans certains modes de réalisation, dans les composés de l'invention, un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par13C- ou14Carbone enrichi en C. Les isotopes émetteurs de positons tels que15Ô,13N,11C, et18F sont utiles pour les études de tomographie par émission de positrons (TEP) pour examiner l'occupation des récepteurs du substrat. Les composés marqués isotopiquement peuvent généralement être préparés en suivant des modes opératoires analogues à ceux décrits dans les schémas ou dans les exemples ici, en remplaçant un réactif marqué isotopiquement par un réactif non marqué isotopiquement.
Il est spécifiquement envisagé que toute limitation discutée par rapport à un mode de réalisation de l'invention puisse s'appliquer à tout autre mode de réalisation de l'invention. De plus, n'importe quel composé ou composition de l'invention peut être utilisé dans n'importe quel procédé de l'invention, et n'importe quel procédé de l'invention peut être utilisé pour produire ou utiliser n'importe quel composé ou composition de l'invention.
L'utilisation du terme « ou » est utilisée pour signifier « et/ou », à moins qu'il soit explicitement indiqué qu'il se réfère uniquement aux alternatives ou que les alternatives s'excluent mutuellement, bien que la divulgation étaye une définition qui ne fait référence qu'aux alternatives et « et/ou ».
Dans toute cette demande, le terme « environ » est utilisé pour indiquer qu'une valeur comprend l'écart type d'erreur pour le dispositif ou le procédé utilisé pour déterminer la valeur.
Tel qu'utilisé ici, "un" ou "une" signifie un ou plusieurs, sauf indication contraire claire. Tel qu'utilisé ici, "un autre" signifie au moins une seconde ou plus.
Les titres utilisés ici sont destinés uniquement à des fins d'organisation.
Inhibiteurs Ras
Dans un aspect, l'invention propose des composés qui sont capables de se lier sélectivement à et/ou de moduler une protéine K-Ras, H-Ras ou N-Ras mutante G12C, G12D ou G13D.
Comme indiqué, un aspect de l'invention comprend un composé de formule (I) :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci;
où,
R1est une fraction électrophile capable de former une liaison covalente avec un résidu cystéine en position 12 d'une protéine mutante K-Ras G12C ;
R2est choisi dans le groupe constitué de H, OH, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, cyclopropyle et -NHR, où R est choisi dans le groupe constitué de C1-6alkyle, C1-6alcoxy, C1-6alcanoyle, C1-6hydroxyalcanoyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6alkylamino, -(C1-6alkylényl)NH(CH3)—(C1-6alkylényl)N(CH3)2, et C1-3alkylényle)(hétérocyclyle à 3-7 chaînons);
R3et R4sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué de H, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C1-6alkylamino et cyclopropyle;
R5est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C1-6alkylamino, et C3-7cycloalkyle,
dans laquelle au moins l'un de R2, R3, R4, et R5est différent de H; ou
R2et R3, R3et R4, ou R4et R5, avec les atomes auxquels ils sont chacun liés, forment un C3-7cycloalkyle, hétérocycloalkyle de 3 à 7 chaînons, C6-14aryle ou hétéroaryle à 5 à 10 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, Bonjour c1-3alkyle, C1-3haloalkyle, C1-3alcoxy, et C1-3haloalcoxy;
X est choisi dans le groupe constitué de NH2, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C3-7cycloalkyle, hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons et hétérocyclylamino à 4 à 7 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, halo, cyano, carboxy, carbamoyle, C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6haloalkyle, C1-6hydroxyalkyle et hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons; où deux substituants géminés peuvent être pris ensemble pour former C3-7spirocycloalkyle ou spirohétérocyclyle à 4 à 7 chaînons;
Y est choisi dans le groupe constitué de -L-Y1ou Y1;
Oui1est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1-4 Y1asubstituants, C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino, C1-6alkyle substitué par un C1-6dialkylamino cyclopropyle, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C6-14aryle substitué par un C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C3-7cycloalkyle substitué par un C1-6dialkylamino, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons substitué par méthyle, hydroxy et oxo;
chaque Y1aest choisi indépendamment dans le groupe consistant en halo, C1-6alkyle, C1-6alcoxy, hétérocyclyle à 3 à 7 chaînons, C1-6alcoxyC1-6alkyle, C1-6haloalkyle, oxo, hydroxy, NH2, cyano, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6hydroxyalkyle, et C1-6haloalcoxy;
L est choisi dans le groupe consistant en une liaison, O, S et N(Lun);
Lunest choisi dans le groupe consistant en hydrogène et C1-3alkyle;
U est C(R6a);
V est C(R6b);
W est C(R6c) ou N;
chacun des R6a, R6b, et R6csont choisis indépendamment dans le groupe constitué de H, OH, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un substituant hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons; et
n est choisi dans le groupe constitué de 0, 1 et 2.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R1est une fraction électrophile capable de former une liaison covalente avec un résidu cystéine en position 12 d'une protéine mutante K-Ras G12C.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R1est une fraction électrophile capable de former une liaison covalente avec un résidu cystéine en position 12 d'une protéine mutante H-Ras G12C.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R1est une fraction électrophile capable de former une liaison covalente avec un résidu cystéine en position 12 d'une protéine mutante N-Ras G12C.
Dans la définition ci-dessus de R1, la fraction électrophile capable de former une liaison covalente avec un résidu cystéine est déterminée via des études d'alkylation K-Ras G12C et des tests de fluorescence homogène à résolution temporelle (HTRF). La mutation G12C du gène K-Ras est un changement d'acide aminé de la glycine à la cystéine au 12ème acide aminé. Les composés selon la présente description ont été découverts en utilisant le test HTRF et le test d'alkylation K-Ras G12C, comme détaillé ailleurs ci-dessous, puis la spectroscopie RMN a ensuite été utilisée pour valider la spécificité avec laquelle la molécule se fixait au G12C.
Dans un autre aspect, l'invention comprend un composé de formule (II) :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci;
où,
R2est choisi dans le groupe constitué de H, OH, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, cyclopropyle et -NHR, où R est choisi dans le groupe constitué de C1-6alkyle, C1-6alcoxy, C1-6alcanoyle, C1-6hydroxyalcanoyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6alkylamino, -(C1-6alkylényl)NH(CH3)—(C1-6alkylényl)N(CH3)2, et C1-3alkylényle)(hétérocyclyle à 3-7 chaînons);
R3et R4sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué de H, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C1-6alkylamino et cyclopropyle;
R5est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C1-6alkylamino, et C3-7cycloalkyle,
dans laquelle au moins l'un de R2, R3, R4, et R5est différent de H; ou
R2et R3, R3et R4, ou R4et R5, avec les atomes auxquels ils sont chacun liés, forment un C3-7cycloalkyle, hétérocycloalkyle de 3 à 7 chaînons, C6-14aryle ou hétéroaryle à 5 à 10 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, Bonjour c1-3alkyle, C1-3haloalkyle, C1-3alcoxy, et C1-3haloalcoxy;
R7est choisi dans le groupe constitué de H, cyano et halo; et R8et R9sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué de H, C1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6hydroxyalkyle, cyano et halo; où C1-6alkyle est éventuellement substitué par un substituant choisi dans le groupe constitué de : méthanesulfonyle (mésyle), p-toluènesulfonyle (tosyle), un groupe partant sulfonate d'alkyle ou d'aryle, C1-6alcanoylamino, C1-6alcoxy, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfonylamino, C6-12dialkylamino, et C1-6haloalcoxy;
ou
R7et R8forment ensemble une triple liaison entre les carbones auxquels ils sont attachés, ou R7et R8avec les carbones auxquels ils sont chacun liés forment un C3-7cycloalcényle éventuellement substitué par un ou deux substituants halo; et R9est choisi dans le groupe constitué de H, C1-6alkyle, C1-6haloalkyle, cyano et halo; où C1-6alkyle est éventuellement substitué par un substituant choisi dans le groupe constitué de : C1-6alcanoylamino, C1-6alcoxy, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfonylamino, C6-12dialkylamino, et C1-6haloalcoxy;
X est choisi dans le groupe constitué de NH2, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C3-7cycloalkyle, hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons et hétérocyclylamino à 4 à 7 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, halo, cyano, carboxy, carbamoyle, C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6haloalkyle, C1-6hydroxyalkyle et hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons; où deux substituants géminés peuvent être pris ensemble pour former C3-7spirocycloalkyle ou spirohétérocyclyle à 4 à 7 chaînons;
Y est choisi dans le groupe constitué de -L-Y1ou Y1;
Oui1est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1-4 Y1asubstituants, C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino, C1-6alkyle substitué par un C1-6dialkylamino cyclopropyle, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C6-14aryle substitué par un C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C3-7cycloalkyle substitué par un C1-6dialkylamino, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons substitué par méthyle, hydroxy et oxo;
chaque Y1aest choisi indépendamment dans le groupe consistant en halo, C1-6alkyle, C1-6alcoxy, hétérocyclyle à 3 à 7 chaînons, C1-6alcoxyC1-6alkyle, C1-6haloalkyle, oxo, hydroxy, NH2, cyano, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6hydroxyalkyle, et C1-6haloalcoxy;
L est choisi dans le groupe consistant en une liaison, O, S et N(Lun);
Lunest choisi dans le groupe consistant en hydrogène et C1-3alkyle;
U est C(R6a);
V est C(R6b);
W est C(R6c) ou N;
chacun des R6a, R6b, et R6csont choisis indépendamment dans le groupe constitué de H, OH, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un substituant hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons; et
n est choisi dans le groupe constitué de 0, 1 et 2.
Dans un autre aspect, l'invention comprend un composé de formule (III) :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci;
où,
R2est choisi dans le groupe constitué de H, OH, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, cyclopropyle et -NHR, où R est choisi dans le groupe constitué de C1-6alkyle, C1-6alcoxy, C1-6alcanoyle, C1-6hydroxyalcanoyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6alkylamino, -(C1-6alkylényl)NH(CH3)—(C1-6alkylényl)N(CH3)2, et C1-3alkylényle)(hétérocyclyle à 3-7 chaînons);
R3et R4sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué de H, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C1-6alkylamino et cyclopropyle;
R5est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C1-6alkylamino, et C3-7cycloalkyle,
dans laquelle au moins l'un de R2, R3, R4, et R5est différent de H; ou
R2et R3, R3et R4, ou R4et R5, avec les atomes auxquels ils sont chacun liés, forment un C3-7cycloalkyle, hétérocycloalkyle de 3 à 7 chaînons, C6-14aryle ou hétéroaryle à 5 à 10 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, Bonjour c1-3alkyle, C1-3haloalkyle, C1-3alcoxy, et C1-3haloalcoxy;
Rdixest choisi dans le groupe constitué de R10aet -C(O)-R10a;
R10aest choisi dans le groupe consistant en oxiranyle et aziridinyle;
X est choisi dans le groupe constitué de NH2, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C3-7cycloalkyle, hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons et hétérocyclylamino à 4 à 7 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, halo, cyano, carboxy, carbamoyle, C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6haloalkyle, C1-6hydroxyalkyle et hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons; où deux substituants géminés peuvent être pris ensemble pour former C3-7spirocycloalkyle ou spirohétérocyclyle à 4 à 7 chaînons;
Y est choisi dans le groupe constitué de -L-Y1ou Y1;
Oui1est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1-4 Y1asubstituants, C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino, C1-6alkyle substitué par un C1-6dialkylamino cyclopropyle, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C6-14aryle substitué par un C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C3-7cycloalkyle substitué par un C1-6dialkylamino, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons substitué par méthyle, hydroxy et oxo;
chaque Y1aest choisi indépendamment dans le groupe consistant en halo, C1-6alkyle, C1-6alcoxy, hétérocyclyle à 3 à 7 chaînons, C1-6alcoxyC1-6alkyle, C1-6haloalkyle, oxo, hydroxy, NH2, cyano, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6hydroxyalkyle, et C1-6haloalcoxy;
L est choisi dans le groupe consistant en une liaison, O, S et N(Lun);
Lunest choisi dans le groupe consistant en hydrogène et C1-3alkyle;
U est C(R6a);
V est C(R6b);
W est C(R6c) ou N;
chacun des R6a, R6b, et R6csont choisis indépendamment dans le groupe constitué de H, OH, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un substituant hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons; et
n est choisi dans le groupe constitué de 0, 1 et 2.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R2est choisi dans le groupe constitué de NH2et - RNH ; et R est C1-6alkyle.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R2est NH2. Dans un mode de réalisation, du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R2est —NHR, où R est C1-6alkyle ou C1-6alcoxy. Dans un autre mode de réalisation, du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R2est -NHR où R est C(O)CH3, C(O)CH2OH, CH(CH3)2, CH2CN ou CH3.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R3et R4sont choisis indépendamment dans le groupe constitué de H, halo, C1-6alkyle, C1-6haloalkyle et cyclopropyle. Dans un mode de réalisation, du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R3est C1-3alkyle (par exemple, méthyle ou éthyle) ou C1-3haloalkyle (par exemple —CF3ou -CH2CF3). Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R3est l'hydrogène. Dans un mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R4est l'hydrogène, halo, C1-3alkyle, C1-3haloalkyle ou cyclopropyle. Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R4est hydrogène ou halo. Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R4est C1-3alkyle (par exemple, méthyle ou éthyle). Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R4est le méthyle. Dans encore un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R4est —CF3. Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R4est l'hydrogène.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R5est choisi dans le groupe constitué de H, halo, C1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylamino, et C3-7cycloalkyle. Dans un mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R5est C1-6haloalkyle. Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R5est C1-3haloalkyle. Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R5est C1-3alkyle. Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R5est C1-3haloalcoxy. Dans encore un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R5est H, CH3, CHF2, FC3, OCF3, CH2CF3, halo ou cyclopropyle. Dans encore un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R5est CF3.
Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R5est CF3et R2est NH2.
Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R2est NH2, R4est C1-3alkyle, et R5est CF3.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R5est le cyclopropyle.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, au moins deux parmi R2, R3, R4, et R5est différent de H.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, au moins trois des R2, R3, R4, et R5est différent de H.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R4et R5, avec les atomes auxquels ils sont chacun liés, forment un C3-7cycloalkyle, hétérocycloalkyle de 3 à 7 chaînons, C6-14aryle ou hétéroaryle à 5 à 10 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, Bonjour c1-3alkyle, C1-3haloalkyle, C1-3alcoxy, et C1-3haloalcoxy.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R4et R5, avec les atomes auxquels ils sont chacun liés, forment un C6-14aryle, qui est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, où chaque substituant est indépendamment sélectionné dans le groupe consistant en OH, NH2, Bonjour c1-3alkyle, C1-3haloalkyle, C1-3alcoxy, et C1-3haloalcoxy.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R4et R5, avec les atomes auxquels ils sont chacun liés, forment un C6aryle, qui est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, où chaque substituant est indépendamment sélectionné dans le groupe consistant en OH, NH2, Bonjour c1-3alkyle, C1-3haloalkyle, C1-3alcoxy, et C1-3haloalcoxy. Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, le C6aryle n'est pas substitué. Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, le C6aryle est substitué par 1 à 4 substituants, où chaque substituant est indépendamment halo.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est -L-Y1. Dans un mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, L est O ou N(Lun). Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, L est O. Dans un mode de réalisation du composé de formule (I), la formule (II) , ou Formule (III), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y1est C2-6alcényle, C1-6alkyle, ou C1-6alkyle substitué par un substituant hétérocyclyle ou méthylhétérocyclyle à 4 à 10 chaînons. Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y1est C1-6alkyle, ou C1-6alkyle substitué par un substituant hétérocyclyle ou méthylhétérocyclyle à 4 à 10 chaînons. Dans encore un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y1est C1-6alkyle substitué par un substituant hétérocyclyle ou méthylhétérocyclyle à 4 à 10 chaînons. Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y1est C1-6alkyle substitué par un substituant hétérocyclyle ou d méthylhétérocyclyle à 4 à 10 chaînons, où le substituant hétérocyclyle ou méthylhétérocyclyle comprend au moins 1 hétéroatome d'azote. Dans un mode de réalisation, le substituant hétérocyclyle ou méthylhétérocyclyle est un fragment pyrrolidinyle. Dans un mode de réalisation, le pyrrolidinyle est substitué par F. Dans un mode de réalisation, les fragments hétérocyclyle et méthylhétérocyclyle sont chacun indépendamment éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe consistant en OH, NH2, halo, cyano, C1-6alkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6haloalkyle, ou C1-6hydroxyalkyle.
Dans un mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est In
Dans un mode de réalisation, Y est
Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est
Dans encore un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est
Dans encore un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R6aest hydrogène, halo ou C1-3alkyle. Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R6best l'hydrogène, halo, C1-3alkyle, C1-3haloalkyle, C1-3alcoxy ou cyclopropyle. Dans un mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R6best hydrogène, halo ou C1-3haloalkyle. Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R6best halo ou C1-3haloalkyle. Dans un autre mode de réalisation, R6best halo (par exemple Cl ou F). Dans encore un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R6best Cl. Dans un autre mode de réalisation, R6best CF3ou CHF2. Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R6cest hydrogène ou halo. Dans un mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R6cest l'hydrogène. Dans un mode de réalisation, R6cest halo. Dans un mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R6bet R6csont halo indépendamment. Dans un autre mode de réalisation, R6best halo et R6cest l'hydrogène.
L'invention concerne en outre des composés de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans laquelle : Y est
X est
R2est NH2; R3est l'hydrogène; R4est l'hydrogène ou C1-3méthyle; et R5est CF3.
Selon certains modes de réalisation de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, le composé est choisi dans le groupe constitué par les composés du tableau 1, présentés ci-dessous, ou un composé pharmaceutiquement acceptable sel de celui-ci.
Dans un autre mode de réalisation, selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci :
R2est choisi dans le groupe constitué de H, OH, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, cyclopropyle et -NHR, où R est choisi dans le groupe constitué de C linéaire1-6alkyle, C1-6alcoxy, C1-6alcanoyle, C1-6hydroxyalcanoyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6alkylamino, -(C1-6alkylényl)NH(CH3)—(C1-6alkylényl)N(CH3)2, et C1-3alkylényle)(hétérocyclyle à 3-7 chaînons);
R3et R4sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué de H, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, et C1-6alkylamino;
R5est choisi dans le groupe constitué de H, Cl, Br, I, NH2, C1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C1-6alkylamino, et C3-7cycloalkyle,
dans laquelle au moins deux des R2, R3, R4, et R5est différent de H; ou
R2et R3, R3et R4, ou R4et R5, avec les atomes auxquels ils sont chacun liés, forment un C3-7cycloalkyle, hétérocycloalkyle de 3 à 7 chaînons ou C6-14aryle; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, Bonjour c1-3alkyle, C1-3haloalkyle et C1-3haloalcoxy;
X est choisi dans le groupe constitué de NH2, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C3-7cycloalkyle, hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons et hétérocyclylamino à 4 à 7 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, halo, cyano, carboxy, carbamoyle, C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6haloalkyle, C1-6hydroxyalkyle et hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons; où deux substituants géminés peuvent être pris ensemble pour former C3-7spirocycloalkyle ou spirohétérocyclyle à 4 à 7 chaînons;
Y est choisi dans le groupe constitué de -L-Y1ou Y1;
Oui1est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1-4 Y1asubstituants, C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino, C1-6alkyle substitué par un C1-6dialkylamino cyclopropyle, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C6-14aryle substitué par un C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C3-7cycloalkyle substitué par un C1-6dialkylamino, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons substitué par méthyle, hydroxy et oxo;
chaque Y1aest choisi indépendamment dans le groupe consistant en halo, C1-6alkyle, C1-6alcoxy, hétérocyclyle à 3 à 7 chaînons, C1-6alcoxyC1-6alkyle, C1-6haloalkyle, oxo, hydroxy, NH2, cyano, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6hydroxyalkyle, et C1-6haloalkyle;
L est choisi dans le groupe consistant en une liaison, O, S et N(Lun);
Lunest choisi dans le groupe consistant en hydrogène et C1-3alkyle;
U est C(R6a);
V est C(R6b);
W est C(R6c) ou N;
chacun des R6a, R6b, et R6csont choisis indépendamment dans le groupe constitué de H, OH, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un substituant hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons; et
n est choisi dans le groupe constitué de 0, 1 et 2.
Il doit être compris que, selon les modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II) ou de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, lorsque l'un de R2et R3, R3et R4, ou R4et R5, ensemble avec les atomes auxquels ils sont chacun liés, forment un cycle, les substituants ne formant pas le cycle, sont définis comme indiqué ci-dessus pour la Formule (I).
Dans un autre aspect, l'invention comprend un composé de formule (IV) :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci;
où,
R1est une fraction électrophile capable de former une liaison covalente avec un résidu cystéine en position 12 d'une protéine mutante K-Ras G12C ;
X est choisi dans le groupe constitué de NH2, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C3-7cycloalkyle, hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons et hétérocyclylamino à 4 à 7 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, halo, cyano, carboxy, carbamoyle, C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6haloalkyle, C1-6hydroxyalkyle et hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons; où deux substituants géminés peuvent être pris ensemble pour former C3-7spirocycloalkyle ou spirohétérocyclyle à 4 à 7 chaînons;
Y est choisi dans le groupe constitué de -L-Y1ou Y1;
Oui1est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1-4 Y1asubstituants, C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino, C1-6alkyle substitué par un C1-6dialkylamino cyclopropyle, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C6-14aryle substitué par un C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C3-7cycloalkyle substitué par un C1-6dialkylamino, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons substitué par méthyle, hydroxy et oxo;
chaque Y1aest choisi indépendamment dans le groupe consistant en halo, C1-6alkyle, C1-6alcoxy, hétérocyclyle à 3 à 7 chaînons, C1-6alcoxyC1-6alkyle, C1-6haloalkyle, oxo, hydroxy, NH2, cyano, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6hydroxyalkyle, et C1-6haloalkyle;
L est choisi dans le groupe consistant en une liaison, O, S et N(Lun);
Lunest choisi dans le groupe consistant en hydrogène et C1-3alkyle;
U est C(R6a);
V est C(R6b);
W est C(R6c) ou N;
chacun des R6a, R6b, et R6csont choisis indépendamment dans le groupe constitué de H, OH, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un substituant hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons;
n est choisi dans le groupe constitué de 0, 1 et 2 ; et
R11est choisi dans le groupe constitué de :
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est Y1, Andy1est choisi dans le groupe constitué de H, C1-6alkyle, et C1-6haloalkyle.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y1est H.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est -L-Y1; L est choisi dans le groupe constitué de O et et N(Lun); Lunest H; Andy1est choisi dans le groupe constitué de C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un substituant méthylhétérocyclyle, et C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y1est un aryle monocyclique ou un hétéroaryle monocyclique.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est -L-Y1; L est choisi dans le groupe constitué de O et et N(Lun); Lunest H; Oui1est choisi dans le groupe constitué de C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1-4 Y1asubstituants, C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino, C1-6alkyle substitué par un C1-6dialkylamino cyclopropyle , C3-7cycloalkyle substitué par un C1-6dialkylamino et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons substitué par méthyle; et chaque Y1aest choisi indépendamment dans le groupe consistant en halo, C1-6alkyle, C1-6alcoxy, hétérocyclyle à 3 à 7 chaînons, C1-6alcoxyC1-6alkyle, C1-6haloalkyle, oxo, hydroxy, NH2, cyano, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6hydroxyalkyle, et C1-6haloalcoxy.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est -L-Y1; L est N(Lun); Lunest H; Andy1est C1-6alkyle ou C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est -L-Y1; L est O; Oui1est choisi dans le groupe constitué de C1-6alkyle substitué par un hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1-4 Y1asubstituants, C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino, C1-6alkyle substitué par un C1-6dialkylamino cyclopropyle , C3-7cycloalkyle substitué par un C1-6dialkylamino et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons substitué par méthyle; et chaque Y1aest choisi indépendamment dans le groupe consistant en halo, C1-6alkyle, C1-6alcoxy, hétérocyclyle à 3 à 7 chaînons, C1-6alcoxyC1-6alkyle, C1-6haloalkyle, oxo, hydroxy, NH2, cyano, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6hydroxyalkyle, et C1-6haloalcoxy.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est -L-Y1; L est choisi dans le groupe constitué de O et et N(Lun); Lunest H; Oui1est C1-6alkyle substitué par un substituant méthylhétérocyclyle à 4 à 10 chaînons.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est choisi dans le groupe constitué de :
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est :
Dans un mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est
Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est
Dans encore un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est
Dans encore un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle R6aest H.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R6best choisi dans le groupe constitué de H, halo, C1-6alcoxy, C1-6alkylsulfonyle, C1-6haloalkyle, C3-7cycloalkyle, C1-6haloalkylthio et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R6best choisi dans le groupe constitué de H, halo, C1-3haloalkyle.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, W est C(R6c), et R6cest choisi dans le groupe consistant en H et halo.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, W est C(R6c), et R6cest halo.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R6a, R6b, et R6csont choisis indépendamment dans le groupe consistant en un aryle monocyclique et un hétéroaryle monocyclique.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, X est C3-7cycloalkyle, hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons ou hétérocyclylamino à 4 à 7 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, halo, cyano, carboxy, carbamoyle, C1-6alkyle, C1-6haloalkyle et hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons. Dans un mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, X est C3-7cycloalkyle ou hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons, dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, où chaque substituant est indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, halo, cyano, C1-6alkyle, et C1-6haloalkyle. Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, X est un fragment pipérazinyle ou azétidinyle dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, où chaque substituant est choisi indépendamment dans le groupe consistant en OH, NH2, halo, cyano, C1-6alkyle, et C1-6haloalkyle. Dans encore un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, X est un fragment pipérazinyle éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, dans lequel chaque substituant est choisi indépendamment dans le groupe consistant en halo, cyano, C1-3alkyle, et C1-3haloalkyle.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, X est un hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, X est un hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons substitué par 1 à 4 substituants, où chaque substituant est indépendamment sélectionné dans le groupe consistant en cyano, C1-6alkyle, C1-6cyanoalkyle et C1-6haloalkyle.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, X est choisi dans le groupe constitué de :
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, X est choisi dans le groupe constitué de :
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, X est choisi dans le groupe constitué de :
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, X est
Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, X est
Dans un autre mode de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, X est
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R11est
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R11est:
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R11est
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), de formule (II), de formule (III) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, n vaut 0.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R1est choisi dans le groupe constitué de :
où:
R12est choisi dans le groupe constitué de C1-6alcanoyle, C1-6alkyle, et C1-6alkylsulfonyle;
R13est choisi dans le groupe constitué de H, C1-6alkyle et C1-6haloalkyle;
R13aest halo ; et
R14est halo.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R1est choisi dans le groupe constitué de :
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R1est
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R1est
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R1est
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I) ou de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R1
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (II), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R7est choisi dans le groupe constitué de H, cyano et halo; et R8et R9sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué de H, C1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6hydroxyalkyle, cyano et halo; où C1-6alkyle est éventuellement substitué par un substituant choisi dans le groupe constitué de : méthanesulfonyle (mésyle), p-toluènesulfonyle (tosyle), un groupe partant sulfonate d'alkyle ou d'aryle, C1-6alcanoylamino, C1-6alcoxy, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfonylamino, C6-12dialkylamino, et C1-6haloalcoxy.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (II), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R7et R8forment ensemble une triple liaison entre les carbones auxquels ils sont attachés, ou R7et R8avec les carbones auxquels ils sont chacun liés forment un C3-7cycloalcényle éventuellement substitué par un ou deux substituants halo; et R9est choisi dans le groupe constitué de H, C1-6alkyle, C1-6haloalkyle, cyano et halo; où C1-6alkyle est éventuellement substitué par un substituant choisi dans le groupe constitué de : C1-6alcanoylamino, C1-6alcoxy, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfonylamino, C6-12dialkylamino, et C1-6haloalcoxy.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (II), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, R7, R8, et R9sont chacun H.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Rdixest —C(O)—R10a, et R10aest l'oxiranyle.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (III), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Rdixest —C(O)—R10a, et R10aest aziridinyle.
Selon certains modes de réalisation du composé de Formule (I), le composé a une formule choisie dans le groupe consistant en :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Dans un mode de réalisation du composé de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik) ou ( Il), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est
Dans un mode de réalisation du composé de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik) ou ( Il), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est
Dans un mode de réalisation du composé de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik) ou ( Il), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est
Dans un mode de réalisation du composé de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik) ou ( Il), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est
Dans encore un autre mode de réalisation du composé de formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), ou (Il), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, Y est
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), le composé a une formule (la) ou (le), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), le composé a une formule (Ib) ou (Il), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), le composé a la formule (la), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), le composé a la formule (Ib), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), le composé a la formule (le), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (I), le composé a la formule (II), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (IV), ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, le composé a une formule choisie dans le groupe consistant en :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Selon certains modes de réalisation du composé de formule (IV), le composé comprend un composé de formule (IVa), (IVb), (IVd) ou (IVg), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Selon certains modes de réalisation du composé de formule (IV), le composé comprend un composé de formule (IVa) ou (IVb), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Selon certains modes de réalisation du composé de formule (IV), le composé comprend un composé de formule (IVd) ou (IVg), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Dans un mode de réalisation du composé de formule (I), (II), (III) ou (IV), le composé est un composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci tel qu'indiqué dans le tableau 1 ici.
Dans un autre mode de réalisation du composé de Formule (I), (II), (III) ou (IV), le composé est un composé correspondant au Composé 9, Composé 17a, Composé 17b, Composé 18a, Composé 18b, Composé 19, Composé 44, Composé 83a, Composé 83b, Composé 83c, Composé 83d ou Composé 69, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation, le composé est le Composé 9. Dans un mode de réalisation, le composé est le Composé 17a. Dans un mode de réalisation, le composé est le composé 17b. Dans un mode de réalisation, le composé est le composé 18a. Dans un mode de réalisation, le composé est le composé 18b. Dans un mode de réalisation, le composé est le Composé 19. Dans un mode de réalisation, le composé est le Composé 83a. Dans un mode de réalisation, le composé est le composé 83b. Dans un mode de réalisation, le composé est le composé 83c. Dans un mode de réalisation, le composé est le composé 83d. Dans un mode de réalisation, le composé est le composé 69.
Selon certains modes de réalisation de formule (I), le composé est choisi dans le groupe constitué par les composés 1, 5, 7-10, 13-15, 17a, 17b, 18a, 18b, 19-33, 35, 40-41, 43-45, 46a, 46b, 47-58, 59a, 59b, 60-61, 62a, 62b, 63a, 63b, 64a, 64b, 65, 66, 67a, 67b, 68a, 68b, 69-74, 75a, 75b, 76, 77, 78a, 78b, 79a, 79b, 80, 81a, 81b, 82a, 82b, 83a, 83b, 83c, 83d, 84a, 84b et 85-97 du tableau 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci . Selon d'autres modes de réalisation de formule (I), le composé est choisi dans le groupe constitué par les composés 1, 5, 7-10, 13-15, 17a, 17b, 18a, 18b, 19-33, 35, 40-41, 43-45, 46a, 46b et 47-54 du tableau 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Selon un autre mode de réalisation de formule (I), le composé est choisi dans le groupe constitué par les composés 55-58, 59a, 59b, 60-61, 62a, 62b, 63a, 63b, 64a, 64b, 65, 66, 67a, 67b, 68a, 68b, 69-74, 75a, 75b, 76, 77, 78a, 78b, 79a, 79b, 80, 81a, 81b, 82a, 82b, 83a, 83b, 83c, 83d, 84a, 84b et 85 -97 du tableau 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Les composés de l'invention (par exemple, les composés de formule (I), (II), (III) ou (IV)), ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent contenir un ou plusieurs centres asymétriques et peuvent ainsi donner lieu à des énantiomères, diastéréoisomères , et d'autres formes stéréoisomères qui sont définies, en termes de stéréochimie absolue, comme (R)- ou (S)- ou, comme (D)- ou (L)- pour les acides aminés. Les modes de réalisation comprennent ainsi tous ces isomères possibles, ainsi que leurs formes racémiques et optiquement pures. Les isomères optiquement actifs (+) et (-), (R)- et (S)- ou (D)- et (L)- peuvent être préparés à l'aide de synthons chiraux ou de réactifs chiraux, ou résolus à l'aide de techniques conventionnelles, par exemple, chromatographie et cristallisation fractionnée. Les techniques conventionnelles pour la préparation/isolement d'énantiomères individuels comprennent la synthèse chirale à partir d'un précurseur optiquement pur approprié ou la résolution du racémate (ou du racémate d'un sel ou d'un dérivé) en utilisant, par exemple, la chromatographie liquide haute pression chirale (HPLC). Lorsque les composés décrits ici contiennent des doubles liaisons oléfiniques ou d'autres centres d'asymétrie géométrique, et sauf indication contraire, il est entendu que les composés comprennent à la fois les isomères géométriques E et Z. De même, toutes les formes tautomères sont également destinées à être incluses.
Les modes de réalisation de la présente invention comprennent toutes sortes de rotamères et d'états conformationnellement restreints d'un composé de l'invention. Les atropisomères , qui sont des stéréoisomères résultant d'une rotation entravée autour d'une seule liaison, où les différences d'énergie dues à la contrainte stérique ou à d'autres contributeurs créent une barrière à la rotation suffisamment élevée pour permettre l'isolement de conformères individuels, sont également inclus. A titre d'exemple, certains composés de l'invention peuvent exister sous forme de mélanges d'atropisomères ou purifiés ou enrichis pour la présence d'un atropisomère.
Dans certains modes de réalisation, le composé de formule (I) est un mélange d'atropisomères. Dans d'autres modes de réalisation, le composé de formule (I) est un atropisomère sensiblement purifié. Dans certains modes de réalisation, le composé de formule (I) est un R-atropisomère sensiblement purifié. Dans certains autres modes de réalisation, le composé de formule (I) est un R-atropisomère sensiblement purifié.
Synthèse des inhibiteurs Ras
Les composés de la présente description peuvent être préparés par une variété de procédés représentés dans les schémas de réaction de synthèse illustratifs représentés et décrits ci-dessous. Les matériaux de départ et les réactifs utilisés dans la préparation de ces composés sont généralement soit disponibles auprès de fournisseurs commerciaux, tels que Aldrich Chemical Co., soit sont préparés par des méthodes connues de l'homme de l'art suivant les procédures énoncées dans des références telles que Fieser et Fieser's.réactifs pour la synthèse organique ;Wiley & Sons : New York, vol. 1-21 ; RC LaRock,Transformations organiques globales,2e édition Wiley-VCH, New York 1999 ;Synthèse organique complète,B. Trost et I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergame, Oxford, 1991 ;Chimie hétérocyclique complète,A. R. Katritzky et C. W. Rees (Eds.) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9 ;Chimie hétérocyclique complète II,A. R. Katritzky et C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11 ; etRéactions organiques,Wiley & Sons : New York, 1991, vol. 1-40. Les schémas de réaction de synthèse suivants sont simplement illustratifs de certains procédés par lesquels les composés de la présente invention peuvent être synthétisés, et diverses modifications de ces schémas de réaction de synthèse peuvent être apportées et seront suggérées à l'homme du métier ayant fait référence à la divulgation contenue ici.
A des fins d'illustration, les schémas réactionnels ci-dessous fournissent des voies de synthèse des composés de l'invention ainsi que des intermédiaires clés. Pour une description plus détaillée des étapes de réaction individuelles, voir la section Exemples ci-dessous. L'homme du métier appréciera que d'autres voies de synthèse puissent être utilisées. Bien que certains matériaux de départ et réactifs spécifiques soient décrits dans les schémas et discutés ci-dessous, d'autres matériaux de départ et réactifs peuvent être substitués pour fournir une variété de dérivés ou de conditions de réaction. De plus, de nombreux composés préparés par les procédés décrits ci-dessous peuvent être davantage modifiés à la lumière de cette description en utilisant une chimie conventionnelle bien connue de l'homme du métier.
Les matériaux de départ et les intermédiaires des schémas réactionnels synthétiques peuvent être isolés et purifiés si on le souhaite en utilisant des techniques conventionnelles, y compris, mais sans s'y limiter, la filtration, la distillation, la cristallisation, la chromatographie, et similaires. De tels matériaux peuvent être caractérisés en utilisant des moyens conventionnels, y compris des constantes physiques et des données spectrales.
Sauf indication contraire, les réactions décrites ici sont de préférence conduites sous une atmosphère inerte à pression atmosphérique dans une plage de température de réaction d'environ -78°C à environ 150°C, plus préférablement d'environ 0°C à environ 125°C, et le plus préférablement et commodément à environ la température ambiante (ou ambiante), ou, environ 20°C.
Certains composés dans les schémas suivants sont représentés avec des substituants généralisés ; cependant, l'homme du métier appréciera immédiatement que la nature des substituants peut varier pour donner les divers composés envisagés dans cette invention. De plus, les conditions de réaction sont exemplaires et des conditions alternatives sont bien connues. Les séquences de réaction dans les exemples suivants ne sont pas destinées à limiter la portée de l'invention telle qu'elle est présentée dans les revendications.
L'homme du métier reconnaîtra que les réactions chimiques décrites peuvent être facilement adaptées pour préparer d'autres composés de la présente invention. Par exemple, la synthèse de composés non exemplifiés selon l'invention peut être réalisée avec succès par des modifications évidentes pour l'homme du métier, par exemple, en protégeant de manière appropriée les groupes interférents, en utilisant d'autres réactifs appropriés connus dans l'art autres que ceux décrits, ou en faisant des modifications de routine des conditions de réaction. En variante, d'autres réactions décrites ici ou connues dans l'art seront reconnues comme ayant une applicabilité pour préparer d'autres composés de l'invention.
Méthodes de traitement avec et utilisations des inhibiteurs de Ras
Les composés de la présente invention sont utiles en tant qu'inhibiteurs de Ras. Dans un aspect, les composés de la présente description sont utiles en tant qu'inhibiteurs de K-Ras. Dans un autre aspect, les composés de la présente description sont utiles en tant qu'inhibiteurs de N-Ras. Dans un autre aspect, les composés de la présente description sont utiles en tant qu'inhibiteurs de H-Ras. En conséquence, dans un mode de réalisation, il est fourni un procédé de mise en contact d'une cellule, telle qu'une cellule ex vivo, avec un composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour inhiber l'activité Ras (par exemple, K-Ras, H-Ras , et/ou activité N-Ras) dans la cellule. Il est entendu que les procédés thérapeutiques décrits ici peuvent en outre comprendre dans certains modes de réalisation, la détermination de la présence ou de l'absence d'une mutation G12 Ras avant l'administration d'un composé ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci décrit ici.
L'invention concerne en outre un procédé de prévention, de traitement ou d'atténuation de la gravité d'une maladie ou d'un état répondant à l'inhibition de Ras (par exemple, K-Ras, H-Ras et/ou N-Ras) chez un patient, comprenant l'administration à au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci
Dans un aspect, la présente invention concerne un procédé de prévention, de traitement ou d'atténuation de la gravité d'une maladie ou d'un état répondant à l'inhibition de K-Ras chez un patient, comprenant l'administration au patient d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Dans un aspect, la présente invention concerne un procédé de prévention, de traitement ou d'atténuation de la gravité d'une maladie ou d'un état répondant à l'inhibition de H-Ras chez un patient, comprenant l'administration au patient d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Dans un aspect, la présente invention concerne un procédé de prévention, de traitement ou d'atténuation de la gravité d'une maladie ou d'un état répondant à l'inhibition de N-Ras chez un patient, comprenant l'administration au patient d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
L'invention concerne également une méthode de traitement du cancer chez un patient, comprenant l'administration au patient d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
L'invention concerne également un procédé d'inhibition de Ras (par exemple, K-Ras, H-Ras et/ou N-Ras) chez un patient nécessitant une thérapie, comprenant l'administration au patient d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention. , ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Dans un aspect, la présente invention concerne un procédé d'inhibition de K-Ras chez un patient nécessitant une thérapie, comprenant l'administration au patient d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Dans un aspect, la présente invention concerne un procédé d'inhibition de H-Ras chez un patient nécessitant une thérapie, comprenant l'administration au patient d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Dans un aspect, la présente invention concerne un procédé d'inhibition de N-Ras chez un patient nécessitant une thérapie, comprenant l'administration au patient d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Les composés de l'invention, y compris les compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, peuvent être utilisés dans les procédés décrits ici.
Des modes de réalisation de la présente invention concernent un procédé d'inhibition de la signalisation cellulaire médiée par Ras comprenant la mise en contact d'une cellule avec une quantité thérapeutiquement efficace d'un ou plusieurs composés décrits ici, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. L'inhibition de la transduction du signal médiée par Ras peut être évaluée et démontrée par une grande variété de manières connues dans l'art. Des exemples non limitatifs comprennent une mise en évidence de (a) une diminution de l'activité GTPase de Ras; (b) une diminution de l'affinité de liaison au GTP ou une augmentation de l'affinité de liaison au GDP; (c) une augmentation de K off du GTP ou une diminution de K off du PIB ; (d) une diminution des niveaux de molécules de transduction de signalisation en aval de la voie Ras, telle qu'une diminution du niveau de pMEK ; et/ou (e) une diminution de la liaison du complexe Ras aux molécules de signalisation en aval comprenant, mais sans s'y limiter, Raf. Des kits et des tests disponibles dans le commerce peuvent être utilisés pour déterminer un ou plusieurs des éléments ci-dessus.
Des modes de réalisation concernent également des procédés d'utilisation des composés ou des compositions pharmaceutiques de la présente invention pour traiter des états pathologiques, y compris, mais sans s'y limiter, des états impliqués par la mutation G12C K-Ras, la mutation G12C H-Ras et/ou la mutation G12C N-Ras (par ex., cancer).
Dans certains modes de réalisation, l'invention propose un procédé de traitement d'un trouble chez un sujet en ayant besoin, ledit procédé comprenant la détermination si le sujet a une mutation K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C et s'il est déterminé que le sujet ont une mutation K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C, puis administrer au sujet une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Des mutations K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C ont également été identifiées dans les hémopathies malignes (par exemple, les cancers qui affectent le sang, la moelle osseuse et/ou les ganglions lymphatiques). En conséquence, certains modes de réalisation concernent l'administration d'un composé divulgué de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci (par exemple, sous la forme d'une composition pharmaceutique) à un patient nécessitant le traitement d'une hémopathie maligne. De telles tumeurs malignes comprennent, mais sans s'y limiter, les leucémies et les lymphomes. Par exemple, les composés décrits ici peuvent être utilisés pour le traitement de maladies telles que la leucémie lymphoblastique aiguë (ALL), la leucémie myéloïde aiguë (AML), la leucémie lymphoïde chronique (CLL), le petit lymphome lymphocytaire (SLL), la leucémie myéloïde chronique (CML) , la leucémie aiguë monocytaire (LAM) et/ou d'autres leucémies. Dans d'autres modes de réalisation, les composés de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, sont utiles pour le traitement de lymphomes tels que tous les sous-types de lymphome de Hodgkin ou de lymphome non hodgkinien.
Déterminer si une tumeur ou un cancer comprend une mutation G12C K-Ras, H-Ras ou N-Ras peut être entrepris en évaluant la séquence nucléotidique codant pour la protéine K-Ras, H-Ras ou N-Ras, en évaluant la séquence d'acides aminés de la protéine K-Ras, H-Ras ou N-Ras, ou en évaluant les caractéristiques d'une protéine mutante putative K-Ras, H-Ras ou N-Ras. Les séquences de K-Ras humain de type sauvage (par exemple, n° d'accès NP203524), H-Ras (par exemple, n° d'accès NP001123914) et N-Ras (par exemple, n° d'accès NP002515) sont connues dans l'art.
Les procédés de détection d'une mutation dans une séquence nucléotidique K-Ras, H-Ras ou N-Ras sont connus de l'homme du métier. Ces méthodes comprennent, mais sans s'y limiter, les essais de polymorphisme de la longueur des fragments de restriction par réaction en chaîne par polymérase (PCR-RFLP), les essais de polymorphisme de conformation à un seul brin par réaction en chaîne par polymérase (PCR-SSCP), les essais PCR en temps réel, le séquençage PCR, tests d'amplification par PCR spécifique d'allèle (MASA), séquençage direct, réactions d'extension d'amorce, électrophorèse, tests de ligature d'oligonucléotides, tests d'hybridation, tests TaqMan, tests de génotypage SNP, tests de fusion à haute résolution et analyses de puces à ADN. Dans certains modes de réalisation, les échantillons sont évalués pour les mutations G12C K-Ras, H-Ras ou N-Ras par PCR en temps réel. Dans la PCR en temps réel, des sondes fluorescentes spécifiques de la mutation K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C sont utilisées. Lorsqu'une mutation est présente, la sonde se lie et la fluorescence est détectée. Dans certains modes de réalisation, la mutation K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C est identifiée à l'aide d'un procédé de séquençage direct de régions spécifiques (par exemple, l'exon 2 et/ou l'exon 3) dans les mutations K-Ras, H-Ras ou N -Gène Ras. Cette technique permettra d'identifier toutes les mutations possibles dans la région séquencée.
Des procédés de détection d'une mutation dans une protéine K-Ras, H-Ras ou N-Ras sont connus de l'homme du métier. Ces méthodes comprennent, mais sans s'y limiter, la détection d'un mutant K-Ras, H-Ras ou N-Ras à l'aide d'un agent de liaison (par exemple, un anticorps) spécifique de la protéine mutante, l'électrophorèse protéique et le transfert Western, et la détection directe de peptide séquençage. Des procédés pour déterminer si une tumeur ou un cancer comprend une mutation G12C K-Ras, H-Ras ou N-Ras peuvent utiliser une variété d'échantillons. Dans certains modes de réalisation, l'échantillon est prélevé sur un sujet ayant une tumeur ou un cancer. Dans certains modes de réalisation, l'échantillon est un échantillon frais de tumeur/cancer. Dans certains modes de réalisation, l'échantillon est un échantillon de tumeur/cancer congelé. Dans certains modes de réalisation, l'échantillon est un échantillon inclus dans la paraffine fixé au formol. Dans certains modes de réalisation, l'échantillon est traité en un lysat cellulaire. Dans certains modes de réalisation, l'échantillon est transformé en ADN ou ARN.
Des modes de réalisation concernent également un procédé de traitement d'un trouble hyperprolifératif chez un mammifère qui comprend l'administration audit mammifère d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Dans certains modes de réalisation, ledit procédé concerne le traitement du cancer tel que la leucémie myéloïde aiguë, le cancer chez les adolescents, le carcinome corticosurrénal chez l'enfant, les cancers liés au SIDA (par exemple le lymphome et le sarcome de Kaposi), le cancer anal, le cancer de l'appendice, les astrocytomes, la tumeur rhabdoïde tératoïde atypique , carcinome basocellulaire, cancer des voies biliaires, cancer de la vessie, cancer des os, gliome du tronc cérébral, tumeur cérébrale, cancer du sein, tumeurs bronchiques, lymphome de Burkitt, tumeur carcinoïde, tumeurs embryonnaires, tumeur des cellules germinales, lymphome primitif, cancer du col de l'utérus, cancers infantiles, chordome, tumeurs cardiaques, leucémie lymphoïde chronique (LLC), leucémie myéloïde chronique (LMC), troubles myléoprolifératifs chroniques, cancer du côlon, cancer colorectal, craniopharyngiome, lymphome cutané à cellules T, carcinome canalaire extrahépatique in situ (CCIS), tumeurs embryonnaires, SNC cancer, cancer de l'endomètre, épendymome, cancer de l'œsophage, esthésioneuroblastome, sarcome d'Ewing, tumeur germinale extracrânienne, tumeur germinale extragonadique, cancer de l'œil, histiocytome fibreux des os, cancer de la vésicule biliaire, cancer gastrique, tumeur carcinoïde gastro-intestinale, tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) , tumeur des cellules germinales, tumeur trophoblastique gestationnelle, leucémie à tricholeucocytes, cancer de la tête et du cou, cancer du cœur, cancer du foie, lymphome de Hodgkin, cancer de l'hypopharynx, mélanome intraoculaire, tumeurs des cellules des îlots, tumeurs neuroendocrines du pancréas, cancer du rein, cancer du larynx, des lèvres et de la bouche cancer de la cavité, carcinome lobulaire in situ (CCIS), cancer du poumon, lymphome, carcinome épidermoïde métastatique du cou avec primitif occulte, carcinome du tractus médian, cancer de la bouche, syndromes de néoplasie endocrinienne multiple, myélome multiple/néoplasme plasmocytaire, mycose fongoïde, syndromes myélodysplasiques, myélodysplasie /tumeurs myéloprolifératives, myélome multiple, carcinome à cellules de Merkel, mésothéliome malin, histiocytome fibreux malin des os et ostéosarcome, cancer des fosses nasales et des sinus paranasaux, cancer du nasopharynx, neuroblastome, lymphome non hodgkinien, cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC), voie orale cancer, cancer de l'oropharynx, cancer de l'ovaire, cancer du pancréas, papillomatose, paragangliome, cancer de la parathyroïde, cancer du pénis, cancer du pharynx, blastome pleuropulmonaire, lymphome primitif du système nerveux central (SNC), cancer de la prostate, cancer du rectum, cancer à cellules transitionnelles, rétinoblastome, rhabdomyosarcome, cancer des glandes salivaires, cancer de la peau, cancer du poumon à petites cellules, cancer de l'intestin grêle, sarcome des tissus mous, lymphome à cellules T, cancer des testicules, cancer de la gorge, thymome et carcinome thymique, cancer de la thyroïde, cancer à cellules transitionnelles du bassinet du rein et de l'uretère, trophoblastique tumeur, cancers inhabituels de l'enfance, cancer de l'urètre, sarcome utérin, cancer du vagin, cancer de la vulve ou cancer d'origine virale. Dans certains modes de réalisation, ledit procédé concerne le traitement d'un trouble hyperprolifératif non cancéreux tel que l'hyperplasie bénigne de la peau (par exemple, le psoriasis), la resténose ou l'hyperplasie bénigne de la prostate (BPH).
Dans certains modes de réalisation particuliers, l'invention concerne des méthodes de traitement des cancers du poumon, les méthodes comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci (ou d'une composition pharmaceutique le comprenant) à un sujet en avoir besoin. Dans certains modes de réalisation, le cancer du poumon est un carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC), par exemple un adénocarcinome, un carcinome pulmonaire à cellules squameuses ou un carcinome pulmonaire à grandes cellules. Dans d'autres modes de réalisation, le cancer du poumon est un carcinome pulmonaire à petites cellules. D'autres cancers du poumon pouvant être traités avec les composés décrits comprennent, mais sans s'y limiter, les tumeurs glandulaires, les tumeurs carcinoïdes et les carcinomes indifférenciés.
Dans certains modes de réalisation, l'invention concerne des procédés d'inhibition de l'activité K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C dans une cellule en mettant en contact ladite cellule avec une quantité d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, suffisante pour inhiber l'activité de K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C dans ladite cellule. Dans certains modes de réalisation, l'invention concerne des procédés d'inhibition de l'activité K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C dans un tissu par mise en contact dudit tissu avec une quantité d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, suffisante pour inhiber l'activité de K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C dans ledit tissu. Dans certains modes de réalisation, l'invention concerne des procédés d'inhibition de l'activité K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C dans un organisme par mise en contact dudit organisme avec une quantité d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, suffisante pour inhiber l'activité de K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C dans ledit organisme. Dans certains modes de réalisation, l'invention concerne des procédés d'inhibition de l'activité K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C chez un animal en mettant en contact ledit animal avec une quantité d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, suffisante pour inhiber l'activité de K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C chez ledit animal. Dans certains modes de réalisation, l'invention concerne des procédés d'inhibition de l'activité K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C chez un mammifère par mise en contact dudit mammifère avec une quantité d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, suffisante pour inhiber l'activité de K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C chez ledit mammifère. Dans certains modes de réalisation, l'invention concerne des procédés d'inhibition de l'activité K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C chez un être humain en mettant en contact ledit être humain avec une quantité d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, suffisante pour inhiber l'activité de K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C chez ledit être humain. Dans d'autres modes de réalisation, la présente invention propose des procédés de traitement d'une maladie médiée par l'activité K-Ras, H-Ras ou N-Ras G12C chez un sujet nécessitant un tel traitement.
Dans certains modes de réalisation, l'invention propose des procédés de traitement du cancer comprenant l'administration à un individu en ayant besoin d'une quantité thérapeutiquement efficace du composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou de la composition pharmaceutique de la présente invention. Dans certains modes de réalisation, l'individu est un être humain. Dans certains modes de réalisation, l'administration se fait par voie orale. Dans certains modes de réalisation, l'administration se fait par injection. Dans certains modes de réalisation, le cancer est médié par une mutation K-Ras G12C, H-Ras G12C ou N-Ras G12C. Dans certains modes de réalisation, le cancer est médié par une mutation K-Ras G12C. Dans certains modes de réalisation, le cancer est un cancer hématologique, un cancer du pancréas, une polypose associée à MYH, un cancer colorectal ou un cancer du poumon. Dans un mode de réalisation, le cancer est un cancer du poumon, un cancer colorectal, un cancer de l'appendice ou un cancer du pancréas. Dans un mode de réalisation, le cancer est un cancer colorectal. Dans un autre mode de réalisation, le cancer est un cancer du pancréas. Dans certains modes de réalisation, le cancer est un adénocarcinome pulmonaire.
Dans certains modes de réalisation, l'invention concerne des procédés de régulation de l'activité d'une protéine mutante choisie dans le groupe constitué de K-Ras G12C, H-Ras G12C et N-Ras G12C, le procédé comprenant la réaction de la protéine mutante avec le composé de la présente invention. , ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Dans certains modes de réalisation, l'invention propose des procédés pour inhiber la prolifération d'une population cellulaire, le procédé comprenant la mise en contact de la population cellulaire avec le composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Dans certains modes de réalisation, l'inhibition de la prolifération est mesurée comme une diminution de la viabilité cellulaire de la population cellulaire.
Dans certains modes de réalisation, l'invention concerne des procédés de traitement d'un trouble médié par une mutation choisie dans le groupe consistant en K-Ras G12C, H-Ras G12C et N-Ras G12C chez un individu en ayant besoin, le procédé comprenant : la détermination si le l'individu a la mutation ; et s'il est déterminé que l'individu a la mutation, alors administrer à l'individu une quantité thérapeutiquement efficace du composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou de la composition pharmaceutique de la présente invention. Dans certains modes de réalisation, le trouble est médié par une mutation K-Ras G12C. Dans certains modes de réalisation, le trouble est un cancer. Dans certains modes de réalisation, le cancer est un cancer hématologique, un cancer du pancréas, une polypose associée à MYH, un cancer colorectal ou un cancer du poumon. Dans un mode de réalisation, le cancer est un cancer du poumon, un cancer colorectal, un cancer de l'appendice ou un cancer du pancréas. Dans un mode de réalisation, le cancer est un cancer colorectal. Dans un autre mode de réalisation, le cancer est un cancer du pancréas. Dans certains modes de réalisation, le cancer est un adénocarcinome pulmonaire.
Dans certains modes de réalisation, l'invention concerne des procédés de préparation d'une protéine mutante K-Ras G12C, H-Ras G12C ou N-Ras G12C marquée, le procédé comprenant la réaction d'une protéine mutante K-Ras G12C, H-Ras G12C ou N-Ras G12C avec un composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour aboutir à la protéine mutante marquée K-Ras G12C, H-Ras G12C ou N-Ras G12C.
Dans certains modes de réalisation, l'invention concerne des procédés d'inhibition de métastases tumorales comprenant l'administration à un individu en ayant besoin d'une quantité thérapeutiquement efficace du composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou de la composition pharmaceutique de la présente invention à un sujet en avoir besoin.
Dans certains modes de réalisation, l'invention propose des utilisations d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans la fabrication d'un médicament pour le traitement du cancer. Dans certains modes de réalisation, le médicament est formulé pour une administration orale. Dans certains modes de réalisation, le médicament est formulé pour injection. Dans certains modes de réalisation, le cancer est médié par une mutation K-Ras G12C, H-Ras G12C ou N-Ras G12C. Dans certains modes de réalisation, le cancer est médié par une mutation K-Ras G12C. Dans certains modes de réalisation, le cancer est médié par une mutation H-Ras G12C. Dans certains modes de réalisation, le cancer est médié par une mutation N-Ras G12C. Dans certains modes de réalisation, le cancer est un cancer hématologique, un cancer du pancréas, une polypose associée à MYH, un cancer colorectal ou un cancer du poumon. Dans un mode de réalisation, le cancer est un cancer du poumon, un cancer colorectal, un cancer de l'appendice ou un cancer du pancréas. Dans un mode de réalisation, le cancer est un cancer colorectal. Dans un autre mode de réalisation, le cancer est un cancer du pancréas. Dans certains modes de réalisation, le cancer est un adénocarcinome pulmonaire. Dans certains modes de réalisation, l'invention fournit des utilisations d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans la fabrication d'un médicament pour inhiber la métastase tumorale.
Dans certains modes de réalisation, l'invention fournit un composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou une composition pharmaceutique de la présente invention, à utiliser dans une méthode de traitement du corps humain ou animal par thérapie. Dans certains modes de réalisation, l'invention propose un composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou une composition pharmaceutique de la présente invention, à utiliser dans une méthode de traitement du cancer. Dans certains modes de réalisation, le cancer est médié par une mutation K-Ras G12C, H-Ras G12C ou N-Ras G12C. Dans certains modes de réalisation, le cancer est médié par une mutation K-Ras G12C. Dans certains modes de réalisation, le cancer est médié par une mutation H-Ras G12C. Dans certains modes de réalisation, le cancer est médié par une mutation N-Ras G12C. Dans certains modes de réalisation, le cancer est un cancer hématologique, un cancer du pancréas, une polypose associée à MYH, un cancer colorectal ou un cancer du poumon. Dans un mode de réalisation, le cancer est un cancer du poumon, un cancer colorectal, un cancer de l'appendice ou un cancer du pancréas. Dans un mode de réalisation, le cancer est un cancer colorectal. Dans un autre mode de réalisation, le cancer est un cancer du pancréas. Dans certains modes de réalisation, le cancer est un adénocarcinome pulmonaire. Dans certains modes de réalisation, l'invention fournit un composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou une composition pharmaceutique de la présente invention, à utiliser dans un procédé d'inhibition de métastases tumorales.
L'invention concerne en outre des méthodes de traitement du cancer du poumon chez un patient atteint d'un cancer du poumon, comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci (ou une composition pharmaceutique le comprenant) décrit ici au patient. Dans un mode de réalisation, le cancer du poumon est un carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC). Le NSCLC peut être, par exemple, un adénocarcinome, un carcinome pulmonaire à cellules squameuses ou un carcinome pulmonaire à grandes cellules. Dans un autre mode de réalisation, le cancer du poumon est un carcinome pulmonaire à petites cellules. Dans encore un autre mode de réalisation, le cancer du poumon est constitué de tumeurs glandulaires, de tumeurs carcinoïdes ou de carcinomes indifférenciés. Le cancer du poumon peut être un cancer du poumon de stade I ou II. Dans un mode de réalisation, le cancer du poumon est un cancer du poumon de stade III ou IV. Les procédés fournis ici comprennent l'administration du composé sous la forme d'une thérapie 1L. Dans un mode de réalisation, le cancer du poumon comprend une mutation G12C KRas.
L'invention concerne encore en outre des procédés de traitement du cancer du pancréas chez un patient atteint d'un cancer du pancréas, le procédé comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci décrit ici au patient. Dans un mode de réalisation, le patient a été précédemment traité avec un rayonnement et un ou plusieurs agents chimiothérapeutiques. Dans un mode de réalisation, le cancer du pancréas est au stade 0, I ou II. Dans un autre mode de réalisation, le cancer du pancréas est au stade III ou au stade IV. Dans un mode de réalisation, le cancer du pancréas comprend une mutation G12C KRas.
L'invention concerne encore en outre des procédés de traitement du cancer du côlon chez un patient atteint d'un cancer du côlon, le procédé comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci décrit ici au patient. Dans un mode de réalisation, le cancer du côlon est au stade I ou II. Dans un autre mode de réalisation, le cancer du côlon est au stade III ou au stade IV. Dans un mode de réalisation, le cancer du côlon comprend une mutation G12C KRas.
L'invention concerne en outre des procédés de traitement d'un cancer médié par KRas mutant G12C agnostique de la tumeur. Dans un mode de réalisation de tels procédés, le procédé comprend :
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- un. la détermination de l'absence ou de la présence d'une mutation KRas G12C dans un échantillon prélevé sur un patient chez qui on suspecte un cancer diagnostiqué ; et
- b. administrer au patient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci décrit ici.
Dans un mode de réalisation de tels procédés, le patient est diagnostiqué avec un cancer décrit ici. Dans un autre mode de réalisation de tels procédés, l'échantillon est un échantillon de tumeur prélevé sur le sujet. Dans un tel mode de réalisation, l'échantillon est prélevé avant l'administration de toute thérapie. Dans un autre mode de réalisation de ce type, l'échantillon est prélevé avant l'administration d'un composé d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci décrit ici et après l'administration d'un autre agent chimiothérapeutique. Dans un autre mode de réalisation de tels procédés, le composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci décrit ici est administré tel que fourni ici (par exemple par voie orale).
Posologie et mode d'administration
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques ou des médicaments contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et au moins un excipient thérapeutiquement inerte, ainsi que des procédés d'utilisation des composés de l'invention pour préparer de telles compositions. et médicaments.
Un mode de réalisation comprend donc une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Un autre mode de réalisation comprend une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, conjointement avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Dans un exemple, une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, avec le degré de pureté souhaité peut être formulée en mélangeant avec des excipients physiologiquement acceptables, c'est-à-dire des excipients qui sont non toxiques pour les receveurs à les dosages et concentrations employés dans une forme galénique à température ambiante et au pH approprié. Le pH de la formulation dépend principalement de l'utilisation particulière et de la concentration du composé, mais varie généralement d'environ 3 à environ 8. Dans un exemple, un composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, est formulé dans un acétate tampon, à pH 5. Dans un autre mode de réalisation, le composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci est stérile. Le composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, peut être stocké, par exemple, sous la forme d'une composition solide ou amorphe, sous la forme d'une formulation lyophilisée ou sous la forme d'une solution aqueuse.
Les compositions sont formulées, dosées et administrées d'une manière conforme aux bonnes pratiques médicales. Les facteurs à prendre en compte dans ce contexte comprennent le trouble particulier à traiter, la gravité du trouble, le patient particulier à traiter, l'état clinique de chaque patient, la cause du trouble, le site d'administration de l'agent, la méthode de l'administration, la planification de l'administration et d'autres facteurs connus des médecins praticiens. La "quantité thérapeutiquement efficace" du composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci à administrer, sera régie par ces considérations, et est la quantité minimale nécessaire pour inhiber K-Ras, H-Ras et/ou N -Ras d'activité. Typiquement, une telle quantité peut être inférieure à la quantité qui est toxique pour les cellules normales, ou pour le patient dans son ensemble.
La composition (ou formulation) pharmaceutique pour application peut être conditionnée de diverses manières en fonction du procédé utilisé pour administrer le médicament. Généralement, un article à distribuer comprend un récipient dans lequel est déposée la formulation pharmaceutique sous une forme appropriée. Des récipients appropriés sont bien connus de l'homme de l'art et comprennent des matériaux tels que des bouteilles (plastique et verre), des sachets, des ampoules, des sacs en plastique, des cylindres métalliques, et analogues. Le contenant peut également comprendre un assemblage inviolable pour empêcher un accès indiscret au contenu de l'emballage. De plus, le contenant peut porter une étiquette qui décrit le contenu du contenant. L'étiquette peut également inclure des avertissements appropriés.
Des préparations à libération prolongée peuvent être préparées. Des exemples appropriés de préparations à libération prolongée comprennent des matrices semi-perméables de polymères hydrophobes solides contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, lesquelles matrices sont sous la forme d'articles façonnés, par ex. films ou microcapsules. Des exemples de matrices à libération prolongée comprennent les polyesters, les hydrogels (par exemple, le poly(méthacrylate de 2-hydroxyéthyle) ou le poly(alcool vinylique)), les polylactides, les copolymères d'acide L-glutamique et de gamma-éthyl-L-glutamate, non dégradables l'éthylène-acétate de vinyle, les copolymères dégradables d'acide lactique-acide glycolique comme le LUPRON DEPOT™ (microsphères injectables composées de copolymère d'acide lactique-acide glycolique et d'acétate de leuprolide), et l'acide poly-D-(-)-3-hydroxybutyrique.
Une dose pour traiter des patients humains peut aller d'environ 0,01 mg à environ 1000 mg d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Par exemple, dans le traitement d'humains adultes, des doses de 0,01 à 1000 mg, de 0,5 à 100 mg, de 1 à 50 mg par jour et de 5 à 40 mg par jour sont des exemples de dosages qui sont utilisés dans certains modes de réalisation. Un dosage exemplaire est de 10 à 30 mg par jour. Le dosage exact dépendra de la voie d'administration, de la forme sous laquelle le composé est administré, du sujet à traiter, du poids corporel du sujet à traiter, et de la préférence et de l'expérience du médecin traitant. Une dose peut être administrée une fois par jour (QD), deux fois par jour (BID) ou plus fréquemment, selon les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, y compris l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du composé particulier. De plus, des facteurs de toxicité peuvent influencer la posologie et le schéma d'administration. Lorsqu'il est administré par voie orale, la pilule, la capsule ou le comprimé peut être ingéré quotidiennement ou moins fréquemment pendant une période de temps spécifiée. Le régime peut être répété pendant un certain nombre de cycles de thérapie.
Une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, peut être administrée par n'importe quel moyen approprié, y compris oral, topique (y compris buccal et sublingual), rectal, vaginal, transdermique, parentéral, sous-cutané, intrapéritonéal, intrapulmonaire. , intradermique, intrathécale, épidurale et intranasale et, si on le souhaite pour un traitement local, une administration intralésionnelle. Les perfusions parentérales comprennent l'administration intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle, intrapéritonéale ou sous-cutanée.
Une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, peut être administrée sous n'importe quelle forme administrative pratique, par exemple, comprimés, poudres, gélules, solutions, dispersions, suspensions, sirops, sprays, suppositoires, gels, émulsions. , patchs, etc. De telles compositions peuvent contenir des composants conventionnels dans les préparations pharmaceutiques, par exemple des diluants, des supports, des modificateurs de pH, des édulcorants, des agents de charge et d'autres agents actifs.
Une formulation typique est préparée en mélangeant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et un excipient. Les excipients appropriés comprennent les supports (par exemple la cellulose microcristalline, le lactose, le mannitol), les solvants (par exemple les polyéthylèneglycols liquides), les émulsifiants et les dispersants ou les agents mouillants (par exemple le dodécylsulfate de sodium, l'oléate de polyoxysorbitane), les liants (par exemple la polyvinylpyrrolidone), les agents synthétiques et naturels. les polymères (par exemple l'albumine), les stabilisants (par exemple les antioxydants, par exemple l'acide ascorbique), les colorants (par exemple les pigments inorganiques, par exemple les oxydes de fer) et les correcteurs de goût et/ou d'odeur, et sont bien connus de l'homme du métier et sont décrits en détail dans, par exemple, Ansel, H. C., et al., Ansel'sFormes posologiques pharmaceutiques et systèmes d'administration de médicaments.Philadelphie : Lippincott, Williams et Wilkins, 2004 ; Gennaro, Alfonso R., et al.Remington : La science et la pratique de la pharmacie.Philadelphie : Lippincott, Williams et Wilkins, 2000 ; et Rowe, R.C.,Manuel des excipients pharmaceutiques,Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Les formulations peuvent également comprendre un ou plusieurs tampons, tensioactifs, lubrifiants, agents de suspension, conservateurs, agents opacifiants, glissants, auxiliaires de traitement, édulcorants, parfums, aromatisants, diluants et autres additifs connus pour fournir une présentation élégante du médicament (c'est-à-dire un composé de la présente invention ou une composition pharmaceutique de celui-ci) ou une aide à la fabrication du produit pharmaceutique (c'est-à-dire un médicament).
Dans certains modes de réalisation, des préparations pharmaceutiques à usage oral sont obtenues en mélangeant un ou plusieurs excipients solides avec un ou plusieurs des composés décrits ici, éventuellement en broyant le mélange résultant et en traitant le mélange de granules, après avoir ajouté des auxiliaires appropriés, si désiré, pour obtenir des comprimés ou des noyaux de dragées. Des excipients appropriés sont, en particulier, des charges telles que des sucres, dont le lactose, le saccharose, le mannitol ou le sorbitol ; les préparations cellulosiques telles que : par exemple, l'amidon de maïs, l'amidon de blé, l'amidon de riz, l'amidon de pomme de terre, la gélatine, la gomme adragante, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, l'hydroxypropylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique ; ou d'autres tels que : la polyvinylpyrrolidone (PVP ou povidone) ou le phosphate de calcium. Dans des modes de réalisation spécifiques, des agents désintégrants sont facultativement ajoutés. Les agents désintégrants comprennent, à titre d'exemple uniquement, la croscarmellose sodique réticulée, la polyvinylpyrrolidone, la gélose ou l'acide alginique ou un sel de celui-ci tel que l'alginate de sodium.
Dans un mode de réalisation, des formes posologiques, telles que des noyaux de dragées et des comprimés, sont pourvues d'un ou plusieurs enrobages appropriés. Dans des modes de réalisation spécifiques, des solutions concentrées de sucre sont utilisées pour enrober la forme posologique. Les solutions de sucre contiennent éventuellement des composants supplémentaires, tels qu'à titre d'exemple uniquement, de la gomme arabique, du talc, de la polyvinylpyrrolidone, du gel de carbopol, du polyéthylèneglycol et/ou du dioxyde de titane, des solutions de vernis et des solvants organiques ou des mélanges de solvants appropriés. Des colorants et/ou des pigments sont également éventuellement ajoutés aux revêtements à des fins d'identification. De plus, les colorants et/ou pigments sont éventuellement utilisés pour caractériser différentes combinaisons de doses de composé actif.
Dans certains modes de réalisation, des quantités thérapeutiquement efficaces d'au moins un des composés décrits ici sont formulées dans d'autres formes posologiques orales. Les formes posologiques orales comprennent les gélules enfichables faites de gélatine, ainsi que les gélules molles scellées faites de gélatine et d'un plastifiant, tel que le glycérol ou le sorbitol. Dans des modes de réalisation spécifiques, les capsules enfichables contiennent les ingrédients actifs en mélange avec une ou plusieurs charges. Les charges comprennent, à titre d'exemple uniquement, le lactose, les liants tels que les amidons et/ou les lubrifiants tels que le talc ou le stéarate de magnésium et, éventuellement, les stabilisants. Dans d'autres modes de réalisation, les capsules molles contiennent un ou plusieurs composés actifs qui sont dissous ou mis en suspension dans un liquide approprié. Les liquides appropriés comprennent, à titre d'exemple uniquement, une ou plusieurs huiles grasses, de la paraffine liquide ou du polyéthylèneglycol liquide. De plus, des stabilisants sont éventuellement ajoutés.
Dans d'autres modes de réalisation, des quantités thérapeutiquement efficaces d'au moins un des composés décrits ici sont formulées pour une administration buccale ou sublinguale. Les formulations appropriées pour l'administration buccale ou sublinguale comprennent, à titre d'exemple uniquement, les comprimés, les pastilles ou les gels. Dans encore d'autres modes de réalisation, les composés décrits ici sont formulés pour une injection parentale, y compris des formulations appropriées pour une injection en bolus ou une perfusion continue. Dans des modes de réalisation spécifiques, les formulations pour injection sont présentées sous forme posologique unitaire (par exemple, dans des ampoules) ou dans des récipients multidoses. Des conservateurs sont éventuellement ajoutés aux formulations injectables. Dans encore d'autres modes de réalisation, les compositions pharmaceutiques sont formulées sous une forme convenant à l'injection parentérale sous forme de suspensions, solutions ou émulsions stériles dans des véhicules huileux ou aqueux. Les formulations injectables parenterales contiennent facultativement des agents de formulation tels que des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Dans des modes de réalisation spécifiques, les formulations pharmaceutiques pour l'administration parentérale comprennent des solutions aqueuses des composés actifs sous forme soluble dans l'eau. Dans des modes de réalisation supplémentaires, des suspensions du composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, sont préparées sous forme de suspensions injectables huileuses appropriées. Des solvants ou véhicules lipophiles appropriés pour une utilisation dans les compositions pharmaceutiques décrites ici comprennent, à titre d'exemple uniquement, des huiles grasses telles que l'huile de sésame, ou des esters d'acides gras synthétiques, tels que l'oléate d'éthyle ou des triglycérides, ou des liposomes. Dans certains modes de réalisation spécifiques, les suspensions aqueuses pour injection contiennent des substances qui augmentent la viscosité de la suspension, telles que la carboxyméthylcellulose sodique, le sorbitol ou le dextrane. Facultativement, la suspension contient des stabilisants ou des agents appropriés qui augmentent la solubilité des composés pour permettre la préparation de solutions hautement concentrées. En variante, dans d'autres modes de réalisation, l'ingrédient actif est sous forme de poudre pour constitution avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau apyrogène stérile, avant utilisation.
Dans certains modes de réalisation, les compositions pharmaceutiques sont formulées de n'importe quelle manière conventionnelle en utilisant un ou plusieurs excipients et auxiliaires physiologiquement acceptables qui facilitent la transformation des composés actifs en préparations qui peuvent être utilisées pharmaceutiquement. La formulation appropriée dépend de la voie d'administration choisie. Toutes les techniques et tous les excipients pharmaceutiquement acceptables sont facultativement utilisés comme appropriés. Les compositions pharmaceutiques comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, sont fabriquées de manière conventionnelle, comme, à titre d'exemple uniquement, au moyen d'un mélange, d'une dissolution, d'une granulation, d'une dragée conventionnels , lévigation, émulsification, encapsulation, piégeage ou compression.
Les compositions pharmaceutiques comprennent au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, décrit ici en tant qu'ingrédient actif. L'ingrédient actif est sous forme d'acide libre ou de base libre, ou sous une forme de sel pharmaceutiquement acceptable. De plus, les méthodes et compositions pharmaceutiques décrites ici comprennent l'utilisation de N-oxydes, de formes cristallines (également appelées polymorphes), ainsi que de métabolites actifs de ces composés ayant le même type d'activité. Tous les tautomères des composés décrits ici sont inclus dans la portée des composés présentés ici. De plus, les composés décrits ici englobent des formes non solvatées ainsi que des formes solvatées avec des solvants pharmaceutiquement acceptables tels que l'eau, l'éthanol et analogues. Les formes solvatées des composés présentés ici sont également considérées comme étant divulguées ici. De plus, les compositions pharmaceutiques comprennent éventuellement d'autres agents médicinaux ou pharmaceutiques, des excipients, tels que des agents conservateurs, stabilisants, mouillants ou émulsifiants, des promoteurs de solution, des sels pour réguler la pression osmotique, des tampons et/ou d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.
Les procédés de préparation de compositions comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci décrit ici, comprennent la formulation du composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci avec un ou plusieurs inertes, pharmaceutiquement acceptables excipients pour former un solide, semi-solide ou liquide. Les compositions solides comprennent, mais sans s'y limiter, les poudres, les comprimés, les granulés dispersibles, les gélules, les cachets et les suppositoires. Les compositions liquides comprennent des solutions dans lesquelles un composé est dissous, des émulsions comprenant un composé, ou une solution contenant des liposomes, des micelles ou des nanoparticules comprenant un composé tel que décrit ici. Les compositions semi-solides comprennent, mais sans s'y limiter, les gels, les suspensions et les crèmes. La forme des compositions pharmaceutiques décrites ici comprend des solutions ou des suspensions liquides, des formes solides appropriées pour une solution ou une suspension dans un liquide avant utilisation, ou sous forme d'émulsions. Ces compositions contiennent également éventuellement des quantités mineures de substances auxiliaires non toxiques, telles que des agents mouillants ou émulsifiants, des agents tampons de pH, etc.
Dans certains modes de réalisation, une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, prend de manière illustrative la forme d'un liquide dans lequel les agents sont présents en solution, en suspension ou les deux. Typiquement, lorsque la composition est administrée sous forme de solution ou de suspension, une première partie de l'agent est présente en solution et une seconde partie de l'agent est présente sous forme particulaire, en suspension dans une matrice liquide. Dans certains modes de réalisation, une composition liquide comprend une formulation de gel. Dans d'autres modes de réalisation, la composition liquide est aqueuse.
Dans certains modes de réalisation, des suspensions aqueuses utiles contiennent un ou plusieurs polymères comme agents de suspension. Les polymères utiles comprennent les polymères solubles dans l'eau tels que les polymères cellulosiques, par exemple l'hydroxypropylméthylcellulose, et les polymères insolubles dans l'eau tels que les polymères contenant des groupes carboxyle réticulés. Certaines compositions pharmaceutiques décrites ici comprennent un polymère mucoadhésif, choisi par exemple parmi la carboxyméthylcellulose, le carbomère (polymère d'acide acrylique), le poly(méthacrylate de méthyle), le polyacrylamide, le polycarbophile, le copolymère acide acrylique/acrylate de butyle, l'alginate de sodium et le dextrane.
Des compositions pharmaceutiques utiles comprennent également, facultativement, des agents solubilisants pour aider à la solubilité d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Le terme "agent solubilisant" comprend généralement des agents qui conduisent à la formation d'une solution micellaire ou d'une véritable solution de l'agent. Certains tensioactifs non ioniques acceptables, par exemple le polysorbate 80, sont utiles en tant qu'agents solubilisants, comme le sont les glycols, les polyglycols ophtalmiquement acceptables, par exemple le polyéthylène glycol 400, et les éthers de glycol.
En outre, des compositions pharmaceutiques utiles comprennent facultativement un ou plusieurs agents d'ajustement du pH ou agents tampons, y compris des acides tels que les acides acétique, borique, citrique, lactique, phosphorique et chlorhydrique ; des bases telles que l'hydroxyde de sodium, le phosphate de sodium, le borate de sodium, le citrate de sodium, l'acétate de sodium, le lactate de sodium et le tris-hydroxyméthylaminométhane ; et des tampons tels que le citrate/dextrose, le bicarbonate de sodium et le chlorure d'ammonium. De tels acides, bases et tampons sont inclus en une quantité nécessaire pour maintenir le pH de la composition dans une plage acceptable.
De plus, des compositions utiles comprennent également, facultativement, un ou plusieurs sels en une quantité requise pour amener l'osmolalité de la composition dans une plage acceptable. De tels sels comprennent ceux ayant des cations sodium, potassium ou ammonium et des anions chlorure, citrate, ascorbate, borate, phosphate, bicarbonate, sulfate, thiosulfate ou bisulfite; les sels appropriés comprennent le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le thiosulfate de sodium, le bisulfite de sodium et le sulfate d'ammonium.
D'autres compositions pharmaceutiques utiles comprennent facultativement un ou plusieurs conservateurs pour inhiber l'activité microbienne. Des conservateurs appropriés comprennent des substances contenant du mercure telles que le merfen et le thiomersal ; dioxyde de chlore stabilisé; et des composés d'ammonium quaternaire tels que le chlorure de benzalkonium, le bromure de cétyltriméthylammonium et le chlorure de cétylpyridinium.
Encore d'autres compositions utiles comprennent un ou plusieurs tensioactifs pour améliorer la stabilité physique ou à d'autres fins. Les tensioactifs non ioniques appropriés comprennent les glycérides d'acides gras de polyoxyéthylène et les huiles végétales, par exemple l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylène (60); et les éthers alkyliques de polyoxyéthylène et les éthers alkylphényliques, par exemple l'octoxynol 10, l'octoxynol 40.
Encore d'autres compositions utiles comprennent un ou plusieurs antioxydants pour améliorer la stabilité chimique si nécessaire. Des antioxydants appropriés comprennent, à titre d'exemple uniquement, l'acide ascorbique et le métabisulfite de sodium.
Dans certains modes de réalisation, les compositions de suspension aqueuse sont conditionnées dans des récipients unidoses non refermables. En variante, des récipients refermables à doses multiples sont utilisés, auquel cas il est typique d'inclure un conservateur dans la composition.
Dans des modes de réalisation alternatifs, d'autres systèmes d'administration de composés pharmaceutiques hydrophobes sont employés. Les liposomes et les émulsions sont des exemples de véhicules d'administration ou d'excipients utiles ici. Dans certains modes de réalisation, des solvants organiques tels que la N-méthylpyrrolidone sont également employés. Dans des modes de réalisation supplémentaires, les composés décrits ici sont délivrés en utilisant un système à libération prolongée, tel que des matrices semi-perméables de polymères hydrophobes solides contenant l'agent thérapeutique. Divers matériaux à libération prolongée sont utiles ici. Dans certains modes de réalisation, les capsules à libération prolongée libèrent les composés pendant quelques semaines jusqu'à plus de 100 jours.
L'invention fournit en outre des compositions vétérinaires comprenant au moins un ingrédient actif tel que défini ci-dessus conjointement avec un excipient vétérinaire correspondant. Les excipients vétérinaires sont des matériaux utiles dans le but d'administrer la composition et peuvent être des matériaux solides, liquides ou gazeux qui sont par ailleurs inertes ou acceptables dans l'art vétérinaire et sont compatibles avec l'ingrédient actif. Ces compositions vétérinaires peuvent être administrées par voie parentérale, orale ou par toute autre voie souhaitée.
Thérapie combinée
Les composés de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci peuvent être employés seuls ou en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques pour le traitement d'une maladie ou d'un trouble décrit ici. Le second composé de la formulation de combinaison pharmaceutique ou du régime posologique a de préférence des activités complémentaires au composé de la présente invention, ou à un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci de telle sorte qu'ils ne s'affectent pas mutuellement. La thérapie combinée peut apporter une "synergie" et s'avérer "synergique", c'est-à-dire que l'effet obtenu lorsque les principes actifs utilisés ensemble est supérieur à la somme des effets résultant de l'utilisation des composés séparément.
La thérapie combinée peut être administrée sous la forme d'un régime simultané ou séquentiel. Lorsqu'elle est administrée séquentiellement, la combinaison peut être administrée en deux administrations ou plus. L'administration combinée comprend la co-administration, en utilisant des formulations séparées ou une seule formulation pharmaceutique, et l'administration consécutive dans l'un ou l'autre ordre, où de préférence il y a une période pendant laquelle les deux (ou tous) agents actifs exercent simultanément leurs activités biologiques.
Les thérapies combinées selon la présente invention comprennent ainsi l'administration d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et l'utilisation d'au moins une autre méthode de traitement. Les quantités du composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et du ou des autres agents pharmaceutiquement actifs et les moments relatifs d'administration seront choisis afin d'obtenir l'effet thérapeutique combiné souhaité.
Dans divers modes de réalisation du procédé, l'agent thérapeutique supplémentaire est un inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), un inhibiteur de la phosphatidylinositol kinase (PI3K), un inhibiteur du récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF1R), un inhibiteur de la Janus kinase (JAK), un Met inhibiteur de kinase, un inhibiteur de kinase de la famille SRC, un inhibiteur de protéine kinase activée par un agent mitogène (MEK), un inhibiteur de kinase régulée par un signal extracellulaire (ERK), un inhibiteur de topoisomérase (comme l'irinotécan, ou comme l'étoposide, ou comme la doxorubicine) , un taxane (tel que les agents anti-microtubulaires dont le paclitaxel et le docétaxel), un agent anti-métabolite (tel que le 5-FU ou tel que la gemcitabine), ou un agent alkylant (tel que le cisplatine ou tel que le cyclophosphamide), ou un taxane .
Dans certains modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), tel que l'erlotinib ou tel que l'afatinib. Dans certains modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est Iressa. Dans certains modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un anticorps monoclonal tel que le cetuximab (Erbitux) ou le panitumumab (Vectibix). Dans certains modes de réalisation, l'inhibiteur de GFR est un inhibiteur double ou pan-HER. Dans d'autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un inhibiteur de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), tel que GDC-0941, MLN1117, BYL719 (Alpelisib) ou BKM120 (Buparlisib). GDC-0941 désigne la 2-(1H-indazol-4-yl)-6-(4-méthanesulfonyl-pipérazin-1-ylméthyl)-4-morpholin-4-yl-thiéno[3,2-d]pyrimidine ou une le sel de celui-ci (par exemple, le sel de bismésylate).
Dans des modes de réalisation encore différents, l'agent thérapeutique supplémentaire est un inhibiteur du récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF1R). Par exemple, dans certains modes de réalisation, l'inhibiteur du récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF1R) est NVP-AEW541. Dans d'autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est IGOSI-906 (Linsitinib), BMS-754807, ou dans d'autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un anticorps monoclonal neutralisant spécifique de l'IGF1R tel que AMG-479 (ganitumab), CP-751,871 (figitumumab ), IMC-A12 (cixutumumab), MK-0646 (dalotuzumab) ou R-1507 (robatumumab).
Dans certains autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un inhibiteur de Janus kinase (JAK). Dans certains modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est le CYT387, le GLPG0634, le baricitinib, le lestaurtinib, le momelotinib, le pacritinib, le ruxolitinib ou le TG101348.
Dans certains autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un anticorps anti-glypicane 3. Dans certains modes de réalisation, l'anticorps anti-glypicane 3 est le codrituzumab.
Dans certains autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un conjugué anticorps-médicament (ADC). Dans certains modes de réalisation, l'ADC est le polatuzumab vedotin, le RG7986, le RG7882, le RG6109 ou le RO7172369.
Dans certains autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un antagoniste de MDM2. Dans certains modes de réalisation, l'antagoniste de MDM2 est l'idasanutline.
Dans certains autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un anticorps agoniste contre CD40. Dans certains modes de réalisation, l'anticorps agoniste contre le CD40 est le selicrelumab (RG7876).
Dans certains autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un anticorps bispécifique. Dans certains modes de réalisation, l'anticorps bispécifique est RG7828 (BTCT4465A), RG7802, RG7386 (FAP-DR5), RG6160, RG6026, ERY974 ou anti-HER2/CD3.
Dans certains autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est une immunocytokine ciblée. Dans certains modes de réalisation, l'immunocytokine ciblée est RG7813 ou RG7461.
Dans certains autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un anticorps ciblant le récepteur du facteur 1 stimulant les colonies (CSF-1R). Dans certains modes de réalisation, l'anticorps CSF-1R est l'emactuzumab.
Dans certains autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un vaccin anticancéreux personnalisé. Dans certains modes de réalisation, le vaccin anticancéreux personnalisé est le RG6180.
Dans certains autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un inhibiteur des protéines BET (bromodomaine et famille extraterminale) (BRD2/3/4/T). Dans certains modes de réalisation, l'inhibiteur de BET est le RG6146.
Dans certains autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un anticorps conçu pour se lier au TIGIT. Dans certains modes de réalisation, l'anticorps anti-TIGIT est RG6058 (MTIG7192A).
Dans certains autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un dégradeur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERD). Dans certains autres modes de réalisation, le SERD est RG6047 (GDC-0927) ou RG6171 (GDC-9545).
Dans certains autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un inhibiteur de MET kinase, tel que le crizotinib, le tivantinib, l'AMG337, le cabozantinib ou le foretinib. Dans d'autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un anticorps monoclonal neutralisant anti-MET tel que l'onartuzumab.
Dans d'autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un inhibiteur de tyrosine kinase non récepteur de la famille SRC. Par exemple, dans certains modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un inhibiteur de la sous-famille des tyrosine kinases non récepteurs de la famille SRC. Des exemples d'inhibiteurs à cet égard comprennent Dasatinib. D'autres exemples à cet égard incluent le ponatinib, le saracatinib et le bosutinib.
Dans des modes de réalisation encore différents, l'agent thérapeutique supplémentaire est un inhibiteur de la protéine kinase activée par un mitogène (MEK). Dans certains de ces modes de réalisation, l'inhibiteur de la protéine kinase activée par un mitogène (MEK) est le trametinib, le sélumétinib, le COTELLIC® (cobimetinib), le PD0325901 ou le RO5126766. Dans d'autres modes de réalisation, l'inhibiteur de MEK est le GSK-1120212, également connu sous le nom de trametinib.
Dans des modes de réalisation encore différents, l'agent thérapeutique supplémentaire est un inhibiteur de kinase régulée par un signal extracellulaire (ERK). Dans certains de ces modes de réalisation, l'inhibiteur de la protéine kinase activée par un mitogène (MEK) est SCH722984ou GDC-0994.
Dans d'autres modes de réalisation, l'inhibiteur de protéine kinase est le taselisib, l'ipatasertib, le GDC-0575, le GDC-5573 (HM95573), le RG6114 (GDC-0077), le CKI27, l'Afatinib, l'Axitinib, l'Atezolizumab, le Bevacizumab, le Bostutinib, le Cetuximab, le Crizotinib, le Dasatinib, l'Erlotinib, Fostamatinib, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib, Lenvatinib, Ibrutinib, Nilotinib, Panitumumab, Pazopanib, Pegaptanib, Ranibizumab, Ruxolitinib, Sorafenib, Sunitinib, SU6656, Trastuzumab, Tofacitinib, Vandetanib ou Vemurafenib. Dans encore plus de modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un inhibiteur de topoisomérase. Dans certains de ces modes de réalisation, l'inhibiteur de topoisomérase est l'irinotécan. Dans certains autres modes de réalisation, l'agent thérapeutique supplémentaire est un taxane. Des exemples de taxanes comprennent le Taxol et le Docétaxel.
En plus de l'agent thérapeutique supplémentaire ci-dessus, d'autres agents chimiothérapeutiques sont actuellement connus dans l'art et peuvent être utilisés en combinaison avec les composés de l'invention. Dans certains modes de réalisation, l'agent chimiothérapeutique est choisi dans le groupe constitué par les inhibiteurs mitotiques, les agents alkylants, les antimétabolites, les antibiotiques intercalants, les inhibiteurs du facteur de croissance, les inhibiteurs du cycle cellulaire, les enzymes, les inhibiteurs de la topoisomérase, les modificateurs de la réponse biologique, les anti-hormones, les inhibiteurs de l'angiogenèse, et anti-androgènes.
Des exemples non limitatifs sont les agents chimiothérapeutiques, les agents cytotoxiques et les petites molécules non peptidiques telles que Gleevec® (Imatinib Mesylate), Velcade® (bortezomib), Casodex (bicalutamide), Iressa® (gefitinib) et Adriamycin ainsi qu'un hôte d'agents chimiothérapeutiques. Des exemples non limitatifs d'agents chimiothérapeutiques comprennent des agents alkylants tels que le thiotépa et le cyclosphosphamide (CYTOXAN™) ; les alkylsulfonates tels que le busulfan, l'improsulfan et le piposulfan ; les aziridines telles que la benzodopa, la carboquone, la meturedopa et l'uredopa ; les éthylénimines et les méthylmélamines comprenant l'altrétamine, la triéthylènemélamine, le triéthylènephosphoramide, le triéthylènethiophosphaoramide et la triméthylolmélamine ; les moutardes azotées telles que le chlorambucil, la chlornaphazine, le cyclophosphamide, l'estramustine, l'ifosfamide, la méchloréthamine, le chlorhydrate d'oxyde de méchloréthamine, le melphalan, la novembichine, la phénestérine, la prednimustine, le trofosfamide, la moutarde à l'uracile; les nitrosourées telles que la carmustine, la chlorozotocine, la fotémustine, la lomustine, la nimustine, la ranimustine ; antibiotiques tels que aclacinomysines, actinomycine, authramycine, azaserine, bléomycines, cactinomycine, calichéamicine, carabicine, carminomycine, carzinophiline, Casodex™, chromomycines, dactinomycine, daunorubicine, détorubicine, 6-diazo-5-oxo-L-norleucine, doxorubicine, épirubicine, esorubicine, idarubicine, marcellomycine, mitomycines, acide mycophénolique, nogalamycine, olivomycines, peplomycine, potfiromycine, puromycine, quélamycine, rodorubicine, streptonigrine, streptozocine, tubercidine, ubenimex, zinostatine, zorubicine ; des antimétabolites tels que le méthotrexate et le 5-fluorouracile (5-FU) ; les analogues de l'acide folique tels que la denoptérine, le méthotrexate, la ptéroptérine, le trimétrexate ; les analogues de purine tels que la fludarabine, la 6-mercaptopurine, la thamiprine, la thioguanine ; les analogues de pyrimidine tels que l'ancitabine, l'azacitidine, la 6-azauridine, le carmofur, la cytarabine, la didésoxyuridine, la doxifluridine, l'énocitabine, la floxuridine, les androgènes tels que la calustérone, le propionate de dromostanolone, l'épitiostanol, le mépitiistane, la testolactone ; les anti-surrénaliens tels que l'aminoglutéthimide, le mitotane, le trilostane ; un régénérateur d'acide folique tel que l'acide frolinique; acéglatone; glycoside d'aldophosphamide; l'acide aminolévulinique; amsacrine ; bestrabucil; bisantrène; l'édatraxate ; défofamine; démécolcine; diaziquone; elfomithine; l'acétate d'elliptinium; étoglucide ; nitrate de gallium; hydroxyurée; lentinane; la lonidamine; mitoguazone; mitoxantrone; mopidamol; nitracrine; pentostatine; phénomène ; pirarubicine; l'acide podophyllinique; 2-éthylhydrazide; la procarbazine; polysaccharide K; le razoxane; sizofiran; spirogermanium; l'acide ténuazonique; triaziquone; 2,2′,2″-trichlorotriéthylamine; uréthane; vindésine; dacarbazine; mannomustine; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacytosine; arabinoside ("Ara-C"); cyclophosphamide; thiotépa; taxanes, par ex. le paclitaxel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) et le docétaxel (TAXOTERE™, Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France); l'acide rétinoïque; les espéramicines; capécitabine; et les sels, acides ou dérivés pharmaceutiquement acceptables de l'un quelconque des composés ci-dessus. Sont également inclus en tant que conditionneurs cellulaires chimiothérapeutiques appropriés, les agents anti-hormonaux qui agissent pour réguler ou inhiber l'action hormonale sur les tumeurs tels que les anti-oestrogènes comprenant par exemple le tamoxifène, (Nolvadex™), le raloxifène, les 4(5)-imidazoles, les 4- hydroxytamoxifène, trioxifène, kéoxifène, LY 117018, onapristone et torémifène (Fareston); des anti-androgènes tels que le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le leuprolide et la goséréline ; chlorambucil; gemcitabine; 6-thioguanine; la mercaptopurine; méthotrexate; les analogues du platine tels que le cisplatine et le carboplatine ; vinblastine; platine; l'étoposide (VP-16); l'ifosfamide; mitomycine C; mitoxantrone; vincristine; vinorelbine; nombril; novantrone; téniposide; daunomycine; l'aminoptérine; Xeloda® ; ibandronate; camptothécine-11 (CPT-11); inhibiteur de la topoisomérase RFS 2000 ; et la difluorométhylornithine (DMFO). Si désiré, les composés ou la composition pharmaceutique de la présente invention peuvent être utilisés en combinaison avec des médicaments anticancéreux couramment prescrits tels que Herceptin®, Avastin®, Gazyva®, Tecentriq®, Alecensa®, Perjeta®, Venclexta™, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Abagovomab, Acridine carboxamide, Adécatumumab, 17-N-Allylamino-17-déméthoxygeldanamycine, Alpharadin, Alvocidib, 3-Aminopyridine-2-carboxaldéhyde thiosemicarbazone, Amonafide, Anthracènedione, Immunotoxines anti-CD22, Antinéoplasique, Herbes antitumorigènes, Apaziquone, Atiprimod, Azathioprine, Belotécan, Bendamustine, BIBW 2992, Biricodar, Brostallicine, Bryostatine, Buthionine sulfoximine, CBV (chimiothérapie), Calyculine, agents antinéoplasiques non spécifiques du cycle cellulaire, Acide dichloroacétique, Discodermolide , Elsamitrucine, Enocitabine, Epothilone, Eribulin, Everolimus, Exatecan, Exisulind, Ferruginol, Forodesine, Fosfestrol, Schéma de chimiothérapie ICE, IT-101, Imexon, Imiquimod, Indolocarbazole, Irofulven, Laniquidar, Larotaxel, Lenalidomide, Lucanthone, Lurtotecan, Mafosfamide, Mitozolomid e , Nafoxidine, Nédaplatine, Olaparib, Ortataxel, PAC-1, Papaye, Pixantrone, Inhibiteur du protéasome, Rébeccamycine, Résiquimod, Rubitecan, SN-38, Salinosporamide A, Sapacitabine, Stanford V, Swainsonine, Talaporfine, Tariquidar, Tégafur-uracile, Temodar, Tésétaxel, Tétranitrate de triplatine, Tris(2-chloroéthyl)amine, Troxacitabine, Uramustine, Vadimezan, Vinflunine, ZD6126 ou Zosuquidar.
Le procédé exact d'administration du composé et de l'agent thérapeutique supplémentaire apparaîtra à l'homme du métier. Dans certains exemples de modes de réalisation, le composé et l'agent thérapeutique supplémentaire sont co-administrés. Dans d'autres modes de réalisation, le composé et l'agent thérapeutique supplémentaire sont administrés séparément.
Dans certains modes de réalisation, le composé et l'agent thérapeutique supplémentaire sont administrés avec le second agent simultanément ou séparément. Cette administration en combinaison peut comprendre l'administration simultanée des deux agents sous la même forme posologique, l'administration simultanée sous des formes posologiques séparées et l'administration séparée. C'est-à-dire que le composé et l'un quelconque des agents thérapeutiques supplémentaires décrits ici peuvent être formulés ensemble dans la même forme posologique et administrés simultanément. En variante, le composé et l'un quelconque des agents thérapeutiques supplémentaires décrits ici peuvent être administrés simultanément, les deux agents étant présents dans des formulations séparées. Dans une autre variante, le composé peut être administré juste suivi par et l'un quelconque des agents thérapeutiques supplémentaires décrits ici, ou vice versa. Dans certains modes de réalisation du protocole d'administration séparé, le composé et l'un quelconque des agents thérapeutiques supplémentaires décrits ici sont administrés à quelques minutes d'intervalle, ou à quelques heures d'intervalle, ou à quelques jours d'intervalle.
Articles de fabrication
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, un article manufacturé, ou "kit", contenant des matériaux utiles pour le traitement des maladies et troubles décrits ci-dessus est proposé. Dans un mode de réalisation, le kit comprend un récipient comprenant le composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Le kit peut en outre comprendre une étiquette ou une notice d'emballage sur ou associée au récipient. Le terme « notice » est utilisé pour désigner les instructions habituellement incluses dans les emballages commerciaux de produits thérapeutiques, qui contiennent des informations sur les indications, l'utilisation, la posologie, l'administration, les contre-indications et/ou les avertissements concernant l'utilisation de ces produits thérapeutiques. Des récipients appropriés comprennent, par exemple, des bouteilles, des flacons, des seringues, un emballage-coque, etc. Le récipient peut être formé à partir d'une variété de matériaux tels que le verre ou le plastique. Le récipient peut contenir un composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ou une formulation de celui-ci qui est efficace pour traiter l'état et peut avoir un orifice d'accès stérile (par exemple, le récipient peut être un sac de solution intraveineuse ou un flacon ayant un bouchon perçable par une aiguille d'injection hypodermique). Au moins un agent actif dans la composition est un composé de la présente invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. En variante ou en plus, l'article manufacturé peut en outre comprendre un second récipient comprenant un diluant pharmaceutique, tel que de l'eau bactériostatique pour injection (BWFI), une solution saline tamponnée au phosphate, une solution de Ringer ou une solution de dextrose. Il peut en outre inclure d'autres matériaux souhaitables d'un point de vue commercial et utilisateur, y compris d'autres tampons, diluants, filtres, aiguilles et seringues.
Dans un autre mode de réalisation, les kits sont adaptés pour l'administration de formes orales solides d'un composé de la présente invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, tels que des comprimés ou des capsules. Un tel kit peut comprendre un certain nombre de dosages unitaires. Un exemple d'un tel kit est un "blister pack". Les emballages-coques sont bien connus dans l'industrie de l'emballage et sont largement utilisés pour emballer des formes posologiques unitaires pharmaceutiques.
Modes de réalisation supplémentaires
Des modes de réalisation supplémentaires sont fournis ci-dessous.
Mode de réalisation 1 : Un composé de formule (I) :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci;
où,
R1est une fraction électrophile capable de former une liaison covalente avec un résidu cystéine en position 12 d'une protéine mutante K-Ras G12C ;
R2est choisi dans le groupe constitué de H, OH, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, cyclopropyle et -NHR, où R est choisi dans le groupe constitué de C1-6alkyle, C1-6alcoxy, C1-6alcanoyle, C1-6hydroxyalcanoyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6alkylamino, -(C1-6alkylényl)NH(CH3)—(C1-6alkylényl)N(CH3)2, et C1-3alkylényle)(hétérocyclyle à 3-7 chaînons);
R3et R4sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué de H, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C1-6alkylamino et cyclopropyle;
R5est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C1-6alkylamino, et C3-7cycloalkyle,
dans laquelle au moins l'un de R2, R3, R4, et R5est différent de H; ou
R2et R3, R3et R4, ou R4et R5, avec les atomes auxquels ils sont chacun liés, forment un C3-7cycloalkyle, hétérocycloalkyle de 3 à 7 chaînons, C6-14aryle ou hétéroaryle à 5 à 10 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, Bonjour c1-3alkyle, C1-3haloalkyle, C1-3alcoxy, et C1-3haloalcoxy;
X est choisi dans le groupe constitué de NH2, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C3-7cycloalkyle, hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons et hétérocyclylamino à 4 à 7 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, halo, cyano, carboxy, carbamoyle, C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6haloalkyle, C1-6hydroxyalkyle et hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons; où deux substituants géminés peuvent être pris ensemble pour former C3-7spirocycloalkyle ou spirohétérocyclyle à 4 à 7 chaînons;
Y est choisi dans le groupe constitué de -L-Y1ou Y1;
Oui1est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1-4 Y1asubstituants, C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino, C1-6alkyle substitué par un C1-6dialkylamino cyclopropyle, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C6-14aryle substitué par un C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C3-7cycloalkyle substitué par un C1-6dialkylamino, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons substitué par méthyle, hydroxy et oxo;
chaque Y1aest choisi indépendamment dans le groupe consistant en halo, C1-6alkyle, C1-6alcoxy, hétérocyclyle à 3 à 7 chaînons, C1-6alcoxyC1-6alkyle, C1-6haloalkyle, oxo, hydroxy, NH2, cyano, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6hydroxyalkyle, et C1-6haloalcoxy;
L est choisi dans le groupe consistant en une liaison, O, S et N(Lun);
Lunest choisi dans le groupe consistant en hydrogène et C1-3alkyle;
U est C(R6a);
V est C(R6b);
W est C(R6c) ou N;
chacun des R6a, R6b, et R6csont choisis indépendamment dans le groupe constitué de H, OH, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un substituant hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons; et
n est choisi dans le groupe constitué de 0, 1 et 2.
Mode de réalisation 2 : Le composé du mode de réalisation 1 ayant une formule (II) :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci;
où,
R2est choisi dans le groupe constitué de H, OH, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, cyclopropyle et -NHR, où R est choisi dans le groupe constitué de C1-6alkyle, C1-6alcoxy, C1-6alcanoyle, C1-6hydroxyalcanoyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6alkylamino, -(C1-6alkylényl)NH(CH3)—(C1-6alkylényl)N(CH3)2, et C1-3alkylényle)(hétérocyclyle à 3-7 chaînons);
R3et R4sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué de H, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C1-6alkylamino et cyclopropyle;
R5est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C1-6alkylamino, et C3-7cycloalkyle,
dans laquelle au moins l'un de R2, R3, R4, et R5est différent de H; ou
R2et R3, R3et R4, ou R4et R5, avec les atomes auxquels ils sont chacun liés, forment un C3-7cycloalkyle, hétérocycloalkyle de 3 à 7 chaînons, C6-14aryle ou hétéroaryle à 5 à 10 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, Bonjour c1-3alkyle, C1-3haloalkyle, C1-3alcoxy, et C1-3haloalcoxy;
R7est choisi dans le groupe constitué de H, cyano et halo; et R8et R9sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué de H, C1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6hydroxyalkyle, cyano et halo; où C1-6alkyle est éventuellement substitué par un substituant choisi dans le groupe constitué de : méthanesulfonyle (mésyle), p-toluènesulfonyle (tosyle), un groupe partant sulfonate d'alkyle ou d'aryle, C1-6alcanoylamino, C1-6alcoxy, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfonylamino, C6-12dialkylamino, et C1-6haloalcoxy;
ou
R7et R8forment ensemble une triple liaison entre les carbones auxquels ils sont attachés, ou R7et R8avec les carbones auxquels ils sont chacun liés forment un C3-7cycloalcényle éventuellement substitué par un ou deux substituants halo; et R9est choisi dans le groupe constitué de H, C1-6alkyle, C1-6haloalkyle, cyano et halo; où C1-6alkyle est éventuellement substitué par un substituant choisi dans le groupe constitué de : C1-6alcanoylamino, C1-6alcoxy, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfonylamino, C6-12dialkylamino, et C1-6haloalcoxy;
X est choisi dans le groupe constitué de NH2, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C3-7cycloalkyle, hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons et hétérocyclylamino à 4 à 7 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, halo, cyano, carboxy, carbamoyle, C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6haloalkyle, C1-6hydroxyalkyle et hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons; où deux substituants géminés peuvent être pris ensemble pour former C3-7spirocycloalkyle ou spirohétérocyclyle à 4 à 7 chaînons;
Y est choisi dans le groupe constitué de -L-Y1ou Y1;
Oui1est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1-4 Y1asubstituants, C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino, C1-6alkyle substitué par un C1-6dialkylamino cyclopropyle, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C6-14aryle substitué par un C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C3-7cycloalkyle substitué par un C1-6dialkylamino, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons substitué par méthyle, hydroxy et oxo;
chaque Y1aest choisi indépendamment dans le groupe consistant en halo, C1-6alkyle, C1-6alcoxy, hétérocyclyle à 3 à 7 chaînons, C1-6alcoxyC1-6alkyle, C1-6haloalkyle, oxo, hydroxy, NH2, cyano, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6hydroxyalkyle, et C1-6haloalcoxy;
L est choisi dans le groupe consistant en une liaison, O, S et N(Lun);
Lunest choisi dans le groupe consistant en hydrogène et C1-3alkyle;
U est C(R6a);
V est C(R6b);
W est C(R6c) ou N;
chacun des R6a, R6b, et R6csont choisis indépendamment dans le groupe constitué de H, OH, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un substituant hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons; et
n est choisi dans le groupe constitué de 0, 1 et 2.
Mode de réalisation 3 : Le composé du mode de réalisation 1 ayant une formule (III) :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci;
où,
R2est choisi dans le groupe constitué de H, OH, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, cyclopropyle et -NHR, où R est choisi dans le groupe constitué de C1-6alkyle, C1-6alcoxy, C1-6alcanoyle, C1-6hydroxyalcanoyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6alkylamino, -(C1-6alkylényl)NH(CH3)—(C1-6alkylényl)N(CH3)2, et C1-3alkylényle)(hétérocyclyle à 3-7 chaînons);
R3et R4sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué de H, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C1-6alkylamino et cyclopropyle;
R5est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C1-6alkylamino, et C3-7cycloalkyle,
dans laquelle au moins l'un de R2, R3, R4, et R5est différent de H; ou
R2et R3, R3et R4, ou R4et R5, avec les atomes auxquels ils sont chacun liés, forment un C3-7cycloalkyle, hétérocycloalkyle de 3 à 7 chaînons, C6-14aryle ou hétéroaryle à 5 à 10 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, Bonjour c1-3alkyle, C1-3haloalkyle, C1-3alcoxy, et C1-3haloalcoxy;
Rdixest choisi dans le groupe constitué de R10aet -C(O)-R10a;
R10aest choisi dans le groupe consistant en oxiranyle et aziridinyle;
X est choisi dans le groupe constitué de NH2, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C3-7cycloalkyle, hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons et hétérocyclylamino à 4 à 7 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, halo, cyano, carboxy, carbamoyle, C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6haloalkyle, C1-6hydroxyalkyle et hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons; où deux substituants géminés peuvent être pris ensemble pour former C3-7spirocycloalkyle ou spirohétérocyclyle à 4 à 7 chaînons;
Y est choisi dans le groupe constitué de -L-Y1ou Y1;
Oui1est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1-4 Y1asubstituants C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino, C1-6alkyle substitué par un C1-6dialkylamino cyclopropyle, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C6-14aryle substitué par un C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C3-7cycloalkyle substitué par un C1-6dialkylamino, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons substitué par méthyle, hydroxy et oxo;
chaque Y1aest choisi indépendamment dans le groupe consistant en halo, C1-6alkyle, C1-6alcoxy, hétérocyclyle à 3 à 7 chaînons, C1-6alcoxyC1-6alkyle, C1-6haloalkyle, oxo, hydroxy, NH2, cyano, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6hydroxyalkyle, et C1-6haloalcoxy;
L est choisi dans le groupe consistant en une liaison, O, S et N(Lun);
Lunest choisi dans le groupe consistant en hydrogène et C1-3alkyle;
U est C(R6a);
V est C(R6b);
W est C(R6c) ou N;
chacun des R6a, R6b, et R6sont choisis indépendamment dans le groupe constitué de H, OH, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un substituant hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons; et
n est choisi dans le groupe constitué de 0, 1 et 2.
Mode de réalisation 4 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R2est choisi dans le groupe constitué de NH2et - RNH ; et R est C1-6alkyle. Mode de réalisation 5 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R2est NH2. Mode de réalisation 6 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R3et R4sont choisis indépendamment dans le groupe constitué de H, halo, C1-6alkyle, C1-6haloalkyle et cyclopropyle. Mode de réalisation 7 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R5est choisi dans le groupe constitué de H, halo, C1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylamino, et C3-7cycloalkyle. Mode de réalisation 8 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R5est C1-3haloalkyle. Mode de réalisation 9 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R5est CF3et R2est NH2. Mode de réalisation 10 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R5est le cyclopropyle. Mode de réalisation 11 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R4et R5, avec les atomes auxquels ils sont chacun liés, forment un C3-7cycloalkyle, hétérocycloalkyle de 3 à 7 chaînons, C6-14aryle ou hétéroaryle à 5 à 10 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, Bonjour c1-3alkyle, C1-3haloalkyle, C1-3alcoxy, et C1-3haloalcoxy. Mode de réalisation 12 : Le composé du mode de réalisation 11, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R4et R5, avec les atomes auxquels ils sont chacun liés, forment un C6-14aryle, qui est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, où chaque substituant est indépendamment sélectionné dans le groupe consistant en OH, NH2, Bonjour c1-3alkyle, C1-3haloalkyle, C1-3alcoxy, et C1-3haloalcoxy. Mode de réalisation 13 : Le composé du mode de réalisation 12, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R4et R5, avec les atomes auxquels ils sont chacun liés, forment un C6aryle, qui est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, où chaque substituant est indépendamment sélectionné dans le groupe consistant en OH, NH2, Bonjour c1-3alkyle, C1-3haloalkyle, C1-3alcoxy, et C1-3haloalcoxy. Mode de réalisation 14 : Le composé du mode de réalisation 13, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel le C6aryle n'est pas substitué. Mode de réalisation 15 : Le composé du mode de réalisation 13, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel le C6aryle est substitué par 1 à 4 substituants, où chaque substituant est indépendamment halo. Mode de réalisation 16 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
R2est choisi dans le groupe constitué de H, OH, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, cyclopropyle et -NHR, où R est choisi dans le groupe constitué de C linéaire1-6alkyle, C1-6alcoxy, C1-6alcanoyle, C1-6hydroxyalcanoyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6alkylamino, -(C1-6alkylényl)NH(CH3)—(C1-6alkylényl)N(CH3)2, et C1-3alkylényle)(hétérocyclyle à 3-7 chaînons);
R3et R4sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué de H, NH2, Bonjour c1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, et C1-6alkylamino;
R5est choisi dans le groupe constitué de H, Cl, Br, I, NH2, C1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6alcoxy, C1-6haloalcoxy, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C1-6alkylamino, et C3-7cycloalkyle,
dans laquelle au moins deux des R2, R3, R4, et R5est différent de H; ou
R2et R3, R3et R4, ou R4et R5, avec les atomes auxquels ils sont chacun liés, forment un C3-7cycloalkyle, hétérocycloalkyle de 3 à 7 chaînons ou C6-14aryle; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, Bonjour c1-3alkyle, C1-3haloalkyle et C1-3haloalcoxy;
X est choisi dans le groupe constitué de NH2, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C3-7cycloalkyle, hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons et hétérocyclylamino à 4 à 7 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, halo, cyano, carboxy, carbamoyle, C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6haloalkyle, C1-6hydroxyalkyle et hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons; où deux substituants géminés peuvent être pris ensemble pour former C3-7spirocycloalkyle ou spirohétérocyclyle à 4 à 7 chaînons;
Y est choisi dans le groupe constitué de -L-Y1ou Y1;
Oui1est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1-4 Y1asubstituants, C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino, C1-6alkyle substitué par un C1-6dialkylamino cyclopropyle, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C6-14aryle substitué par un C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C3-7cycloalkyle substitué par un C1-6dialkylamino, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons substitué par méthyle, hydroxy et oxo;
chaque Y1aest choisi indépendamment dans le groupe consistant en halo, C1-6alkyle, C1-6alcoxy, hétérocyclyle à 3 à 7 chaînons, C1-6alcoxyC1-6alkyle, C1-6haloalkyle, oxo, hydroxy, NH2, cyano, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6hydroxyalkyle, et C1-6haloalcoxy;
L est choisi dans le groupe consistant en une liaison, O, S et N(Lun);
Lunest choisi dans le groupe consistant en hydrogène et C1-3alkyle;
U est C(R6a);
V est C(R6b);
W est C(R6c) ou N;
chacun des R6a, R6b, et R6csont choisis indépendamment dans le groupe constitué de H, OH, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un substituant hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons; et
n est choisi dans le groupe constitué de 0, 1 et 2.
Mode de réalisation 17 : Un composé de formule (I) ayant une formule (IV) :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci;
où,
R1est une fraction électrophile capable de former une liaison covalente avec un résidu cystéine en position 12 d'une protéine mutante K-Ras G12C ;
X est choisi dans le groupe constitué de NH2, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C3-7cycloalkyle, hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons et hétérocyclylamino à 4 à 7 chaînons; dont chacun est éventuellement substitué par 1 à 4 substituants, chaque substituant étant indépendamment choisi dans le groupe constitué de OH, NH2, halo, cyano, carboxy, carbamoyle, C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6haloalkyle, C1-6hydroxyalkyle et hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons; où deux substituants géminés peuvent être pris ensemble pour former C3-7spirocycloalkyle ou spirohétérocyclyle à 4 à 7 chaînons;
Y est choisi dans le groupe constitué de -L-Y1ou Y1;
Oui1est choisi dans le groupe constitué de H, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1-4 Ylasubstituants C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino, C1-6alkyle substitué par un C1-6dialkylamino cyclopropyl C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C6-14aryle substitué par un C1-6alkyle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C3-7cycloalkyle substitué par un C1-6dialkylamino, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons, hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons substitué par méthyle, hydroxy et oxo;
chaque Y1aest choisi indépendamment dans le groupe consistant en halo, C1-6alkyle, C1-6alcoxy, hétérocyclyle à 3 à 7 chaînons, C1-6alcoxyC1-6alkyle, C1-6haloalkyle, oxo, hydroxy, NH2, cyano, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6hydroxyalkyle, C1-6haloalcoxy;
L est choisi dans le groupe consistant en une liaison, O, S et N(Lun);
Lunest choisi dans le groupe consistant en hydrogène et C1-3alkyle;
U est C(R6a);
V est C(R6b);
W est C(R6c) ou N;
chacun des R6a, R6b, et R6csont choisis indépendamment dans le groupe constitué de H, OH, NH2, halo, cyano, carbamoyle, C2-6alcényle, C1-6alcoxy, C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un substituant hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons, C1-6alkylsulfanyle, C1-6alkylsulfonyle, C1-6alkylthio, C1-6haloalkylthio, C2-6alcynyle, C1-6alkylamino, C6-14aryle, C1-6aminoalkyle, C1-6carbamoylalkyle, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C3-7cycloalkyle, C1-6haloalcoxy, C1-6haloalkyle, hétéroaryle à 5 à 10 chaînons et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons;
n est choisi dans le groupe constitué de 0, 1 et 2 ; et
R11est choisi dans le groupe constitué de :
Mode de réalisation 18 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 17, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel Y est Y.1, Andy1est choisi dans le groupe constitué de H, C1-6alkyle, et C1-6haloalkyle. Mode de réalisation 19 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 17, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
Y est -L-Y1;
L est choisi dans le groupe constitué de O et et N(Lun);
Lunest H; et
Oui1est choisi dans le groupe constitué de C1-6alkyle, C1-6alkyle substitué par un hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1-4 Y1asubstituants, C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino, C1-6alkyle substitué par un C1-6dialkylamino cyclopropyle , C3-7cycloalkyle substitué par un C1-6dialkylamino et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons substitué par méthyle; et
chaque Y1aest choisi indépendamment dans le groupe consistant en halo, C1-6alkyle, C1-6alcoxy, hétérocyclyle à 3 à 7 chaînons, C1-6alcoxyC1-6alkyle, C1-6haloalkyle, oxo, hydroxy, NH2, cyano, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6hydroxyalkyle, et C1-6haloalcoxy.
Mode de réalisation 20 : Le composé du mode de réalisation 19, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel L est N(Lun), Lunest H, et Y1est C1-6alkyle ou C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino. Mode de réalisation 21 : Le composé du mode de réalisation 19, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
L est O;
Oui1est choisi dans le groupe constitué de C1-6alkyle substitué par un hétérocyclyle de 4 à 10 chaînons éventuellement substitué par 1-4 Y1asubstituants, C1-6alkyle substitué par un C1-6substituant dialkylamino, C1-6alkyle substitué par un C1-6dialkylamino cyclopropyle , C3-7cycloalkyle substitué par un C1-6dialkylamino et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons substitué par méthyle; et
chaque Y1aest choisi indépendamment dans le groupe consistant en halo, C1-6alkyle, C1-6alcoxy, hétérocyclyle à 3 à 7 chaînons, C1-6alcoxyC1-6alkyle, C1-6haloalkyle, oxo, hydroxy, NH2, cyano, C1-6carboxyalkyle, C1-6cyanoalkyle, C1-6hydroxyalkyle, et C1-6haloalcoxy.
Mode de réalisation 22 : Le composé du mode de réalisation 19, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel Y1est un C1-6alkyle substitué par un substituant méthylhétérocyclyle à 4 à 10 chaînons. Mode de réalisation 23 : Le composé du mode de réalisation 19, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel Y est choisi dans le groupe constitué de :
Mode de réalisation 24 : Le composé du mode de réalisation 23, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel Y est
Mode de réalisation 25 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 17 à 24, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R11est
Mode de réalisation 26 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 17 à 25, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R11est
Mode de réalisation 27 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 17 à 25, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R11est
Mode de réalisation 28 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 27, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R6aest H. Mode de réalisation 29 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 28, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R6best choisi dans le groupe constitué de H, halo, C1-6alcoxy, C1-6alkylsulfonyle, C1-6haloalkyle, C3-7cycloalkyle, C1-6haloalkylthio et hétérocyclyle à 4 à 10 chaînons. Mode de réalisation 30 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 28, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R6best hydrogène, halo ou C1-3haloalkyle. Mode de réalisation 31 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 30, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel W est C(R6c), et R6cest hydrogène ou halo. Mode de réalisation 32 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 31, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel W est C(R6c), et R6cest halo. Mode de réalisation 33 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 32, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel X est un hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons. Mode de réalisation 34 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 32, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel X est un hétérocyclyle à 4 à 7 chaînons substitué par 1 à 4 substituants, dans lequel chaque substituant est indépendamment choisi dans le groupe consistant en cyano, C1-6alkyle, C1-6cyanoalkyle et C1-6haloalkyle. Mode de réalisation 35 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 32, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel X est choisi dans le groupe constitué de :
Mode de réalisation 36 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 32, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel X est choisi dans le groupe constitué de :
Mode de réalisation 37 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 32, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel X est choisi dans le groupe constitué de :
Mode de réalisation 38 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 32, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel X est
Mode de réalisation 39 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 38, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel n vaut 0. Mode de réalisation 40 : Le composé du mode de réalisation 1 ou 17, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R1est choisi dans le groupe constitué de :
où:
R12est choisi dans le groupe constitué de C1-6alcanoyle, C1-6alkyle, et C1-6alkylsulfonyle;
R13est choisi dans le groupe constitué de H, C1-6alkyle et C1-6haloalkyle;
R13aest halo ; et
R14est halo.
Mode de réalisation 41 : Le composé du mode de réalisation 40, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R1est choisi dans le groupe constitué de :
Mode de réalisation 42 : Le composé du mode de réalisation 41, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R1est
Mode de réalisation 43 : Le composé du mode de réalisation 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R7est choisi dans le groupe constitué de H, cyano et halo; et R8et R9sont chacun indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué de H, C1-6alkyle, C1-6haloalkyle, C1-6hydroxyalkyle, cyano et halo; où C1-6alkyle est éventuellement substitué par un substituant choisi dans le groupe constitué de : méthanesulfonyle (mésyle), p-toluènesulfonyle (tosyle), un groupe partant sulfonate d'alkyle ou d'aryle, C1-6alcanoylamino, C1-6alcoxy, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfonylamino, C6-12dialkylamino, et C1-6haloalcoxy. Mode de réalisation 44 : Le composé du mode de réalisation 1 ou 17, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ayant une formule choisie dans le groupe consistant en :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Mode de réalisation 45 : Le composé du mode de réalisation 44, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ayant une formule choisie dans le groupe constitué par la formule (Ib) ou (Il). Mode de réalisation 46 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 17 à 41, dans lequel le composé de formule (IV) comprend une formule choisie dans le groupe consistant en :
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Mode de réalisation 47 : Le composé du mode de réalisation 46, dans lequel le composé de formule (IV) comprend un composé de formule (IVa), (IVb), (IVd) ou (IVg), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Mode de réalisation 48 : Le composé du mode de réalisation 46, dans lequel le composé de formule (IV) comprend un composé de formule (IVa) ou (IVb), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Mode de réalisation 49 : Le composé du mode de réalisation 46, dans lequel le composé de formule (IV) comprend un composé de formule (IVd) ou (IVg), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Mode de réalisation 50 : Le composé du mode de réalisation 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R7et R8forment ensemble une triple liaison entre les carbones auxquels ils sont attachés, ou R7et R8avec les carbones auxquels ils sont chacun liés forment un C3-7cycloalcényle éventuellement substitué par un ou deux substituants halo; et R9est choisi dans le groupe constitué de H, C1-6alkyle, C1-6haloalkyle, cyano et halo; où C1-6alkyle est éventuellement substitué par un substituant choisi dans le groupe constitué de : C1-6alcanoylamino, C1-6alcoxy, C1-6alkylamino, C1-6alkylsulfonylamino, C6-12dialkylamino, et C1-6haloalcoxy. Mode de réalisation 51 : Le composé du mode de réalisation 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R7,R8, et R9sont chacun H. Mode de réalisation 52 : Un composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci tel que fourni dans le tableau 1. Mode de réalisation 53 : Une composition pharmaceutique comprenant le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 52, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un excipient pharmaceutiquement acceptable. Mode de réalisation 54 : La composition pharmaceutique du mode de réalisation 53, dans laquelle la composition pharmaceutique est formulée pour une administration orale. Mode de réalisation 55 : La composition pharmaceutique du mode de réalisation 53, dans laquelle la composition pharmaceutique est formulée pour injection. Mode de réalisation 56 : Une méthode de traitement du cancer comprenant l'administration à un individu en ayant besoin d'une quantité thérapeutiquement efficace du composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 52, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou de la composition pharmaceutique de l'un quelconque des modes de réalisation 53 à 55. Mode de réalisation 57 : Le procédé du mode de réalisation 56, dans lequel l'individu est un être humain. Mode de réalisation 58 : Le procédé du mode de réalisation 55 ou 56, dans lequel l'administration se fait par la voie orale. Mode de réalisation 59 : Le procédé du mode de réalisation 55 ou 56, dans lequel l'administration se fait par injection. Mode de réalisation 60 : Le procédé de l'un quelconque des modes de réalisation 56 à 59, dans lequel le cancer est médié par une mutation K-Ras G12C. Mode de réalisation 61 : Le procédé de l'un quelconque des modes de réalisation 56 à 60, dans lequel le cancer est un cancer hématologique, un cancer du pancréas, une polypose associée à MYH, un cancer colorectal ou un cancer du poumon. Mode de réalisation 62 : Le procédé de l'un quelconque des modes de réalisation 56 à 61, dans lequel le cancer est un adénocarcinome pulmonaire. Mode de réalisation 63 : Procédé de régulation de l'activité d'une protéine mutante K-Ras G12C, le procédé comprenant la réaction de la protéine mutante avec le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 52, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Mode de réalisation 64 : Un procédé pour inhiber la prolifération d'une population cellulaire, le procédé comprenant la mise en contact de la population cellulaire avec le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 52, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Mode de réalisation 65 : Le procédé du mode de réalisation 64, dans lequel l'inhibition de la prolifération est mesurée comme une diminution de la viabilité cellulaire de la population cellulaire. Mode de réalisation 66 : Procédé de traitement d'un trouble médié par une mutation K-Ras G12C chez un individu en ayant besoin, le procédé comprenant :
déterminer si l'individu a la mutation ; et
s'il est déterminé que l'individu a la mutation, alors administrer à l'individu une quantité thérapeutiquement efficace du composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 52, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou de la composition pharmaceutique de l'un quelconque des modes de réalisation 53 à 55 .
Mode de réalisation 67 : Le procédé du mode de réalisation 66, dans lequel le trouble est un cancer. Mode de réalisation 68 : Le procédé du mode de réalisation 67, dans lequel le cancer est un cancer hématologique, un cancer du pancréas, une polypose associée à MYH, un cancer colorectal ou un cancer du poumon. Mode de réalisation 69 : Le procédé du mode de réalisation 66, dans lequel le cancer est un cancer du poumon, un cancer colorectal, un cancer de l'appendice ou un cancer du pancréas. Mode de réalisation 70 : Le procédé de l'un quelconque des modes de réalisation 66 à 69, dans lequel le cancer est un adénocarcinome pulmonaire. Mode de réalisation 71 : Procédé de préparation d'une protéine mutante K-Ras G12C marquée, le procédé comprenant la réaction d'une protéine mutante K-Ras G12C avec un composé marqué de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 52, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour aboutir à la protéine mutante K-Ras G12C marquée. Mode de réalisation 72 : Un procédé pour inhiber la métastase tumorale comprenant l'administration à un individu en ayant besoin d'une quantité thérapeutiquement efficace du composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 52, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou de la composition pharmaceutique de l'un quelconque des modes de réalisation 53 -55 à un sujet qui en a besoin. Mode de réalisation 73 : Utilisation d'un composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 52, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans la fabrication d'un médicament pour le traitement du cancer. Mode de réalisation 74 : L'utilisation du mode de réalisation 73, dans lequel le médicament est formulé pour une administration orale. Mode de réalisation 75 : L'utilisation du mode de réalisation 73, dans lequel le médicament est formulé pour une injection. Mode de réalisation 76 : L'utilisation de l'un quelconque des modes de réalisation 73 à 75, dans lequel le cancer est médié par une mutation K-Ras G12C. Mode de réalisation 77 : L'utilisation de l'un quelconque des modes de réalisation 73 à 76, dans laquelle le cancer est un cancer hématologique, un cancer du pancréas, une polypose associée à MYH, un cancer colorectal ou un cancer du poumon. Mode de réalisation 78 : L'utilisation de l'un quelconque des modes de réalisation 73 à 76, dans laquelle le cancer est un cancer du poumon, un cancer colorectal, un cancer appendiciel ou un cancer du pancréas. Mode de réalisation 79 : L'utilisation de l'un quelconque des modes de réalisation 73 à 78, dans lequel le cancer est un adénocarcinome pulmonaire. Mode de réalisation 80 : Utilisation d'un composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 52, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans la fabrication d'un médicament pour inhiber la métastase tumorale. Mode de réalisation 81 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 52, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou la composition pharmaceutique de l'un quelconque des modes de réalisation 53 à 55, à utiliser dans une méthode de traitement du corps humain ou animal par thérapie. Mode de réalisation 82 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 52, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou la composition pharmaceutique de l'un quelconque des modes de réalisation 53 à 55, à utiliser dans une méthode de traitement du cancer. Mode de réalisation 83 : Le composé, son sel pharmaceutiquement acceptable, ou la composition pharmaceutique du mode de réalisation 82, dans lequel le cancer est médié par une mutation K-Ras G12C. Mode de réalisation 84 : Le composé, son sel pharmaceutiquement acceptable ou la composition pharmaceutique du mode de réalisation 82 ou 83, dans lequel le cancer est un cancer hématologique, un cancer du pancréas, une polypose associée à MYH, un cancer colorectal ou un cancer du poumon. Mode de réalisation 85 : Le composé, un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou la composition pharmaceutique du mode de réalisation 82 ou 83, dans lequel le cancer est un cancer du poumon, un cancer colorectal, un cancer appendiciel ou un cancer du pancréas. Mode de réalisation 86 : Le composé, un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou une composition pharmaceutique de l'un quelconque des modes de réalisation 82 à 85, dans lequel le cancer est un adénocarcinome pulmonaire. Mode de réalisation 87 : Le composé de l'un quelconque des modes de réalisation 1 à 52, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou la composition pharmaceutique de l'un quelconque des modes de réalisation 53 à 55 à utiliser dans un procédé d'inhibition de la métastase tumorale. EXEMPLES
Les exemples suivants illustrent la préparation et l'évaluation biologique de composés dans le cadre de l'invention. Ces exemples et préparations qui suivent sont fournis pour permettre à l'homme du métier de comprendre plus clairement et de mettre en pratique la présente invention. Ils ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'invention, mais simplement comme étant illustratifs et représentatifs de celle-ci.
Les abréviations suivantes sont utilisées dans les exemples :
ACN—acétonitrile
CA2O-acétate d'acétyle
BINAP-(+/-)-2,2′-bis(diphénylphosphino)-1,1′-binaphtyle
Boc2dicarbonate de O-di-tert-butyle
BOP—(benzotriazol-1-yloxy)tris(diméthylamino)phosphonium hexafluorophosphate
CH3Vous (Ôje—Pr)3—triisopropoxyde de méthyltitane(IV)
DBU—1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène
DCE—1,2-dichloroéthane
DCM—dichlorométhane
DIEA ou DIPEA—N,N-diisopropyléthylamine
DMA—N,N-diméthylacétamide
DMAc—N,N-diméthylacétamide
DMAP—4-diméthylaminopyridine
DMF—N,N-diméthylformamide
DMSO—diméthylsulfoxyde
EA—acétate d'éthyle
EtOAc—acétate d'éthyle
EtOH—éthanol
HATU—hexafluorophosphate de 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N′,N′-tétraméthyluronium
HFIP—hexafluoroisopropanol
HOAc—acide acétique
iPrOAc—acétate d'isopropyle
KF—fluorure de potassium
KOAc—acétate de potassium
LDA—diisopropylamide de lithium
LiHMDS—bis(triméthylsilyl)amide de lithium
LCMS—un
mCPBA—acide 3-chloroperoxybenzoïque
MeCN—acétonitrile
MEI—iodométhane
MeOH—méthanol
MeONa — méthylate de sodium ou méthanolate de sodium
MTBE—éther de méthyle et de tertiobutyle
MW—micro-ondes
NaBH(OAc)3—triacétoxyborohydrure de sodium
NIS—N-iodosuccinimide
P(Cy)3ou PCy3—tricyclohexylphosphine
P(t-Bu)3HBF4—tétrafluoroborate de tri-tert-butylphosphonium
Pd/C—palladium sur carbone
Pd2(dba)3—tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0)
Pd2(dba)3CH Cl3—tris(dibenzylidénacétone)dipalladium(0)chloroforme
Pd(dppf)Cl2.CH2CL2-[1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) ou dichloro[1,1-bis(diphénylphosphino)ferrocène]palladium(II), complexé avec du dichlorométhane
Pd(PPh3)4—tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0)
Pd(PPh3)2CL2—dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II)
PE—éther de pétrole
PMBCl—4-méthoxybenzylchlorure
pTsA—acide p-toluènesulfonique
r.t.—température ambiante
Sn2(n-Bu)6—hexabutylditine
TBSCl - chlorure de tert-butyldiméthylsilyle ou tert-butyldiméthylchlorosilane
[Rh(COD)Cl]2—dimère de chloro(1,5-cyclooctadiène)rhodium(I)
TEA—triéthylamine
TFA—acide trifluoroacétique ou acide 2,2,2-trifluoroacétique
THF—tétrahydrofuranne
THP—tétrahydropyrane
TsOH—acide p-toluènesulfonique
Exemples composés Intermédiaire 1 : 4-(7-bromo-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Le 4-(7-bromo-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate intermédiaire de tert-butyle a été préparé selon le schéma de synthèse suivant :
Étape 1 7-bromo-4,6-dichloroquinazoline
A une solution de 7-bromo-6-chloro-3,4-dihydroquinazolin-4-one (330 g, 1,28 mol) dans du chlorure de thionyle (4,0 L) a été ajouté du N,N-diméthylformamide (4 mL). Le mélange a été agité pendant 12 h à 80°C. Une fois terminé, le mélange résultant a été concentré sous vide pour donner de la 7-bromo-4,6-dichloroquinazoline (350 g, brut) sous la forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : 277,1 [M+H]+.
Étape 2 : 4-(7-bromo-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 7-bromo-4,6-dichloroquinazoline (330 g, 1,20 mol), de tert-butyl pipérazine-1-carboxylate (340 g, 1,80 mol, 1,50 équiv) et de DIPEA (586 mL, 3,60 mol) dans 1, Le 4-dioxane (3,0 L) a été agité pendant 60 min à 110°C. Une fois terminé, les solides ont été recueillis par filtration, lavés avec du PE (500 mL) et de l'eau (500 mL) puis séchés pour donner du tert-butyl 4- (7-bromo-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (446 g, 87,4 %) sous la forme d'un solide jaune clair.
1RMN H (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 3,76 (dd, J=6,2, 3,7 Hz, 4H), 3,65 (dd, J=6,4, 3,8 Hz, 4H) , 1,50 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z) : 429,2 [M+H]+.
Intermédiaire 2 : 2((2R)-5-méthylpipérizin-2-yl)acétonitrile
Le composé intermédiaire 2((2R)-5-méthylpipérizin-2-yl)acétonitrile a été préparé selon le schéma réactionnel suivant :
Étape 1 : tert-butyl (2-((4-méthoxybenzyl)amino)propyl)carbamate
A une solution de tert-butyl N-(2-aminopropyl)carbamate (8,3 g, 47,6 mmol) et de p-anisaldéhyde (5,8 mL, 47,6 mmol) dans du 1,2-dichloroéthane (175 mL) a été ajouté du triacétoxyborohydrure de sodium (15 g , 71,5 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante. pendant 18 heures. La réaction a été diluée avec du DCM puis lavée avec du Na sat.2CO3. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via rotovap. Le produit brut a été purifié par Chromatographie flash sur silice (en éluant avec iPrOAc/Hep) pour donner du tert-butyl (2-((4-méthoxybenzyl)amino)propyl)carbamate (10,2 g, 71 %). LCMS (ESI, m/z) : 295,5 [M+H]+.
Étape 2 : tert-butyl (E)-(2-((3-cyanoallyl)(4-méthoxybenzyl)amino)propyl)carbamate
A une solution de (2-((4-méthoxybenzyl)amino)propyl)carbamate de tert-butyle (2,9 g, 9,8 mmol), de (E)-4-bromobut-2-ènenitrile (1,2 mg, 8,22 mmol) et de carbonate de sodium (2,8 g, 26,3 mmoles) dans de l'éthanol (30 mL) a été agité à 50°C pendant 18 heures. La réaction a été concentrée puis diluée dans EtOAc. La couche organique a été lavée avec de l'eau. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via rotovap. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur silice (en éluant avec iPrOAc/Hep) puis (en éluant avec MeOH/DCM)) pour donner le tert-butyl (E)-(2-((3-cyanoallyl)(4-méthoxybenzyl)amino )propyl)carbamate. LCMS (ESI, m/z) : 360,6 [M+H]+.
Étape 3 : 2-((2R)-4-(4-méthoxybenzyl)-5-méthylpipérazin-2-yl)acétonitrile et 2-((2S)-4-(4-méthoxybenzyl)-5-méthylpipérazin-2-yle )acétonitrile
Une solution de tert-butyl (E)-(2-43-cyanoallyl)(4-méthoxybenzyl)amino)propyl)carbamate (2,3 g, 6,4 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique à 5 % dans de l'hexafluoro-2-propanol (75 mL, 49,3 mmol) a été agité à température ambiante. pendant 18 heures. La réaction a été concentrée puis additionnée de 1,4-dioxane (80 mL) et de triéthylamine (5,75 mL, 41,1 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante. pendant 60 minutes. Le produit brut a été concentré et purifié par HPLC (NH4OH 5-50 %) pour donner le 2-((2R)-4-(4-méthoxybenzyl)-5-méthylpipérazin-2-yl)acétonitrile comme pic HPLC 1 (1,05 g, 49 %) et 2-((2S) -4-(4-méthoxybenzyl)-5-méthylpipérazin-2-yl)acétonitrile comme pic HPLC 2 (0,76 g, 35 %). La stéréochimie a été assignée arbitrairement. LCMS (ESI, m/z) : 260,1 [M+H]+.
Étape 4 : 2-((2R)-5-méthylpipérazin-2-yl)acétonitrile et 2-((2S)-5-méthylpipérazin-2-yl)acétonitrile
A une solution de 2-((2R)-4-(4-méthoxybenzyl)-5-méthylpipérazin-2-yl)acétonitrile (600 mg, 2,313 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) a été ajouté de l'acide trifluoroacétique (17,5 mL, 231,3 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à 50°C pendant 48 heures. La réaction a été concentrée et le produit brut a été porté à l'étape suivante. LCMS (ESI, m/z) : 140,1 [M+H]+.
Intermédiaire 3 : tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine- 1-carboxylate
Le composé tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1 -carboxylate a été préparé selon le schéma de synthèse suivant :
Étape 1 : 2-amino-4-bromo-5-chloro-benzamide
Une solution d'acide 2-amino-4-bromo-5-chlorobenzoïque (10,0 g, 39,92 mmol), de N,N-diisopropyléthylamine (15,45 g, 119,77 mmol) et de chlorure d'ammonium (6,41 g, 119,77 mmol) dans du N,N- du diméthylformamide (50 ml) a été agité à température ambiante pendant 5 minutes. Ensuite, HATU (18,22 g, 47,91 mmol) a été ajouté et agité à température ambiante pendant 2 heures. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec de l'eau. Le mélange réactionnel a été filtré et le gâteau de filtre a été recueilli et séché sous vide pour donner le 2-amino-4-bromo-5-chloro-benzamide (8 g, 32,0 mmol, rendement 80,3 %) sous forme de solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : 248,9 [M+H]+.
Étape 2 : 7-bromo-2,6-dichloro-quinazolin-4-ol
Une solution de 2-amino-4-bromo-5-chloro-benzamide (20,0 g, 80,16 mmol) dans du 1,4-dioxane (100 ml) a été suivie de l'ajout de thiophosgène (20,3 g, 176,52 mmol) goutte à goutte avec agitation. La solution résultante a été agitée pendant 1 heure à température ambiante puis agitée pendant 1 heure à 105°C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide. La couche organique a été lavée avec de l'éther diéthylique pour donner le 7-bromo-2,6-dichloro-quinazolin-4-ol (20 g, 68,043 mmoles, rendement 84,9 %) sous la forme d'un solide brun. LCMS (ESI, m/z) : 292,9 [M+H]+.
Étape 3 : 4-(7-bromo-2,6-dichloro-quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 7-bromo-2,6-dichloro-quinazolin-4-ol (15,0 g, 51,03 mmol), d'anhydride méthanesulfonique (35,6 g, 204,11 mmol) et de N,N-diisopropyléthylamine (26,3 g, 203,88 mmol) dans du dichlorométhane (200 ml) a été agité à 25°C pendant 0,5 heure. Ensuite, du 1-pipérazinecarboxylate de tert-butyle (14,2 g, 76,24 mmoles) et de la N,N-diisopropyléthylamine (13,2 g, 102,33 mmoles) ont été ajoutés et agités à 25°C pendant 2 heures. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec de l'acétate d'éthyle et lavée avec de l'eau. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/6) pour donner le tert-butyl 4-(7-bromo-2,6-dichloro-quinazolin-4-yl)pipérazine-1- carboxylate (13 g, 28,13 mmoles, rendement 55,1 %) sous la forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : 461,0 [M+H]+.
Étape 4 : 4-(7-bromo-6-chloro-2-fluoro-quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 4-(7-bromo-2,6-dichloro-quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (15,6 g, 33,75 mmol) et de KF (40,0 g, 688,47 mmol) dans du diméthylsulfoxyde ( 100 mL) a été agité à 140°C pendant 4 heures. Une fois terminé, le système réactionnel a été refroidi à température ambiante, dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Ensuite, les couches organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (3/1) pour donner la tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-2-fluoro-quinazolin-4-yl)pipérazine- 1-carboxylate (10 g, 22,44 mmol, rendement 66,5 %) sous la forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : 445,0 [M+H]+.
Étape 5 : 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 4-(7-bromo-6-chloro-2-fluoro-quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (50,0 g, 104,66 mmol), (6-(bis(4 acide -méthoxyphényl)amino)pyridin-2-yl)boronique (90,0 g, 229,44 mmol), phosphate de potassium (45,0 g, 212,26 mmol) et dichlorure de 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium(II) (11,5 g , 15,73 mmol) dans du tétrahydrofurane (1,5 L) et de l'eau (300 mL) a été agité à 65°C pendant 3 heures. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec de l'acétate d'éthyle et lavée avec de l'eau. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/6) pour donner le tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)pyridin-2-yl) -6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate. (52 g, 69,77 mmol, rendement 66,7 %) sous la forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : 713,3 [M+H]+.
Étape 6 : 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-iodopyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (9,61 g , 12,9 mmol), du N-iodosuccinimide (14,45 g, 64,49 mmol) et de l'acide p-toluènesulfonique (0,09 g, 0,52 mmol) dans de l'acétonitrile (180 mL) a été agité à 25°C pendant 24 heures. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec de l'acétate d'éthyle et lavée avec de la saumure. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/7) pour donner le tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-iodopyridine-2 -yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (7,71 g, 8,85 mmoles, rendement 68,6 %) sous la forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : 839,2 [M+H]+.
Étape 7 : tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine- 1-carboxylate
A une solution de tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-iodopyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (15,35 g, 17,62 mmol) et de l'iodure de cuivre(I) (40,17 g, 211,44 mmol) dans du N,N-diméthylacétamide (380 mL) a été ajouté du 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonyl)acétate de méthyle (84,63 g, 440,51 mmol) et agité à 90°C pendant 6 heures. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec de l'acétate d'éthyle et lavée avec de la saumure. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/5) pour donner le tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl) pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (11,8 g, 14,51 mmoles, rendement 82,3 %) sous la forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : 781,3 [M+H]+.
Intermédiaire 4 : 4-(7-bromo-2,6-dichloro-quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Le composé 4-(7-bromo-2,6-dichloro-quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle a été préparé selon le schéma de synthèse suivant :
Étape 1 : 7-bromo-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline-2,4-dione
Dans un ballon à fond rond de 3000 ml, on a placé de l'acide 2-amino-4-bromo-5-chlorobenzoïque (200 g, 0,8 mol) et de l'urée (720 g, 12 mol). La solution résultante a été agitée à 160°C pendant 12 heures. Le mélange a été refroidi à 80°C et désactivé avec de l'eau puis chauffé au reflux pendant 5 à 10 minutes. Le mélange a été refroidi à température ambiante pour former le précipité. Les solides ont été récupérés par filtration et lavés avec H2O et séché au four pour donner 200 g (90 %) de 7-bromo-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline-2,4-dione sous la forme d'un solide jaune. Le matériau brut a été amené à l'étape suivante sans autre purification.
Étape 2 : 7-bromo-2,4,6-trichloroquinazoline
Une solution de 7-bromo-6-chloro-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline-2,4-dione (200 g, 0,72 mol) et de N,N-diméthylaniline (264 g, 2,16 mol) dans POCl3(750 ml) a été agité à 120°C pendant 8 heures et concentré sous vide et amené à l'étape suivante sans autre purification.
Étape 3 : 4-(7-bromo-2,6-dichloro-quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (Intermédiaire 4)
Une solution de 7-bromo-2,4,6-trichloroquinazoline (200 g, 0,64 mol), de tert-butyl pipérazine-1-carboxylate (178 g, 0,92 mol) et de DIEA (3 équiv.) dans du 1,4- du dioxane (2000 mL) a été agité à 25°C pendant 8 heures. La solution résultante a été diluée avec 2000 ml d'eau puis extraite avec 3 x 3000 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique combinée a été lavée avec de la saumure (1 x 100 ml), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice éluée avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:10) pour donner 126 g (43 %) de tert-butyl 4-(7-bromo-2,6-dichloro-quinazolin-4- yl)pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune.
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20-8,14 (m, 1H), 8,16-8,10 (m, 1H), 3,95-3,87 (m, 4H), 3,60-3,52 (m, 4H), 1,44 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z) : 461,1 [M+H]+.
Intermédiaire 5 : (S)-4-(7-bromo-2,6-dichloroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Le composé tert-butyl (S)-4-(7-bromo-2,6-dichloroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (Intermédiaire 5) a été préparé selon le protocole défini pour l'Intermédiaire 4, sauf dans l'étape 3, le (S)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle a été utilisé à la place du pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle.
Exemple 1 1-[4-[7-(3-amino-1-isoquinolyl)-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Le composé 1-[4-[7-(3-amino-1-isoquinolyl)-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one a été préparé selon les schéma synthétique suivant :
Étape 1 : 4-(6-chloro-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
A une solution de 4-(7-bromo-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (550 mg, 1,29 mmol) et de bis(pinacolato)dibore (733 mg, 2,83 mmol) dans 1, Du 4-dioxane (25,0 ml) a été ajouté de l'acétate de potassium (189,3 mg, 0,121 ml, 1,929 mmol) et du [1,1'-bis(diphénylphosphino) ferrocène] dichloropalladium(II) (95,0 mg, 0,129 mmol). Le mélange réactionnel est dégazé puis chauffé à 85°C pendant 18h. La réaction a été filtrée à travers de la célite concentrée et le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur silice (en éluant avec MeOH/DCM) pour donner le tert-butyl 4-(6-chloro-7-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (514 mg, 84 %). LCMS montre la masse d'acide boronique. LCMS (ESI, m/z) : 393,1 [M+H]+.
Étape 2 : 4-(7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 1-bromoisoquinolin-3-amine (196 mg, 0,85 mmol), tert-butyl 4-[6-chloro-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2 -yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (270 mg, 0,57 mmol), carbonate de césium (371 mg, 1,14 mmol) et produit d'addition de [1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) dichlorométhane (47 mg, 0,057 mmol) dans de l'acétonitrile (6 mL) et de l'eau (3 mL, 157,8 mmol) a été dégazé. Le mélange réactionnel a été chauffé à 90°C pendant 5h. La réaction a été filtrée à travers de la célite et le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur silice (en éluant avec MeOH/DCM) pour donner 235 mg de tert-butyl 4-(7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloroquinazolin -4-yl)pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : 491,2 [M+H]+.
Étape 3 : 1-(6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)isoquinolin-3-amine
A une solution de 4-[7-(3-amino-1-isoquinolyl)-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (235 mg, 0,48 mmol) dans du 1,4-dioxane (2,0 mL) a été ajouté de l'acide chlorhydrique (4 mol/L) dans du 1,4-dioxane (1,2 mL, 4,8 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante. pendant 18h. La réaction a été concentrée pour donner 136 mg bruts de 1-(6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)isoquinolin-3-amine. Le produit brut a été utilisé pour l'étape suivante sans purification. LCMS (ESI, m/z) : 391,1 [M+H]+.
Étape 4 : 1-[4-[7-(3-amino-1-isoquinolyl)-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
À une solution de 1-(6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)isoquinolin-3-amine (136 mg, 0,35 mmol) et d'acide acrylique (0,026 mL, 0,383 mmol) dans N Du ,N-diméthylformamide (3,5 ml) a été ajouté de la N,N-diisopropyléthylamine (0,30 ml, 1,74 mmol) et de l'HATU (203 mg, 0,52 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante. pendant 15 min. La réaction a été stoppée avec de l'eau et extraite avec EtOAc. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via rotovap. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur silice (en éluant avec MeOH/DCM) puis soumis à une HPLC en phase inverse pour donner 8 mg de 1-(4-(7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloroquinazolin- 4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one sous forme de solide blanc.
Exemple 1
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,63 (dd, J=8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J=8,3, 6,6, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (dq, J=8,5, 0,9 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J=8,5, 6,7, 1,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=16,7, 10,4 Hz, 1H), 6,75 (d , J=0,9 Hz, 1H), 6,18 (dd, J=16,7, 2,4 Hz, 1H), 6,10 (s, 2H), 5,75 (dd, J=10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,01-3,73 (m, 8H). LCMS (ESI, m/z) : 445,1 [M+H]+.
Exemple 2 1-[4-[6-chloro-7-(3-méthyl-2-pyridyl)quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Procédure identique à l'exemple 1, sauf qu'à l'étape 2 de l'exemple 2, la 2-bromo-3-méthylpyridine disponible dans le commerce a été utilisée à la place de la 1-bromoisoquinoline-3-amine comme réactif alternatif.
Exemple 2
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,51 (ddd, J=4,8, 1,6, 0,7 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,81 (ddd, J=7,8, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,76 ( s, 1H), 7,42 (dd, J=7,7, 4,7 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=16,7, 10,4 Hz, 1H), 6,18 (dd, J=16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,74 (dd , J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 3,95-3,75 (m, 8H), 2,14 (d, J = 0,8 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z) : 394,1 [M+H]+.
Exemple 3 1-[4-[7-(6-amino-1,7-naphtyridin-8-yl)-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Procédure identique à l'exemple 1, sauf qu'à l'étape 2 de l'exemple 3, la 8-bromo-1,7-naphtyridin-6-amine disponible dans le commerce a été utilisée à la place de la 1-bromoisoquinoline-3-amine comme réactif alternatif.
Exemple 3
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,44 (dd, J=4,0, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (dd, J=8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H) , 7,44 (jj, J=8,5, 4,0 Hz, 1H), 6,84 (jj, J=16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 6,18 (jj, J=16,7 , 2,4 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,5, 2,3 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 43,6 Hz, 8H). LCMS (ESI, m/z) : 446,1 [M+H]+.
Exemple 4 1-[4-[7-(3-amino-2,6-naphtyridin-1-yl)-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Procédure identique à l'exemple 1 sauf qu'à l'étape 2 de l'exemple 4, la 1-bromo-2,6-naphtyridin-3-amine disponible dans le commerce a été utilisée à la place de la 1-bromoisoquinoline-3-amine comme réactif alternatif
Exemple 4
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,09 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,09 (dt , J=5,9, 1,1 Hz, 1H), 6,88 (t, J=1,1 Hz, 1H), 6,87-6,79 (m, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,18 (dd, J=16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 3,99-3,74 (m, 8H). LCMS (ESI, m/z) : 446,1 [M+H]+.
Exemple 5 1-[4-[7-(3-amino-5-chloro-1-isoquinolyl)-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Procédure identique à l'exemple 1, sauf qu'à l'étape 2 de l'exemple 5, la 1-bromo-5-chloro-isoquinoléine-3-amine disponible dans le commerce a été utilisée à la place de la 1-bromoisoquinoléine-3-amine comme réactif alternatif.
Exemple 5
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,67 (dd, J=7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,25 (dt, J=8,5, 1,0 Hz, 1H) , 7,03 (jj, J=8,5, 7,3 Hz, 1H), 6,98 (j, J=1,0 Hz, 1H), 6,85 (jj, J=16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 6,18 ( dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 3,99-3,75 (m, 8H). LCMS (ESI, m/z) : 479,1 [M+H]+.
Exemple 6 1-[4-[7-(3-amino-6-méthoxy-1-isoquinolyl)-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Procédure identique à l'exemple 1, sauf qu'à l'étape 2 de l'exemple 6, la 1-bromo-6-méthoxyisoquinoléine-3-amine disponible dans le commerce a été utilisée à la place de la 1-bromoisoquinoléine-3-amine comme réactif alternatif.
Exemple 6
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,14 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,84 (dd , J=16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,74-6,63 (m, 2H), 6,18 (dd, J=16,7, 2,4 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,75 (dd, J=10,4, 2,4 Hz, 1H), 3,78-3,99 (m, 11H). LCMS (ESI, m/z) : 475,1 [M+H]+.
Exemple 7 (S)-1-(4-(7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Le composé (S)-1-(4-(7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1- l'un a été préparé selon le schéma de synthèse suivant
Étape 1 : 1-(tributylstannyl)isoquinolin-3-amine
A une solution de 1-bromoisoquinoline-3-amine (500 mg, 2,17 mmol), de bis(tributylétain) (1,21 mL, 2,39 mmol), de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) (205 mg, 0,217 mmol), de tricyclohexylphosphine (122 mg, 0,435 mmol) et du chlorure de lithium (460 mg, 10,9 mmol) dans du 1,4-dioxane (10 mL) a été dégazé. Le mélange réactionnel a été agité à 115°C pendant 18 h. La réaction a été filtrée à travers de la célite. Le produit brut a été utilisé dans l'étape suivante. LCMS (ESI, m/z) : 434,1 [M+H]+.
Étape 2 : 4-(7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 1-tributylstannylisoquinolin-3-amine (300 mg, 0,693 mmol), de tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-8-fluoro-quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (617 mg , 1,39 mmol), tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (80,0 mg, 0,069 mmol), iodure cuivreux (39,6 mg, 0,21 mmol) et chlorure de lithium (124 mg, 2,77 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (14 mL) a été dégazé. Le mélange réactionnel est chauffé à 150°C pendant 15 min au micro-onde. Le mélange réactionnel a été filtré à travers de la célite et concentré. Le produit brut a été concentré et purifié par chromatographie flash sur silice (en éluant avec MeOH/DCM) pour donner le tert-butyl 4-(7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl )pipérazine-1-carboxylate (94 mg, 27 %). LCMS (ESI, m/z) : 444,9 [M+H]+.
Étape 3 : 1-(6-chloro-8-fluoro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)isoquinolin-3-amine
A une solution de 4-[7-(3-amino-1-isoquinolyl)-6-chloro-8-fluoro-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (410 mg, 0,806 mmol) dans 1 Du ,4-dioxane (3,0 mL) a été ajouté de l'acide chlorhydrique (4 mol/L) dans du 1,4-dioxane (2,0 mL, 8,1 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante. pendant 18h. La réaction a été concentrée pour donner 329 mg bruts de 1-(6-chloro-8-fluoro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)isoquinolin-3-amine. Le produit brut a été utilisé pour l'étape suivante sans purification. LCMS (ESI, m/z) : 409,1 [M+H]+.
Étape 4 : (S)-1-(4-(7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1 -un
A une solution de 1-(6-chloro-8-fluoro-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl)isoquinolin-3-amine (329 mg, 0,805 mmol) et de N,N-diisopropyléthylamine (0,70 mL , 4,02 mmol) dans du dichlorométhane (8,0 mL) a été ajouté de l'acide acrylique (0,061 mL, 0,885 mmol) et du HATU (468,3 mg, 1,21 mmol) à 0°C. Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 10 min. La réaction a été stoppée avec de l'eau et extraite avec EtOAc. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via rotovap. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur silice (en éluant avec MeOH/DCM) pour donner la 1-(4-(7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine -1-yl)prop-2-én-1-one ensuite soumis à une purification SFC chirale pour donner 30,6 mg de (S)-1-(4-(7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloro -8-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-én-1-one sous la forme d'un solide blanc (rendement 8,2 %).
Exemple 7
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 8,08 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,65 (dt, J=8,7, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J=8,3, 6,7, 1,2 Hz, 1H) , 7,25 (dt, J=8,6, 1,0 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J=8,5, 6,7, 1,1 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=16,7, 10,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J =0,9 Hz, 1H), 6,24-6,08 (m, 3H), 5,75 (dd, J=10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,04-3,90 (m, 4H), 3,90-3,74 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z) : 463,1 [M+H]+.
Exemple 8 (R)-1-(4-(7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Exemple de séparation chirale de 1-(4-(7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one 8
Exemple 8
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 8,08 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,65 (dt, J=8,5, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J=8,3, 6,7, 1,2 Hz, 1H) , 7,25 (dt, J=8,6, 1,0 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J=8,5, 6,7, 1,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,80-6,76 (m , 1H), 6,23-6,10 (m, 3H), 5,75 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 4,05-3,90 (m, 4H), 3,82 (d, J = 29,0 Hz, 4H). LCMS (ESI, m/z) : 463,1 [M+H]+.
Exemple 9 (S)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2 -en-1-un
Procédure identique à l'exemple 7, sauf qu'à l'étape 1 de l'exemple 9, la 6-chloro-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine disponible dans le commerce a été utilisée à la place de la 1-bromoisoquinoline-3-amine comme réactif alternatif.
Exemple 9
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,01 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,82 (dd, J=16,7, 10,4 Hz , 1H), 6,69-6,61 (m, 1H), 6,17 (dd, J=16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,74 (dd, J=10,4, 2,4 Hz, 1H), 3,92 (t, J=5,2 Hz, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,77 (s, 2H). LCMS (ESI, m/z) : 481,1 [M+H]+.
Exemple 10 (R)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2 -en-1-un
Procédure identique à l'exemple 7 sauf qu'à l'étape 1 de l'exemple 10, la 6-chloro-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine disponible dans le commerce a été utilisée à la place de la 1-bromoisoquinoline-3-amine comme réactif alternatif.
Exemple 10
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,01 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,82 (dd, J=16,7, 10,4 Hz , 1H), 6,69-6,61 (m, 1H), 6,17 (dd, J=16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,74 (dd, J=10,4, 2,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J=6,5, 4,0 Hz, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,77 (s, 2H). LCMS (ESI, m/z) : 481,1 [M+H]+.
Exemple 11 1-(4-(7-(6-amino-3-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Le composé 1-(4-(7-(6-amino-3-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1- l'un a été préparé selon le schéma de synthèse suivant :
Étape 1 : 2-(5-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)isoindoline-1,3-dione
Une solution de 2-amino-5-fluoro-4-picoline (500 mg, 3,77 mmol) et d'anhydride phtalique (836 mg, 5,65 mmol) dans de l'acide acétique (9,5 mL) a été chauffée à 90°C pendant 18 h. Le mélange réactionnel a été désactivé avec du Na3 sat. bicarbonate de sodium puis extrait avec EtOAc. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via rotovap. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur silice (en éluant avec iPrOAc/Hep) pour donner la 2-(5-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)isoindoline-1,3-dione (834 mg, 86,5 %). LCMS (ESI, m/z) : 257,1 [M+H]+.
Étape 2 : 2-(6-chloro-5-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)isoindoline-1,3-dione
A une solution de 2-(5-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)isoindoline-1,3-dione (964 mg, 3,76 mmol) dans du dichlorométhane (37 mL) a été ajouté de l'acide 3-chloroperoxybenzoïque (1,30 g, 7,53 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante. pendant 18h. La réaction a été désactivée avec une solution aqueuse saturée de Na2S2O3solution et extrait avec EtOAc. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via un rotovap pour donner le 1-oxyde de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-5-fluoro-4-méthylpyridine (945 mg, 92,3 %).
Une solution de 1-oxyde de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-5-fluoro-4-méthylpyridine (550 mg, 2,02 mmol) dans de l'oxychlorure de phosphore (5,0 mL, 50,51 mmol) a été chauffée à 80 °C .pour 2h. La réaction a été stoppée avec de l'eau glacée et saturée. NaHCO3puis extrait avec EtOAc. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via rotovap. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur silice (en éluant avec iPrOAc/Hep) pour donner la 2-(6-chloro-5-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)isoindoline-1,3-dione (234 mg, 39,8 %). LCMS (ESI, m/z) : 290,9 [M+H]+.
Étape 3 : 6-chloro-5-fluoro-N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-4-méthylpyridin-2-amine
Une solution de 2-(6-chloro-5-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)isoindoline-1,3-dione (633 mg, 2,18 mmol) dans de l'ammoniaque (7 mol/L) dans du méthanol 3,1 mL) a été agitation à 45°C pendant 5 h. Le solide a été filtré pour donner 136 mg brut de 6-chloro-5-fluoro-4-méthylpyridin-2-amine. Le produit brut a été utilisé pour l'étape suivante sans purification. LCMS (ESI, m/z) : 161,1 [M+H]+.
A une solution de 6-chloro-5-fluoro-4-méthyl-pyridin-2-amine (250 mg, 1,56 mmol) dans du N,N-diméthylacétamide (6,0 ml) à 0°C, on a ajouté de l'hydrure de sodium (60 g en masse %) dans l'huile (75,0 mg, 1,87 mmol). La réaction a été agitée à 0°C pendant 30 min puis du chlorure de 4-méthoxybenzyle (0,24 mL, 1,71 mmol) a été ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante. pendant 18h. La réaction a été stoppée avec de l'eau et extraite avec EtOAc. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via rotovap. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur silice (en éluant avec iPrOAc/Hep) pour donner la 6-chloro-5-fluoro-N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-4-méthylpyridin-2-amine (521 mg, 83,4 %). LCMS (ESI, m/z) : 401,9 [M+H]+.
Étape 4 : 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Suspension de 4-[6-chloro-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle ( 250 mg, 0,527 mmol) 6-chloro-5-fluoro-N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-4-méthylpyridin-2-amine (190,0 mg, 0,474 mmol), dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(ii) ( 37,3 mg, 0,053 mmol) et du fluorure de potassium (92 mg, 1,58 mmol) dans de l'acétonitrile (5,0 ml) et de l'eau (1,0 ml) ont été dégazés. Le mélange réactionnel a été chauffé au micro-onde à 125°C pendant 30 min. La réaction a été filtrée à travers de la célite. Le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur silice (en éluant avec MeOH/DCM) pour donner le tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-fluoro-4-méthylpyridin-2- yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (145 mg, 38,6 %). LCMS (ESI, m/z) : 657,1 [M+H]+.
Étape 5 : 6-(6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-fluoro-4-méthylpyridin-2-amine
A une solution de tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- carboxylate (200 mg, 0,280 mmol) dans du dichlorométhane (3,0 mL) a été ajouté de l'acide trifluoroacétique (0,106 mL, 1,40 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante. pendant 18h. La réaction a été concentrée et diluée dans EtOAc. La solution a été lavée avec sat. NaHCO3. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via rotovap pour donner 105 mg brut de 6-(6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-fluoro-4- méthylpyridin-2-amine. Le produit brut a été utilisé pour l'étape suivante sans purification. LCMS (ESI, m/z) : 373,1 [M+H]+.
Étape 6 : 1-(4-(7-(6-amino-3-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-ène-1 -un
A une solution de 6-(6-chloro-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl)-5-fluoro-4-méthyl-pyridin-2-amine (210 mg, 0,563 mmol) et de N,N -diisopropyléthylamine (0,50 mL, 2,82 mmol) dans du dichlorométhane (5,5 mL) a été ajouté de l'acide acrylique 0,042 mL, 0,620 mmol) et du HATU (328 mg, 0,845 mmol) à 0°C. Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 10 minutes. La réaction a été stoppée avec de l'eau et extraite avec EtOAc. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via rotovap. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur silice (en éluant avec MeOH/DCM) puis soumis à une HPLC en phase inverse pour donner le 1-(4-(7-(6-amino-3-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl )-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (54,1 mg, 20,7 %).
Exemple 11
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,83 (dd, J=16,7, 10,4 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=4,7, 1,0 Hz, 1H) , 6,17 (jj, J=16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,74 (jj, J=10,4, 2,4 Hz, 1H), 3,91-3,73 (m, 8H), 2,21 (jj, J =1,7, 0,9Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z) : 427,1 [M+H]+.
Exemple 12 (R)-1-(4-(7-(6-amino-3-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloro-2-((2-fluoro-3-hydroxy-3-méthylbutyl) amino)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Le composé (R)-1-(4-(7-(6-amino-3-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloro-2-((2-fluoro-3-hydroxy-3- la méthylbutyl)amino)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one a été préparée selon le schéma de synthèse suivant :
Étape 1 : (R)-4-(7-bromo-6-chloro-2-((2-fluoro-3-hydroxy-3-méthylbutyl)amino)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
A une solution de 4-(7-bromo-2,6-dichloro-quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (Intermédiaire 4) (500 mg, 1,08 mmol) et de (3R)-4-amino Du chlorhydrate de -3-fluoro-2-méthyl-butan-2-ol (375 mg, 2,38 mmol) dans du 2-propanol (10,0 ml) a été ajouté de la N,N-diisopropyléthylamine (1,90 ml, 10,8 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à 65°C pendant 18 h. La réaction a été concentrée et le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur silice (en éluant avec MeOH/DCM) pour donner le tert-butyl (R)-4-(7-bromo-6-chloro-2-((2-fluoro- 3-hydroxy-3-méthylbutyl)amino)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (558 mg, 94,3 %). LCMS (ESI, m/z) : 548,1 [M+H]+.
Étape 2 : tert-butyl (R)-4-(6-chloro-2-((2-fluoro-3-hydroxy-3-méthylbutyl)amino)-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
A une solution de tert-butyl (R)-4-(7-bromo-6-chloro-2-((2-fluoro-3-hydroxy-3-méthylbutyl)amino)quinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (100 mg, 0,183 mmol) et du bis(pinacolato)dibore (142 mg, 0,549 mmol) dans du 1,4-dioxane (3,5 mL) ont été ajoutés de l'acétate de potassium (54 mg, 0,548 mmol) et du 1,1′-bis( complexe de dichlorométhane-dichlorure de diphénylphosphino)ferrocène-palladium(II) (9,0 mg, 0,0091 mmol). Le mélange réactionnel est dégazé puis agité à 125°C pendant 1 h. La réaction a été filtrée à travers de la célite et concentrée pour donner 108 mg brut de tert-butyl (R)-4-(6-chloro-2-((2-fluoro-3-hydroxy-3-méthylbutyl)amino)-7-( 4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate. Le matériau brut a été utilisé pour l'étape suivante sans purification. LCMS (ESI, m/z) : 595,1 [M+H]+.
Étape 3 : (R)-2-((6-(4-(4-(tert-butoxy carbonyl)pipérazin-1-yl)-6-chloro-2-((2-fluoro-3-hydroxy-3- acide méthylbutyl)amino)quinazolin-7-yl)-5-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)carbamoyl)benzoïque
Une solution de tert-butyl (R)-4-(6-chloro-2-((2-fluoro-3-hydroxy-3-méthylbutyl)amino)-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (108 mg, 0,182 mmol), 2-(6-chloro-5-fluoro-4-méthyl-2-pyridyl)isoindoline -1,3-dione (74,0 mg, 0,255 mmol), dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (13,0 mg, 0,0182 mmol) et fluorure de potassium (42,0 mg, 0,727 mmol) dans de l'acétonitrile (2,0 mL) et de l'eau (0,5 mL) a été dégazé. Le mélange réactionnel a été chauffé au micro-onde à 125°C pendant 30 min. La réaction a été filtrée à travers de la célite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur silice (en éluant avec MeOH/DCM) pour donner (R)-2-((6-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin-1-yl)-6-chloro Acide -2-((2-fluoro-3-hydroxy-3-méthylbutyl)amino)quinazolin-7-yl)-5-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)carbamoyl)benzoïque (38 mg, 28,2 %). LCMS (ESI, m/z) : 741,1 [M+H]+.
Étape 4 : (R)-4-((7-(6-amino-3-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-2-yl) amino)-3-fluoro-2-méthylbutan-2-ol
A une solution de (R)-2-((6-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin-1-yl)-6-chloro-2-((2-fluoro-3-hydroxy-3- acide méthylbutyl)amino)quinazolin-7-yl)-5-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)carbamoyl)benzoïque (270 mg, 0,365 mmol) et N,N-diisopropyléthylamine (0,32 ml, 1,80 mmol) dans du dichlorométhane ( 3,5 ml) a été ajouté HATU (212,0 mg, 0,547 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante. pendant 18h. La réaction a été stoppée avec de l'eau et extraite avec EtOAc. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via rotovap. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur silice (en éluant avec MeOH/DCM) pour donner le tert-butyl 4-[6-chloro-7-[6-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-fluoro- 4-méthyl-2-pyridyl]-2-[[(2R)-2-fluoro-3-hydroxy-3-méthyl-butyl]amino]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (151 mg, 57,3 % ). LCMS (ESI, m/z) : 723,1 [M+H]+.
Une solution de tert-butyl 4-[6-chloro-7-[6-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)-3-fluoro-4-méthyl-2-pyridyl]-2-[[(2R) -2-fluoro-3-hydroxy-3-méthyl-butyl]amino]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (190 mg, 0,263 mmol) dans de l'ammoniaque (7 mol/L) dans du méthanol (1,90 mL, 13,2 mmol) a été agité à 45°C pendant 2 h. La réaction a été concentrée et le produit brut a été porté à l'étape suivante sans autre purification.
A une solution de tert-butyl 4-[7-(6-amino-3-fluoro-4-méthyl-2-pyridyl)-6-chloro-2-[[(2R)-2-fluoro-3-hydroxy- Du 3-méthyl-butyl]amino]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (156 mg, 0,263 mmol) dans du 1,4-dioxane (1,0 mL) a été ajouté de l'acide chlorhydrique (4 mol/L) dans 1,4 -dioxanne (0,65 mL, 2,63 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante. pendant 18h. La réaction a été concentrée pour donner 129 mg de (R)-4-((7-(6-amino-3-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloro-4-(pipérazin-1-yl )quinazolin-2-yl)amino)-3-fluoro-2-méthylbutan-2-ol. Le produit brut a été utilisé pour l'étape suivante sans purification. LCMS (ESI, m/z) : 493,1 [M+H]+.
Étape 5 : (R)-1-(4-(7-(6-amino-3-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloro-2-((2-fluoro-3-hydroxy-3 -méthylbutyl)amino)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
A une solution de (R)-4-((7-(6-amino-3-fluoro-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-2-yl )amino)-3-fluoro-2-méthylbutan-2-ol (129 mg, 0,262 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (0,23 mL, 1,31 mmol) dans du dichlorométhane 2,5 mL) a été ajouté de l'acide acrylique (0,020 mL, 0,290 mmol ) et HATU (153 mg, 0,393 mmol) à 0°C. Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 10 min. La réaction a été stoppée avec de l'eau et extraite avec EtOAc. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via rotovap. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur silice (en éluant avec MeOH/DCM) puis soumis à une HPLC en phase inverse pour donner (R)-1-(4-(7-(6-amino-3-fluoro-4-méthylpyridine -2-yl)-6-chloro-2-((2-fluoro-3-hydroxy-3-méthylbutyl)amino)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one ( 25mg, 17,3%).
Exemple 12
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (s, 1H), 7,25 (d, J=58,3 Hz, 2H), 6,84 (dd, J=16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,41 (dd, J=4,7, 1,0 Hz, 1H), 6,16 (jj, J=16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 5,73 (jj, J=10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,90- 3,59 (m, 10H), 2,19 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 3H), 1,20-1,09 (m, 6H). LCMS (ESI, m/z) : 526,2 [M+H]+.
Exemple 13 1-(4-(7-(6-amino-3,4-diméthylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Mode opératoire identique à l'exemple 11 sauf qu'à l'étape 1 de l'exemple 12, la 4,5-diméthylpyridin-2-amine disponible dans le commerce a été utilisée à la place de la 2-amino-5-fluoro-4-picoline comme réactif alternatif.
Exemple 13
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,83 (dd, J=16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,40-6,36 (m, 1H), 6,17 (dd, J=16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,79-5,69 (m, 3H), 3,90-3,74 (m, 8H), 2,18 (d, J=0,8 Hz, 3H), 1,83 (s, 3H). LCMS (ESI, m/z) : 423,1 [M+H]+.
Exemple 14 1-(4-(7-(6-amino-3-chloro-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Procédure identique à l'exemple 11 sauf qu'à l'étape 1 de l'exemple 13, la 2-amino-5-chloro-4-picoline disponible dans le commerce a été utilisée à la place de la 2-amino-5-fluoro-4-picoline comme réactif alternatif.
Exemple 14
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,83 (dd, J=16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J=0,9 Hz, 1H), 6,23 -6,14 (m, 3H), 5,74 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 39,2, 5,3 Hz, 8H), 2,28 (d, J = 0,7 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z) : 443,1 [M+H]+.
Exemple 15 1-(4-(7-(6-amino-3-méthylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 4-(7-(6-amino-3-méthylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 4-[6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (2,5 g, 5,2 mmol ), 6-bromo-5-méthylpyridin-2-amine (1 g, 5,3 mmol), complexe 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-dichlorure de palladium(II)dichlorométhane (432 mg, 0,52 mmol), hydroxyde de sodium ( 430 mg, 10,75 mmol) dans du 1,4-dioxane (15 mL) et de l'eau (2 mL) a été agitée pendant 2 h à 100 °C. Après achèvement, la solution a été diluée avec de l'eau (30 mL) et extraite avec de l'acétate d'éthyle. (3 x 50 ml) et les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner 1,6 g (67 %) de tert-butyl 4-[7-(6-amino-3-méthylpyridin-2-yl)- 6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (1,6 g, 3,5 mmoles, rendement 67 %) sous forme d'huile jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 455,2 [M+H]+.
Étape 2 : 6-(6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-méthylpyridin-2-amine
Une solution de 4-[7-(6-amino-3-méthylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (1,5 g, 3,29 mmol) et d'acide trifluoroacétique (1,12 g, 9,82 mmol) dans du dichlorométhane (20 ml) a été agitée pendant 3 h à 25 °C. Après achèvement, le mélange résultant a été concentré sous vide pour donner 1,8 g (brut) de 6-[6-chloro-4-(pipérazine -1-yl)quinazolin-7-yl]-5-méthylpyridin-2-amine sous forme d'huile brune qui a été utilisée pour l'étape suivante sans purification. LC-MS (ESI, m/z) : 355,1 [M+H]+.
Étape 3 : 1-[4-[7-(6-amino-3-méthylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-5-méthylpyridin-2-amine (600 mg, 1,69 mmol), acide prop-2-énoïque (140 mg , 1,94 mmol), HATU (1,3 g, 3,41 mmol), de la N,N-diisopropyléthylamine (877 mg, 6,78 mmol) dans du dichlorométhane (20 ml) a été agitée pendant 2 h à 25 °C. Après achèvement, la solution a été désactivée avec eau (5 ml), dilué avec du dichlorométhane (50 ml) et lavé avec de la saumure (3 x 10 ml). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le produit brut a ensuite été isolé par Prep-HPLC dans les conditions suivantes Colonne : CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 um ; Phase mobile A : MTBE (10 mM NH3-méthanol)-HPLC, phase mobile B : méthanol-HPLC ; Débit : 20 mL/min ; Gradient : 15 B à 15 B en 27 min ; 220/254 nm; RT1 : 17,672 ; RT2 : 23.294 pour obtenir la 1-[4-[7-(6-amino-3-méthylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-ène-1-one (20,2 mg, 0,048 mmol, rendement 3 %) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 409,1 [M+H]+.
Exemple 15
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,68 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (dd, J=8,4, 0,4 Hz, 1H), 6,88-6,81 (m, 1H), 6,66 ( d, J=8,4 Hz, 1H), 6,29 (dd, J=16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,83 (dd, J=10,8, 2,0 Hz, 1H), 4,02 (s, 4H), 3,94 (s, 4H ), 2,00 (s, 3H).
Exemple 16 N-(6-[6-chloro-4-[4-(prop-2-énoyl)pipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-5-méthylpyridin-2-yl)acétamide
Route synthétique
Étape 1 : N-(6-[6-chloro-4-[4-(prop-2-énoyl)pipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-5-méthylpyridin-2-yl)acétamide
Une solution de 1-[4-[7-(6-amino-3-méthylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one (300 mg, 0,73 mmol), de l'acétate d'acétyle (112 mg, 1,09 mmol), de la triéthylamine (221 mg, 2,18 mmol) dans du dichlorométhane (20 mL) ont été agités pendant 9 h à 25 °C. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau ( 5 ml), dilué avec du dichlorométhane (50 ml) et lavé avec de la saumure (3 x 10 ml). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le produit brut a ensuite été isolé par Prep-HPLC dans les conditions suivantes Colonne : CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 um ; Phase mobile A : MTBE (10 mM NH3-méthanol)-HPLC, phase mobile B : méthanol-HPLC ; Débit : 20 mL/min ; Gradient : 15 B à 15 B en 27 min ; 220/254 nm; RT1 : 17,672 ; RT2 : 23.294 pour obtenir le N-(6-[6-chloro-4-[4-(prop-2-énoyl)pipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-5-méthylpyridin-2-yl)acétamide ( 10,2 mg, 0,023 mmol, rendement 3 %) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 451,2 [M+H]+.
Exemple 16
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,68 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,13-8,08 (m, 1H), 7,76-7,74 (m, 2H), 6,86-6,79 (m, 1H), 6,27 (dd, J =16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,80 (jj, J=14,4, 2,0 Hz, 1H), 4,00 (s, 4H), 3,92 (s, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) .
Exemples 17a&17b 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-((( S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 17a) et 1-((S)-4 -((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2 -yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 17b)
Route synthétique
Étape 1 : 6-bromo-N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-4-méthylpyridin-2-amine
A une solution de 6-bromo-4-méthylpyridin-2-amine (30,0 g, 160 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (500 mL) a été ajouté lentement de l'hydrure de sodium (19,0 g, 792 mmol) à 0°C et agité à 25°C pendant 1 heure. Ensuite, du chlorure de 4-méthoxybenzyle (56,0 g, 359 mmoles) a été ajouté au système réactionnel et agité à 25°C pendant 2 heures. Une fois terminé, le système réactionnel a été désactivé avec une solution saturée de chlorure d'ammonium (500 ml) et dilué avec de l'acétate d'éthyle (2,5 1). Le mélange a été lavé avec de la saumure (5 x 500 ml) et les couches organiques ont été combinées, séchées avec Na2DONC4, évaporé sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (15 %) pour donner la 6-bromo-N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-4-méthylpyridin-2-amine (60 g, 140 mmol , rendement de 87,5 %) sous la forme d'un solide blanc cassé. LC-MS : (ESI, m/z) : 427,1 [M+H]+.
Étape 2 : N,N-bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4-méthyl-6-tributylstannyl-pyridin-2-amine
Sous azote, une solution de 6-bromo-N,N-bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4-méthyl-pyridin-2-amine (35,0 g, 82 mmol), hexabutylditine (143,0 g, 247 mmol), du tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (7,53 g, 8,2 mmol), de la phosphine de tricyclohexyle (4,6 g, 16,4 mmol) et du chlorure de lithium (17,3 g, 412 mmol) dans du 1,4-dioxane (220 ml) a été agité à 110°C pendant 5 heures. Après achèvement, le système réactionnel a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (10/1) pour donner le N,N-bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4-méthyl-6-tributylstannyl-pyridin-2- amine (45 g, 71 mmol, rendement 86,2 %) sous la forme d'une huile rouge. LC-MS : (ESI, m/z) : 639,3 [M+H]+.
Étape 3 : Acide 2-amino-4-bromo-5-chloro-3-fluoro-benzoïque
Une solution d'acide 2-amino-4-bromo-3-fluoro-benzoïque (100,0 g, 427 mmol) et de N-chlorosuccinimide (66,0 g, 494 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (1 L) a été agitée à 80°C. C. pendant 2 heures. Une fois terminé, le système a été versé dans de l'eau (2,0 L), une grande quantité de solides a été précipitée. Ensuite, les solides ont été récupérés après filtration. Les solides ont été lavés avec de l'eau chaude (1 L). Ensuite, les solides ont été séchés sous une lampe infrarouge pour donner l'acide 2-amino-4-bromo-5-chloro-3-fluoro-benzoïque (100 g, 373 mmoles, rendement 87,2 %) sous la forme d'un solide blanc cassé. LC-MS : (ESI, m/z) : 265,9 [M−H]+.
Étape 4 : 7-bromo-6-chloro-8-fluoroquinazoline-2,4(1H,3H)-dione
Une solution d'acide 2-amino-4-bromo-5-chloro-3-fluoro-benzoïque (120,0 g, 447 mmol) dans de l'urée (806,0 g, 13,4 mol) a été agitée à 200°C pendant 1,5 heures. Une fois terminé, le système réactionnel a été refroidi à 80°C et de l'eau (1,5 L) a été ajoutée dans le système sous agitation pendant 20 minutes. Après filtration, les solides ont été recueillis et lavés avec de l'eau chaude (1 L). Ensuite, les solides ont été séchés sous une lampe infrarouge pour donner la 7-bromo-6-chloro-8-fluoroquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (120 g, 409 mmol, rendement 91,5 %) sous la forme d'un solide brun clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 290,9 [M−H]+.
Étape 5 : (3S)-4-(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 7-bromo-6-chloro-8-fluoro-quinazoline-2,4-diol (65,0 g, 222 mmol) et de DMF (500,0 mg, 6,85 mmol) dans du POCl3(1,0 L) a été agité à 110°C pendant 60 heures. Une fois que le matériau de départ a été complètement éliminé, le mélange résultant a été concentré sous vide. Ensuite, du 1,4-dioxane (1,0 L), de la N,N-diisopropyléthylamine (286,0 g, 2217 mmol) et du tert-butyl (3S)-3-méthyl-1-pipérazinecarboxylate (90,0 g, 449 mmol) ont été ajoutés à la réaction. système et agité à 25°C pendant 1 heure. Après achèvement, le solvant a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (20 %) pour donner le tert-butyl (3S)-4-(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4-yl )-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (65 g, 132 mmol, rendement 59,4 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 493,0 [M+H]+.
Étape 6 : (3S)-4-(7-bromo-6-chloro-2,8-difluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Un mélange de tert-butyl (3S)-4-(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (30,0 g, 61 mmol) et de fluorure de potassium ( 71,0 g, 1224 mmol) dans du N,N-diméthylacétamide (300 mL) a été agité à 120°C pendant 18 heures. Après achèvement, le système réactionnel a été refroidi à température ambiante. Ensuite, de l'acétate d'éthyle (1,5 L) a été ajouté dans le système et le mélange a été lavé avec de l'eau (3 x 500 mL). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (20 %) pour donner le tert-butyl (3S)-4-(7-bromo-6-chloro-2,8-difluoroquinazolin-4-yl )-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (23 g, 48 mmol, rendement 79,3 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 477,0 [M+H]+.
Étape 7 : tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloro-2,8-difluoroquinazolin-4-yl )-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Sous azote, une solution de tert-butyl (3S)-4-(7-bromo-6-chloro-2,8-difluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (23,0 g, 48 mmol), N,N-bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4-méthyl-6-tributylstannyl-pyridin-2-amine (62,0 g, 97 mmol), tétrakis(triphénylphosphine)palladium (11,2 g, 9,7 mmol), iodure cuivreux (2,8 g, 15 mmol) et du chlorure de lithium (5,0 g, 119 mmol) dans du 1,4-dioxane (320 ml) ont été agités à 120°C pendant 16 heures. Une fois terminé, le système réactionnel a été dilué avec de l'eau (100 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (100 ml). Ensuite, les couches organiques ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (30 %) pour donner le tert-butyl (3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4- méthylpyridin-2-yl)-6-chloro-2,8-difluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (18,5 g, 25 mmol, rendement 51,6 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 745,3 [M+H]+.
Étape 8 : tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-iodo-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloro-2,8-difluoroquinazoline -4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Solution de tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloro-2,8-difluoroquinazolin-4-yl Le )-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (18,5 g, 25 mmol), l'acide p-toluènesulfonique (171,0 mg, 0,99 mmol) et le N-iodosuccinimide (28,0 g, 125 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (350 mL) ont été agité à 25°C pendant 5 heures. Une fois terminé, le système réactionnel a été dilué avec de l'acétate d'éthyle (1,5 1) et lavé avec une solution saturée de thiosulfate de sodium (4 x 350 ml). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (25 %) pour donner le tert-butyl (3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3- iodo-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloro-2,8-difluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (16 g, 18,4 mmoles, rendement 74 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 871,2 [M+H]+.
Etape 9 : tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2, 8-difluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Sous azote, une solution de tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-iodo-4-méthylpyridin-2-yl)-6-chloro-2, 8-difluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (16,0 g, 18,4 mmol), 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonyl)acétate de méthyle (88,3 g, 460 mmol) et iodure cuivreux (42,0 g , 221 mmol) dans du N,N-diméthylacétamide (400 mL) a été agité à 90°C pendant 18 heures. Une fois terminé, le système réactionnel a été dilué avec de l'acétate d'éthyle (2,0 L) et lavé avec de la saumure (4 x 350 mL). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (30 %) pour donner le tert-butyl (3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4- méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2,8-difluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (12,2 g, 15 mmol, rendement 81,7 %) sous forme de jaune solide. LC-MS : (ESI, m/z) : 813,3 [M+H]+.
Étape 10 : tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8- fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
A une solution de (S)-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthanol (4,32 g, 37,5 mmol) dans du tétrahydrofurane (300 mL) a été ajouté lentement de l'hydrure de sodium (2,1 g, 87,5 mmol) à 0°C et agité. pendant 1 h à 25°C. Puis tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)- Du 6-chloro-2,8-difluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (12,2 g, 15 mmoles) a été ajouté au système réactionnel et agité à 25°C pendant 1 heure. Une fois terminé, le système réactionnel a été désactivé avec du méthanol (50 ml). Ensuite, le mélange a été concentré sous vide et le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (6/94) pour donner le tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4- méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-4(S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4- yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (8,6 g, 9,5 mmoles, rendement 63,1 %) sous la forme d'un solide brun. LC-MS : (ESI, m/z) : 908,4 [M+H]+.
Étape 11 : 6-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin- 7-yl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8- fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (8,6 g, 9,5 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (100 ml) a été agité à 50°C pendant 4 heures. Après achèvement, le système réactionnel a été concentré sous vide. Le résidu a été dissous avec du dichlorométhane (50 ml) et le pH a été ajusté à pH = 9 avec de la N,N-diisopropyléthylamine. Après concentration sous vide, le résidu a été purifié par une chromatographie en phase inverse directement dans les conditions suivantes : colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : ACN, B % (5 % ~ 40 % en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour produire 6-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl) méthoxy)quinazolin-7-yl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (3,5 g, 6,17 mmoles, rendement 65,1 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 568,2 [M+H]+.
Étape 12 : 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2- (((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-én-1-one (exemple 17a) et 1-((S )-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1- méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 17b)
A une solution de 6-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazoline De la -7-yl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (2,5 g, 4,4 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (2,9 g, 22,5 mmol) dans du dichlorométhane (120 mL) ont été ajoutés du chlorure d'acryloyle (359,0 mg, 3,97 mmol) à -78°C et agité à -78°C pendant 25 min. La réaction a été stoppée par de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par une chromatographie en phase inverse directement dans les conditions suivantes : colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : ACN, B % (5 % ~ 60 % en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour donner 1-[(3S)-4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-2-[ [(2S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazin-1-yl]prop-2-ène-1-one (1,3 g, 2,09 mmol, 47,5 % rendement) sous la forme d'un solide brun. Le mélange de diastéréoisomères a été séparé par Prep-Chiral-HPLC dans les conditions suivantes : Colonne, CHIRALPAK IC-3 0,46*5 cm 3 um ; phase mobile, (Hex : dichlorométhane = 3 : 1) (0,1 % DEA) : EtOH = 50 : 50 ; Détecteur, 254 nm ; Débit, 1,0 ml/min ; Température : 25°C pour donner 657,7 mg de 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6- chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (Exemple 17a) sous forme de solide blanc et 352,1 mg de 1-((S)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro -8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (Exemple 17b ) sous forme de solide blanc.
Exemple 17a
LC-MS : (ESI, m/z) : 622,2 [M+H]+,1RMN H : (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7,64 (s, 1H), 6,70-6,55 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,42-6,35 (m, 1H), 5,82-5,75 (m, 1H), 4,90-4,79 (m , 2H), 4,78-4,40 (H, 3H), 4,35-4,28 (H, 1H), 4,18-4,00 (H, 1H), 3,99-3,76 (H, 1H), 3,72-3,45 (H, 2H), 3,31 -2.98 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 6H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.95-1.72 (m, 3H), 1,36-1,34 (m, 3H).
Exemple 17b
LC-MS : (ESI, m/z) : 622,2 [M+H]+,1RMN H : (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7,63 (s, 1H), 6,70-6,55 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,42-6,35 (m, 1H), 5,82-5,75 (m, 1H), 4,85-4,70 (m , 2H), 4,78-4,68 (m, 2H), 4,65-4,55 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 1H), 4,05-3,75 (m, 1H), 3,80 -3.76 (m, 2H), 3.25-3.08 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 6H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1,95-1,72 (m, 3H), 1,45-1,32 (m, 3H).
Exemples 18a&18b (E)-1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2 -(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-4-fluorobut-2-ène-1-one et (E)-1 -((S)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S )-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-4-fluorobut-2-èn-1-one
Route synthétique
A une solution de 6-[6-chloro-8-fluoro-4-[(2S)-2-méthylpipérazin-1-yl]-2-[[(2S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazoline -7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (500 mg, 0,88 mmol), HATU (401 mg, 1,06 mmol) et N,N-diisopropyléthylamine (228 mg, 0,96 mmol) dans du dichlorométhane (25 ml) a été ajouté de l'acide (E)-4-fluorobut-2-énoïque (100 mg, 3,97 mmol) à 25°C et la solution du mélange a été agitée pendant 0,5 h. Une fois terminée, la réaction a été stoppée par de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par une chromatographie en phase inverse directement dans les conditions suivantes : colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : ACN, B % (5 % ~ 60 % en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour produire un mélange de (E)-1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl) -6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-4-fluorobut-2-en -1-one et (E)-1-((S)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro- 8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-4-fluorobut-2-ène-1-one ( 130 mg, 0,20 mmol, rendement 23 %) sous la forme d'un solide blanc. Le mélange de diastéréoisomères a été séparé par Prep-Chiral-HPLC dans les conditions suivantes : colonne : CHIRAL Cellulose-SB, taille de colonne : 0,46 x 10 cm ; 3 um, phase mobile Hex:EtOH = 50:50, débit : 1,0 mL/min, température : 25°C pour donner 32 mg de (E)-1-((S)-4-((R)-7 -(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin- 4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-4-fluorobut-2-ène-1-one sous forme de solide blanc et 29,9 mg de (E)-1-((S)-4-((S) -7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy) quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-4-fluorobut-2-èn-1-one sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 18a
LC-MS : (ESI, m/z) : 654,2 [M+H]+,1HNMR : (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,82 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,83-6,68 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,20 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,41-4,23 (m, 2H), 4,19-3,94 (m, 3H), 3,73-3,65 (m, 1H), 3,43-3,07 (m, 2H) , 2,96-2,93 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,37-2,36 (m, 6H), 2,18 (dd, J=16,4, 8,0 Hz, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H) , 1,72-1,59 (m, 3H), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemple 18b
LC-MS : (ESI, m/z) : 654,2 [M+H]+,1HNMR : (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,80 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,83-6,68 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 5,20 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,39-4,23 (m, 2H), 4,20-3,93 (m, 3H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,51-3,09 (m, 2H) , 2,96-2,93 (m, 1H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,37-2,36 (m, 6H), 2,18 (dd, J=16,4, 8,0 Hz, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H) , 1,72-1,59 (m, 3H), 1,30 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Exemple 19 1-((3S)-4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin- 1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-quinazolin-4-yl] pipérazine-1-carboxylate
Sous azote, une solution de N,N-bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4-méthyl-6-tributylstannyl-pyridin-2-amine (4,0 g, 6,27 mmol) et de tert-butyl 4-[7-[ 6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (2,31 g, 5,02 mmol) , du tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0,72 g, 0,63 mmol), du chlorure de lithium (0,66 g, 15,69 mmol) et de l'iodure cuivreux (0,12 g, 0,63 mmol) dans du 1,4-dioxane (100 mL) ont été agités à 120°C. pendant 3 heures. Après achèvement, la solution a été diluée avec de l'eau (200 ml) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Ensuite, les couches organiques ont été combinées et séchées sur du sulfate de sodium anhydre. Les couches organiques ont été concentrées sous vide et le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/20) pour donner le tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl )méthyl]amino]-4-méthyl-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (1,1 g, 1,54 mmol, rendement 24,6 %) sous la forme d'une huile jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 713,3 [M+H]+.
Étape 2 : tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-iodo-4-méthyl-2-pyridyl]-6-chloro-8- fluoro-quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate
Solution de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-quinazolin-4-yl] le pipérazine-1-carboxylate (2 g, 3 mmol) et le N-iodosuccinimide (1 g, 3,00 mmol) dans l'acétonitrile (200 mL) ont été agités à 50°C pendant 4 heures. Après achèvement, la solution a été diluée avec de l'eau (30 ml) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (4 x 50 ml) et les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/20) pour donner le tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino ]-3-iodo-4-méthyl-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate (1,3 g, 1,55 mmol, rendement 656,5 %) sous forme d'huile jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 839,2 [M+H]+.
Étape 3 : tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro- 8-fluoro-quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate
Sous azote, une solution de tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6 -chloro-8-fluoro-quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate (0,1 g, 0,12 mmol), (1,10-phénanthroline)(trifluorométhyl)cuivre(I) (0,73 g, 2,34 mmol) et de l'iodure cuivreux (0,45 g, 2,34 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (5 mL) a été agité à 50°C pendant 5 heures. Après achèvement, la solution a été diluée avec de l'eau (30 ml) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (4 x 350 ml) et les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/5) pour donner le tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino ]-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate (60 mg, 0,075 mmol, 64,4 % rendement) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 781,3 [M+H]+.
Étape 4 : 6-[6-chloro-8-fluoro-4-[(2S)-2-méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro- Du 8-fluoro-quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate (0,1 g, 0,13 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (5,0 ml) a été agité à 50°C pendant 3 heures. Après achèvement, la solution a été diluée avec de l'eau (30 ml) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml) et les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du méthanol/dichlorométhane (1/9) pour donner le 6-[6-chloro-8-fluoro-4-[(2S)-2-méthylpipérazin-1-yl]quinazolin- 7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (40 mg, 0,08 mmol, rendement 69,9 %) sous la forme d'une huile jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 441,1 [M+H]+.
Étape 5 : 1-((3S)-4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)-3 -méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-[6-chloro-8-fluoro-4-[(2S)-2-méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (0,04 g, 0,09 mmol) et HATU (0,07 g, 0,18 mmol), de la N,N-diisopropyléthylamine (0,03 g, 0,26 mmol) dans du dichlorométhane (3 ml) a été agitée à -78°C pendant 0,5 heure. Ensuite, de l'acide acrylique (0,01 g, 0,13 mmol) a été ajouté et agité à -78°C pendant 4 heures. Après achèvement, la solution a été diluée avec de l'eau (30 ml) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml) et les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le produit brut a ensuite été isolé par Prep-HPLC dans les conditions suivantes Colonne : CHIRALPAK IE, 2*25 cm, 5 um ; Phase mobile A : MTBE (10 mM NH3-méthanol)-HPLC, phase mobile B : méthanol-HPLC ; Débit : 20 mL/min ; Gradient : 15 B à 15 B en 27 min ; 220/254 nm; RT1 : 17,672 ; RT2 : 23.294 pour donner 1-[(3S)-4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-quinazolin-4-yle ]-3-méthyl-pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one (10 mg, 0,019 mmol, rendement 22,3 %) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 509,1 [M+H]+.
Exemple 19
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,67 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,32-6,26 (m, 1H), 5,83-5,80 (m, 1H ), 4,56-4,39 (H, 1H), 4,38-4,30 (H, 1H), 4,20-4,02 (H, 1H), 3,80-3,52 (H, 2H), 3,33-3,30 (H, 1H), 3,22-3,13 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,42 (d, J = 1,6 Hz, 3H).
Exemple 20 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-(azétidin-1-yl)quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-ène -1 un
Route synthétique
Étape 1 : 4-[6-(azétidin-1-yl)-7-bromo-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de tert-butyl 4-(7-bromo-6-iodo-quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (5,5 g, 10,59 mmol), azétidine (1,2 g, 21,19 mmol), tris( dibenzylidèneacétone) dipalladium (609,15 mg, 1,06 mmol), XantPhos (1,22 g, 2,12 mmol) et carbonate de césium (6,9 g, 21,19 mmol) dans du 1,4-dioxane (20 mL) a été agité à 80°C pendant 2 heures. Après achèvement, la solution a été diluée avec de l'acétate d'éthyle (200 ml) et lavée avec de la saumure (50 ml). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (45/55) pour donner le tert-butyl 4-[6-(azétidin-1-yl)-7-bromo-quinazolin-4-yl] pipérazine-1-carboxylate (1,0 g, 2,24 mmol, rendement 21,1 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 448,1 [M+H]+.
Étape 2 : tert-butyl 4-[6-(azétidin-1-yl)-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl] pipérazine-1-carboxylate
Sous azote, une solution de 4-[6-(azétidin-1-yl)-7-bromo-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (1,0 g, 2,23 mmol), de bis(pinacolato)dibore (5,66 g, 22,3 mmol), complexe dichlorure de 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium(II)dichlorométhane (182,0 mg, 0,22 mmol) et acétate de potassium (437,15 mg, 4,46 mmol) dans du 1,4-dioxane ( 15 mL) a été agité à 80°C pendant 3 heures. Après achèvement, la solution a été diluée avec du dichlorométhane (100 ml). Après filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous avec de l'éther de pétrole (100 ml). Après filtration, le gâteau de filtration a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/1) pour donner le tert-butyl 4-[6-(azétidin-1-yl)-7-(4,4 ,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (500 mg, 1,01 mmol, rendement 45,3 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 496,3 [M+H]+.
Étape 3 : 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-(azétidin-1-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de tert-butyl 4-[6-(azétidin-1-yl)-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4 -yl]pipérazine-1-carboxylate (500,0 mg, 1,01 mmol), 6-bromo-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (243,24 mg, 1,01 mmol), chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (70,85 mg , 0,10 mmol) et du fluorure de potassium (117,07 mg, 2,02 mmol) dans de l'acétonitrile (10 mL) et de l'eau (2 mL) ont été agités à 80°C pendant 2 heures. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du méthanol/dichlorométhane (3/97) pour donner le tert-butyl 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-(azétidin -1-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (280 mg, 0,53 mmol, rendement 52,4 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 530,2 [M+H]+.
Étape 4 : 6-[6-(azétidin-1-yl)-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-(azétidin-1-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (200,0 mg , 0,38 mmol) et du gel de silice (1,0 g) dans du toluène (20 ml) a été agité à 110°C pendant 12 heures. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du méthanol/dichlorométhane (1/9) pour donner le 6-[6-(azétidin-1-yl)-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl]- 5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (150 mg, 0,35 mmol, rendement 92,5 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 430,2 [M+H]+.
Étape 5 : 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-(azétidin-1-yl)quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop- 2-en-1-un
Une solution de 6-[6-(azétidin-1-yl)-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (150,0 mg, 0,35 mmol), acrylique (25,17 mg, 0,35 mmol), HATU (159,37 mg, 0,42 mmol) et N,N-diisopropyléthylamine (45 mg, 0,35 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) a été agité à 25°C pendant 1 h. Après achèvement, la solution a été diluée avec du dichlorométhane et lavée avec de la saumure. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par élution sur colonne en phase inverse avec de l'acétonitrile/eau (1/1) pour donner 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-(azétidin- 1-yl)quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one (5,9 mg, rendement 3,5 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 484,2 [M+H]+.
Exemple 20
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,50 (s, 1H), 7,83 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,91-6,82 (m, 1H), 6,75-6,70 (m, 2H), 6,30 ( dd, J=16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,83 (dd, J=10,6, 2,0 Hz, 1H), 3,99-3,81 (m, 8H), 3,78-3,61 (m, 4H), 2,29-2,19 (m, 2H).
Exemple 21 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-(1,1-difluoroéthyl)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2- en-1-un
Route synthétique
Étape 1 : 4-(6-acétyl-7-bromoquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 4-(7-bromo-6-iodo-quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (1,8 g, 3,47 mmol), de tributyl(1-éthoxyvinyl)étain (2,5 g, 6,93 mmol), du chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (243,4 mg, 0,35 mmol) dans du 1,4-dioxane (40 mL) a été agité à 65°C pendant 30 heures. Après achèvement, la solution a été ajoutée. De l'acide chlorhydrique (40 ml, 2 M) a été agité à 25°C pendant 0,5 heure. Ensuite, le solvant a été concentré sous vide. Le résidu a été dissous avec de l'eau (40 ml) et le pH de la solution résultante a été ajusté à pH = 9 avec du carbonate de potassium. Ensuite, du dicarbonate de di-tert-butyle (1,67 g, 7,61 mmoles) a été ajouté et la solution a été agitée à 25°C pendant 2 heures. Après achèvement, la solution a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) et la couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par élution en phase inverse avec de l'acétonitrile/eau (1:1) pour donner le 4-(6-acétyl-7-bromoquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (1,0 g, 2,30 mmol, rendement de 66,3 %) sous la forme d'une huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 435,1, 437,1 [M+H]+.
Étape 2 : 4-[7-bromo-6-(1,1-difluoroéthyl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 4-(6-acétyl-7-bromoquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (1,2 g, 2,8 mmol), de trifluorure de diéthylaminosoufre (3,6 mL, 27,6 mmol) dans du chloroforme (30 mL) a été agité à 25°C pendant 36 heures. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (5 ml) et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par élution sur colonne en phase inverse avec de l'acétonitrile/eau (5/1) pour donner le tert-butyl 4-[7-bromo-6-(1,1-difluoroéthyl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1- carboxylate (570 mg, 1,2 mmol, rendement 45,2 %) sous la forme d'un solide brun clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 457,1, 459,1 [M+H]+.
Étape 3 : tert-butyl 4-[6-(1,1-difluoroéthyl)-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl] pipérazine-1-carboxylate
Sous azote, une solution de 4-[7-bromo-6-(1,1-difluoroéthyl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (550,0 mg, 1,2 mmol), de bis(pinacolato)dibore ( 1,5 g, 6,0 mmol) Complexe dichlorure de 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium(II)dichlorométhane (88,0 mg, 0,1 mmol), acétate de potassium (353,6 mg, 3,6 mmol) dans du toluène (20,0 mL) à 95° C. pendant 4 heures. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par élution en phase inverse avec de l'acétonitrile/eau (4/1) pour donner le tert-butyl 4-[6-(1,1-difluoroéthyl)-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (350,0 mg, 0,7 mmol, rendement 57,7 %) sous la forme d'une huile jaune clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 505,3 [M+H]+.
Étape 4 : 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-(1,1-difluoroéthyl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de tert-butyl 4-[6-(1,1-difluoroéthyl)-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4 -yl]pipérazine-1-carboxylate (350,0 mg, 0,7 mmol), 6-bromo-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (167,2 mg, 0,7 mmol), carbonate de potassium (287,3 mg, 2,1 mmol) et bis( Du chlorure de triphénylphosphine)palladium(II) (48,7 mg, 0,1 mmol) dans de l'acétonitrile (20 ml) et de l'eau (2 ml) a été agité pendant 4 h à 95°C. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par acétonitrile en phase inverse/eau (6:1) pour donner le tert-butyl 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-(1,1-difluoroéthyl )quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (170 mg, 0,3 mmol, rendement 45,5 %) sous la forme d'une huile marron clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 539,2 [M+H]+.
Étape 5 : 6-[6-(1,1-difluoroéthyl)-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-(1,1-difluoroéthyl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (160,0 mg , 0,3 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) et de l'acide trifluoroacétique (2 mL) a été agité à 25°C pendant 3 heures. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide pour donner la 6-[6-(1,1-difluoroéthyl)-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine ( 170 mg brut) sous la forme d'une huile marron clair qui a été utilisée pour l'étape suivante sans purification. LC-MS : (ESI, m/z) : 439,2 [M+H]+
Étape 6 : 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-(1,1-difluoroéthyl)quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop- 2-en-1-un
Une solution de (6-[6-(1,1-difluoroéthyl)-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (160,0 mg, 0,4 mmol), HATU (346,9 mg, 0,9 mmol), de l'acide acrylique (52,6 mg, 0,7 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (235,4 mg, 1,8 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) ont été agités à -78°C pendant 1,0 h. Pour terminer, la solution a été désactivée avec de l'eau (5 ml). La solution résultante a été extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 ml) et les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par élution en phase inverse avec de l'acétonitrile/eau (6/1) pour donner 100 mg de produit brut. Ensuite, le produit brut a été purifié par Prep-HPLC pour donner 1-(4-(7-(6-amino-3- (trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-(1,1-difluoroéthyl)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-én-1-one (22,1 mg, 0,04 mmol, rendement 12,3 % ) sous forme de solide blanc cassé LC-MS : (ESI, m/z) : 493,2 [M+H]+.
Exemple 21
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,69 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,84 (dd, J=16,8, 10,4 Hz, 1H) , 6,67 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,29 (dd, J=16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (dd, J=10,4, 2,0 Hz, 1H), 4,15-4,00 (m, 4H), 3,99-3,86 (m, 4H), 2,02 (dd, J = 19,2, 18,4 Hz, 3H).
Exemple 22 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-1-prop-2-énoyl-pipéridine-4-carbonitrile
Route synthétique
Étape 1 : 7-bromo-4,6-dichloroquinazoline
Une solution de 7-bromo-6-chloro-3H-quinazolin-4-one (50 g, 38,5 mmol), de N,N-diméthylformamide (1,0 mL) dans du chlorure de thionyle (500 mL, 192,7 mmol) a été agitée à 80°C. C. pendant 3 heures. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Ensuite, le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/10) pour donner la 7-bromo-4,6-dichloro-quinazoline (26 g, rendement 98 %) sous la forme d'un solide blanc.
Étape 2 : 4-(7-bromo-6-chloro-quinazolin-4-yl)-4-cyano-pipéridine-1-carboxylate de 7 tert-butyle
Sous azote, à une solution de 1-Boc-4-cyanopipéridine (18,9 g, 90,0 mmol) et de 7-bromo-4,6-dichloro-quinazoline (5,0 g, 18,0 mmol) dans du toluène sec (100 mL) a été ajouté TMPMgCl .LiCl (54,0 mL, 54,0 mmol, 1,0 M dans THF) à -78°C pendant 0,5 h. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (50 ml) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) et les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par Chromatographie éclair en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/2) pour donner le produit brut. Ensuite, le matériau brut a été re-purifié par chromatographie en phase inverse en éluant avec de l'acétonitrile/eau (7/3) pour donner le tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-quinazolin-4-yl)-4-cyano-pipéridine -1-carboxylate (1,6 g, 3,5 mmoles, rendement 19,7 %). LC-MS : (ESI, m/z) : 451,0 [M+H]+
Étape 3 : tert-butyl 4-[6-chloro-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]-4-cyano-pipéridine -1-carboxylate
Sous azote, une solution de 4-(7-bromo-6-chloro-quinazolin-4-yl)-4-cyano-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (1,0 g, 2,2 mmol), de bis(pinacolato)dibore ( 2,8 g, 11,1 mmol), complexe 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-dichlorure de palladium(II)dichlorométhane (310,4 mg, 0,4 mmol) et acétate de potassium (650,8 mg, 6,6 mmol) dans du 1,4-dioxane (30 mL) a été agité à 110°C pendant 2 heures. Après achèvement, la solution a été diluée avec de l'eau (30 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 50 ml) et les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse en éluant avec de l'acétonitrile/eau (7/3) pour donner le tert-butyl 4-[6-chloro-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane -2-yl)quinazolin-4-yl]-4-cyano-pipéridine-1-carboxylate (300 mg, 0,6 mmol, rendement 27,2 %) sous forme de solide blanc cassé, LC-MS : (ESI, m/z) : 499.2 [M+H]+.
Étape 4 : tert-butyl 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-4-cyano-pipéridine-1- carboxylate
Sous azote, une solution de tert-butyl 4-[6-chloro-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]-4- cyano-pipéridine-1-carboxylate (200,0 mg, 0,48 mmol), 6-bromo-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (134,7 mg, 0,5 mmol), chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (33,7 mg, 0,05 mmol), du fluorure de potassium (83,5 mg, 1,4 mmol) dans de l'acétonitrile (10 mL) et de l'eau (1 mL) a été agité à 80°C pendant 1 heure. Après achèvement, la solution a été diluée avec de l'eau (20 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 50 ml) et les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (2/1) pour donner le tert-butyl 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]- 6-chloro-quinazolin-4-yl]-4-cyano-pipéridine-1-carboxylate (140 mg, 0,26 mmol, rendement 53,3 %) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 547,2 [M+H]+.
Étape 5 : 4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipéridine-4-carbonitrile 2,2,2-trifluoroacétate
Une solution de tert-butyl 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-4-cyano-pipéridine-1- du carboxylate (140,0 mg, 0,26 mmol) dans du dichlorométhane (5 ml) et de l'acide trifluoroacétique (0,5 ml) a été agité à 25°C pendant 3 heures. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide pour donner 150 mg de brut qui a été utilisé pour l'étape suivante sans purification. LC-MS : (ESI, m/z) : 447,1 [M+H]+.
Étape 6 : 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-1-prop-2-énoyl-pipéridine-4 -carbonitrile
Une solution d'acide acrylique (32,3 mg, 0,5 mmol), HATU (85,1 mg, 0,2 mmol), N,N-diisopropyléthylamine (86,6 mg, 0,7 mmol) et 4-(7-(6-amino-4-méthyl-3 Du 2,2,2-trifluoroacétate de -(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipéridine-4-carbonitrile dans du dichlorométhane (5 ml) a été agité à 25°C pendant 20 minutes. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (30 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 30 ml) et les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (1/49) pour donner un produit brut. Ensuite, le matériau brut a été purifié par élution en phase inverse avec de l'acétonitrile/eau (6/1) pour donner le 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro -quinazolin-4-yl]-1-prop-2-énoyl-pipéridine-4-carbonitrile (2,1 mg, 0,0042 mmol, rendement 1,9 %) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 501,1 [M+H]+.
Exemple 22
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 9,34 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,27 (dd, J=16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (dd, J=10,8, 2,0 Hz, 1H), 4,82-4,78 (m, 1H), 4,65(m, 1H), 4,44-4,35 (m, 1H), 3,81-3,72 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,45-2,35 (m, 1H).
Exemple 23 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-1-(cyclobutène-1-carbonyl)pipérazine-2-carbonitrile
Route synthétique
Étape 1 : chlorure de cyclobutène-1-carbonyle
Une solution d'acide cyclobutène-1-carboxylique (300,0 mg, 3,1 mmol), de N,N-diméthylformamide (22,3 mg, 0,3 mmol) dans du dichlorométhane (20 ml) a été agitée à 0°C pendant 0,5 heure. Ensuite, du chlorure d'acide oxalique (582,3 mg, 4,6 mmol) a été ajouté et agité à 0°C pendant 3 h. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide pour donner 350 mg de produit brut qui a été utilisé directement pour l'étape suivante.
Étape 2 : 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-1-(cyclobutène-1-carbonyl)pipérazine- 2-carbonitrile
Une solution de 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazine-2-carbonitrile (150,0 mg, 0,3 mmol) et de la triéthylamine (507,4 mg, 5,0 mmol) dans du dichlorométhane (25 ml) a été agitée à 25°C pendant 0,5 heure. Ensuite, du chlorure de cyclobutène-1-carbonyle (195,2 mg, brut) a été ajouté et agité à 25°C pendant 16 heures. La réaction a été désactivée avec du méthanol. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par Prep-HPLC dans les conditions suivantes : Colonne, XBridge Shield RP18 OBD Colonne 30*150 mm, 5 um ; Phase A : Eau (10 MMOL/L NH4HCO3), Phase B : ACN. Débit : 60 ml/min, TA : 6,15 min, pour obtenir le 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro -quinazolin-4-yl]-1-(cyclobutène-1-carbonyl)pipérazine-2-carbonitrile (50,6 mg, 0,0958 mmol, rendement 28,6 %) sous la forme d'un solide jaune clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 528,1 [M+H]+.
Exemple 23
1RMN H (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8,88 (s, 1H), 8,15 (d, J=12,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,69 (d, J=0,9 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,47 (dd, J=13,8, 7,8 Hz, 2H), 4,28 (d, J=12,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,40 (t, J = 15,8 Hz, 1H), 3,32-3,14 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,66-2,57 (m, 2H), 2,51 (s, 3H).
Exemple 24 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-1-(oxirane-2-carbonyl)pipérazine-2-carbonitrile
Route synthétique
Étape 1 : 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de tert-butyl 4-[6-chloro-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1 -carboxylate (4,3 g, 9,0 mmol), 6-chloro-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (1,5 g, 7,2 mmol), chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (504,1 mg, 0,7 mmol), du fluorure de potassium (1,6 g, 26,9 mmol) dans de l'acétonitrile (15 mL) et de l'eau (1,5 mL) a été agité à 100°C pendant 18 heures. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (10/1) pour donner le tert-butyl 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyle ]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (2,8 g, 5,4 mmoles, rendement 59,8 %) sous la forme d'un solide brun clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 523,2 [M+H]+.
Étape 2 : 7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-ol
Une solution de 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (2,5 g, 4,8 mmol), de l'hydroxyde de sodium (573,7 mg, 14,3 mmol) dans de l'éthanol (30 mL) et de l'eau (10 mL) a été agité à 40°C pendant 16 heures. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/1) pour donner le 7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro- quinazolin-4-ol (1,5 g, 4,2 mmol, rendement 88,5 %) sous forme de solide jaune clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 355,0 [M+H]+.
Étape 3 : 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazine-2-carbonitrile
Une solution de dichlorhydrate de pipérazine-2-carbonitrile (3,6 mg, 19,7 mmol), de 7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-ol (1,4 g, 4,0 mmol), du BOP (1,0 g, 23,7 mmol), de la N,N-diisopropyléthylamine (5,1 g, 39,5 mmol) dans du dichlorométhane (50 mL) a été agité à 25°C pendant 18 heures. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner le 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro -quinazolin-4-yl]pipérazine-2-carbonitrile (950 mg, 2,1 mmol, rendement 53,7 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 448,1 [M+H]+.
Étape 4 : 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-1-(oxirane-2-carbonyl)pipérazine- 2-carbonitrile
Une solution de 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazine-2-carbonitrile (300,0 mg, 0,7 mmol) , de l'acide oxirane-2-carboxylique (88,5 mg, 1,0 mmol), du BOP (592,6 mg, 1,3 mmol), de la N,N-diisopropyléthylamine (432,1 mg, 3,4 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (20 mL) a été agité à 25 °C. °C pendant 24 heures. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (40 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 100 ml). La couche organique combinée a été lavée avec de la saumure (50 ml), séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par Chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner 220 mg de produit brut. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC dans les conditions suivantes : Colonne, X Bridge C18, 19*150 mm, 5 um ; Phase mobile A : eau/0,05 % NH4HCO3, Mobile Phase B : ACN ; (conditions); Détecteur, UV 254 nm. 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-1-(oxirane-2-carbonyl)pipérazine-2-carbonitrile (10,6 mg, 0,02 mmol, rendement 3,1 %) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 518,1 [M+H]+.
Exemple 24
1RMN H (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8,90 (s, 1H), 8,21-8,09 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,85-5,75 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,47-4,21 (m, 3H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,73 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 3,59-3,09 (m, 4H), 2,51 (s, 3H).
Exemple 25 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-2-(trifluorométhyl)pipérazin-1-yl]prop-2- en-1-un
Route synthétique
Étape 1 : 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-2-(trifluorométhyl)pipérazin-1-yl]prop -2-en-1-un
Une solution de 6-[6-chloro-4-[3-(trifluorométhyl)pipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (200,0 mg, 0,4 mmol) et d'acryloyle du chlorure (45,6 mg, 0,5 mmol), de la pyridine (0,07 mL, 0,8 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (3 mL) a été agité à 0°C pendant 3 heures. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (10 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 ml). La couche organique combinée a été lavée avec de la saumure (10 ml), séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec du méthanol/dichlorométhane (1/10) pour donner le 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro- quinazolin-4-yl]-2-(trifluorométhyl)pipérazin-1-yl]prop-2-ène-1-one (19,4 mg, 0,04 mmol, rendement 8,7 %) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 531,1 [M+H]+.
Exemple 25
1RMN H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,73 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86-7,75 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,93-6,88 (m, 1H), 6,63 (d, 0,9 Hz, 1H), 6,27 (t, J=12 Hz, 1H), 5,90-5,80 (m, 1H), 5,50-5,38 (m, 1H), 4,55-4,20 (m, 3H), 3,90-3,68 (m, 2H) , 3,56-3,40 (m, 1H).
Exemple 26 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)-2-fluoroprop-2- en-1-un
Route synthétique
Étape 1 : 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)-2-fluoroprop -2-en-1-un
Une solution de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (240,0 mg, 0,6 mmol), 2- acide fluoroprop-2-énoïque (60 mg, 0,7 mmol), HATU (260 mg, 0,7 mmol), N,N-diisopropyléthylamine (150 mg, 1,2 mmol) dans du dichlorométhane (10 ml) a été agité pendant 30 min à -78° Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (20 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 30 ml). La couche organique combinée a été lavée avec de la saumure (20 ml), séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner 108 mg (38 %) de 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl) pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)-2-fluoroprop-2-èn-1-one sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) 495,1 [M+H]+.
Exemple 26
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,68 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,38-5,32 (dd, J=18,8, 3,6 Hz, 1H), 5,29- 5,25 (dd, J = 13,2, 4,0 Hz, 1H), 4,09-3,96 (m, 4H), 3,92 (s, 4H), 2,47 (s, 3H).
Exemple 27 1-[4-[7-(3-amino-8-fluoro-1-isoquinolyl)-6-chloro-8-fluoro-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1- un
Route synthétique
Étape 1 : 4-(6-chloro-8-fluoro-7-(tributylstannyl)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 4-(7-bromo-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (2,0 g, 4,5 mmol), d'hexabutylditine (5,2 g, 9,0 mmol), du tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (413 mg, 0,45 mmol), de la tricyclohexyl phosphine (230 mg, 0,9 mmol) et du chlorure de lithium (565 mg, 13,5 mmol) dans du 1,4-dioxane (20 mL) a été agité à 110°C pendant 5 heures. Après achèvement, le système réactionnel a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (10/1) pour donner la tert-butyl 4-(6-chloro-8-fluoro-7-(tributylstannyl)quinazolin-4-yl)pipérazine -1-carboxylate (1,5 g, 2,3 mmol) sous forme d'huile rouge. LC-MS : (ESI, m/z) : 657,2 [M+H]+.
Étape 2 : 4-(7-(3-amino-8-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de tert-butyl 4-(6-chloro-8-fluoro-7-(tributylstannyl)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (500 mg, 0,76 mmol), 1-bromo-8- fluoroisoquinolin-3-amine (183 mg, 0,76 mmol), tétrakis(triphénylphosphine)palladium (88 mg, 0,076 mmol), iodure cuivreux (14,4 mg, 0,076 mmol) et chlorure de lithium (96 mg, 2,28 mmol) dans du 1,4- du dioxane (5 mL) a été agité à 120°C pendant 16 heures. Une fois terminé, le système réactionnel a été dilué avec de l'eau (10 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). Ensuite, les couches organiques ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (2/1) pour donner le tert-butyl 4-(7-(3-amino-8-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloro- 8-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (40 mg, 0,076 mmol, rendement 10 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 527,2 [M+H]+.
Étape 3 : 1-(6-chloro-8-fluoro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-8-fluoroisoquinolin-3-amine
Une solution de 4-(7-(3-amino-8-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (60 mg, 0,1 mmol), de l'acide trifluoroacétique (1,0 ml) dans du dichlorométhane (5,0 ml) a été agité pendant 30 min à 25°C. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Ensuite, le résidu a été dissous avec du dichlorométhane (10 ml) et la valeur du pH de la solution résultante a été ajustée à pH = 8 avec de la N,N-diisopropyléthylamine et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner 30 mg de 1-(6-chloro-8-fluoro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl) -8-fluoroisoquinolin-3-amine sous forme de solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 427,1 [M+H]+.
Étape 4 : 1-[4-[7-(3-amino-8-fluoro-1-isoquinolyl)-6-chloro-8-fluoro-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-en -1 un
Une solution de 1-(6-chloro-8-fluoro-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl)-8-fluoro-isoquinolin-3-amine (30,0 mg, 0,07 mmol), acide acrylique (5,1 mg, 0,07 mmol), de la N,N-diisopropyléthylamine (18,1 mg, 0,14 mmol) et du HATU (32,1 mg, 0,08 mmol) dans du dichlorométhane (2 mL) a été agité à -78°C pendant 30 min. Une fois terminée, la réaction a été stoppée par de l'eau (20 ml) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Le solvant a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec du méthanol/dichlorométhane (4/96) pour donner 50 mg de brut. Ensuite, le produit brut a été purifié davantage par Prep-HPLC avec les conditions suivantes pour donner 1-[4-[7-(3-amino-8-fluoro-1-isoquinolyl)-6-chloro-8-fluoro-quinazolin-4 -yl]pipérazin-1-yl]prop-2-ène-1-one (4,2 mg, 0,0087 mmol, rendement 12,4 %) sous la forme d'un solide blanc.
Condition Prep-HPLC Colonne : Colonne XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm ; Phase mobile A : Eau (10 MMOL/L NH4HCO3), Phase mobile B : ACN ; Débit : 20 mL/min ; Gradient : 35 % B à 49 % B en 7 min ; 254/220 nm; Rt : 5,68 minutes
Exemple 27
LC-MS : (ESI, m/z) : 481,1 [M+H]+.1RMN H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,71 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 6,87-6,80 (m, 3H), 6,41 (d, J=5,2 Hz, 2H), 6,18 ( d, J = 16,4, 2,0 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 3,94-3,77 (m, 8H).
Exemple 28 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-méthylsulfonyl-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-méthylsulfonyl-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (1,0 g, 1,96 mmol), du méthanesulfinate de sodium (810,3 mg, 7,86 mmol) et de l'iodure de cuivre (I) (74,8 mg, 0,39 mmol) dans du diméthylsulfoxyde (20 mL) a été agité pendant 10 heures à 80°C. Après achèvement, le mélange réactionnel a été dilué avec eau (100 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 150 ml). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du méthanol/dichlorométhane (4/96) pour donner le tert-butyl 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-méthylsulfonyl- quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (250 mg, 0,45 mmol, rendement 23 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 553,2 [M+H]+.
Étape 2 : 6-(6-méthylsulfonyl-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-méthylsulfonyl-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (240,0 mg, 0,43 mmol) et de l'acide trifluoroacétique (1 ml) dans du dichlorométhane (5 ml) a été agité à 25°C pendant 1 heure. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide. Le résidu a été dissous avec du dichlorométhane (5 ml) et le pH de la solution résultante a été ajusté à pH = 9 avec de la N,N-diisopropyléthylamine. Après concentration sous vide, le résidu a été purifié par élution sur colonne en phase inverse avec de l'eau/acétonitrile (62/38) pour donner le 6-(6-méthylsulfonyl-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl)-5- (trifluorométhyl)pyridin-2-amine (150 mg, 0,33 mmol, rendement 76,3 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 453,1 [M+H]+.
Étape 3 : 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-méthylsulfonyl-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1 -un
Une solution de 6-(6-méthylsulfonyl-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (140,0 mg, 0,31 mmol), HATU (141,2 mg, 0,37 mmol ), de l'acide acrylique (22,3 mg, 0,31 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (0,11 mL, 0,62 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL) ont été agités à -78°C pendant 1 heure. Une fois terminée, la réaction a été stoppée avec de l'eau (20 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 50 ml). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par élution sur colonne en phase inverse avec de l'eau/acétonitrile (75/25) pour donner la 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-méthylsulfonyl-quinazoline -4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-ène-1-one (20,5 mg, 0,0405 mmol, rendement 13,1 %) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 507,1 [M+H]+.
Exemple 28
1RMN H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,74 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,79 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,60 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,19 (dd, J=16,8, 2,4 Hz, 1H), 5,75 (dd, J=10,5, 2,4 Hz, 1H), 4,05 (m, 4H), 3,86-3,72 (m, 4H), 3,42 (s, 3H).
Exemple 29 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-cyclopropyl-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-cyclopropyl-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-(6-cyclopropyl-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (50,0 mg, 0,12 mmol), acide acrylique (8,7 mg, 0,12 mmol), HATU (45,87 mg, 0,12 mmol), de la N,N-diisopropyléthylamine (15,6 mg, 0,12 mmol) dans du dichlorométhane (10 ml) a été agitée pendant 20 min à -78°C. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec de l'eau (20 mL) et extrait avec du dichlorométhane (3 x 50 mL). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (4/96) pour donner le produit brut. Ensuite, le produit brut a été purifié par chromatographie en phase inverse en éluant avec de l'eau/acétonitrile (3/2) pour donner le 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-cyclopropyl- quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-ène-1-one (2,8 mg, 0,006 mmol, rendement 5 %) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 469,2 [M+H]+.
Exemple 29
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,62 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J=11,4 Hz, 2H), 6,85 (dd, J=16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,29 (dd, J=16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (dd, J=10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 8H), 1,82 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 0,97-0,83 (m, 3H), 0,71 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Exemple 30 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-(trifluorométhyl)quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl) prop-2-en-1-un
Route synthétique
Étape 1 : 7-bromo-6-chloro-2-(trifluorométhyl)quinazolin-4(3H)-one
A une solution d'acide 2-amino-4-bromo-5-chlorobenzoïque (10 g, 39,9 mmol) dans un mélange de chloroforme (100 mL) et de N,N-diisopropyléthylamine (7,5 mL) à 0°C, on a ajouté du trifluoroacétique anhydride (84 g, 399,2 mmoles). Une fois l'addition terminée, le mélange réactionnel a été chauffé au reflux où il a été agité pendant 3 heures. Ensuite, le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et concentré pour donner un matériau brut. Le matériau brut a été dissous dans du chloroforme (100 ml) saturé de gaz ammoniac puis agité pendant 2 heures à température ambiante. Après achèvement, le mélange a été concentré sous vide et le solide résultant a été lavé avec de l'eau (100 ml). Après filtration, le gâteau de filtrat a été recueilli et suivi d'une recristallisation dans du toluène pour donner 2,1 g (16 %) de 7-bromo-6-chloro-2-(trifluorométhyl)quinazolin-4(3H)-one sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 326,9 [M+H]+.
Étape 2 : 4-(7-bromo-6-chloro-2-(trifluorométhyl)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 7-bromo-6-chloro-2-(trifluorométhyl)quinazolin-4(3H)-one (4,0 g, 12,2 mmol, 1,00 équiv), tert-butyl pipérazine-1-carboxylate (4,6 g, 24,4 mmol) , du BOP (8,1 g, 18,3 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (4,7 g, 36,5 mmol) dans du chloroforme (100 mL) ont été agités pendant 15 h à 80°C. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/2) pour donner 5,2 g (85 %) de tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-2-(trifluorométhyl)quinazoline -4-yl)pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 495,0 [M+H]+.
Étape 3 : tert-butyl 4-(6-chloro-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluorométhyl)quinazolin-4-yl) pipérazine-1-carboxylate
Sous azote, une solution de 4-(7-bromo-6-chloro-2-(trifluorométhyl)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (3,0 g, 6,0 mmol), de bis(pinacolato)dibore ( 7,6 g, 30,3 mmol) 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-dichlorure de palladium(II)complexe dichlorométhane (490,2 mg, 0,6 mmol) et acétate de potassium (1,8 g, 18,0 mmol) dans du 1,4-dioxane (50 mL ) a été agité à 80°C pendant 2 heures. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec du dichlorométhane (50 ml) et filtrée. Le filtre a été recueilli et concentré sous vide. Le solide a été lavé avec de l'éther de pétrole (3 x 30 ml) et recueilli par filtration pour donner 2,0 brut (pureté à 80 %) de tert-butyl 4-(6-chloro-7-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluorométhyl)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate sous la forme d'un solide blanc cassé. LC-MS : (ESI, m/z) : 543,2 [M+H]+.
Étape 4 : tert-butyl 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-(trifluorométhyl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1 -carboxylate
Sous azote, une solution de 4-[6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluorométhyl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (1,0 g brut, pureté 80 %, 1,5 mmol), 6-chloro-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (300 mg, 1,4 mmol), chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (50 mg, 0,07 mmol), du fluorure de potassium (250 mg, 4,3 mmol) dans de l'acétonitrile (4 mL) et de l'eau (1 mL) a été agité pendant 30 min à 100°C. Une fois terminé, la solution résultante a été diluée avec de l'eau (50 mL ) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 mL). Ensuite, les couches organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure (3 x 20 ml) et séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/2) pour donner 400 mg (46 %) de tert-butyl 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-( trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-(trifluorométhyl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous la forme d'un solide blanc cassé. LC-MS : (ESI, m/z) : 591,2 [M+H]+.
Étape 5 : 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)-2-(trifluorométhyl)quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Solution de tert-butyl 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-(trifluorométhyl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1 -carboxylate (490 mg, 0,8 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL) et de l'acide trifluoroacétique (5 mL) a été agité pendant 30 min à 25°C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide. Le résidu a été dissous avec du dichlorométhane (5 ml) et le pH de la solution résultante a été ajusté à pH = 9 avec de la N,N-diisopropyléthylamine. Après concentration sous vide, le résidu a été purifié par colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (85/15) pour donner 230 mg (57 %) de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)-2 -(trifluorométhyl)quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine sous la forme d'un solide marron clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 491,1 [M+H]+.
Étape 6 : 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-(trifluorométhyl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1 -yl)prop-2-en-1-one
Une solution de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)-2-(trifluorométhyl)quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (210 mg, 0,4 mmol), de l'acide prop-2-énoïque (40 mg, 0,6 mmol), du HATU (200 mg, 0,5 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (300 mg, 2,3 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL) ont été agités pendant 30 min à -78°C. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (20 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 50 ml). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Ensuite, le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse en éluant avec de l'eau/acétonitrile (3/2) pour donner 49,6 mg (21 %) de 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl) pyridin-2-yl]-6-chloro-2-(trifluorométhyl)quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 545,1 [M+H]+.
Exemple 30
1RMN H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,24 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,85-6,78 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 6,22-6,15 (m, 1H), 5,78-5,72 (m, 1H ), 4,08-4,00 (m, 4H), 3,88-3,70 (m, 4H), 2,37 (s, 3H).
Exemple 31 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-(méthylamino)quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl) prop-2-en-1-un
Route synthétique
Étape 1 : 4-[7-bromo-6-chloro-2-(méthylamino)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de tert-butyl 4-(7-bromo-2,6-dichloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (3 g, 6,5 mmol), chlorhydrate de méthylamine (900 mg, 13,3 mmol), carbonate de potassium (2,3 g, 16,6 mmol), le N,N-diméthylacétamide (60 mL) a été agité pendant 12 h à 100°C. Après achèvement, la solution a été diluée avec de l'eau (150 mL) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 150 mL). Ensuite, les couches organiques ont été combinées et lavées avec de la saumure (3 x 100 ml). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner 1,5 g (51 %) de tert-butyl 4-[7-bromo-6-chloro-2-(méthylamino)quinazolin-4 -yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 456,1 [M+H]+.
Étape 2 : 4-[6-chloro-2-(méthylamino)-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 4-[7-bromo-6-chloro-2-(méthylamino)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (500 mg, 1,1 mmol), de bis(pinacolato)dibore ( 1,4 g, 5,5 mmol), acétate de potassium (323,1 mg, 3,3 mmol), complexe 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-dichlorure de palladium(II)dichlorométhane (89,8 mg, 0,1 mmol) dans 1,4-dioxane (20 mL) a été irradié avec un rayonnement micro-onde pendant 2 h à 80°C. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec du dichlorométhane (20 mL) et filtrée. Le filtre a été recueilli et concentré sous vide. Le solide a été lavé avec de l'éther de pétrole (3 x 30 ml) et recueilli par filtration sur 600 mg (brut) de tert-butyl 4-(6-chloro-2-(méthylamino)-7-(4,4,5,5 -tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate. LC-MS : (ESI, m/z) : 504,2 [M+H]+.
Étape 3 : tert-butyl 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-(méthylamino)quinazolin-4-yl]pipérazine-1 -carboxylate
Sous azote, une solution de tert-butyl 4-(6-chloro-2-(méthylamino)-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4 -yl)pipérazine-1-carboxylate (500 mg, 1,0 mmol), chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (69,8 mg, 0,1 mmol), fluorure de potassium (115,5 mg, 2,0 mmol) et 6-chloro-4-méthyl De la -5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (229,9 mg, 1,1 mmol) dans de l'acétonitrile (10 mL) et de l'eau (2 mL) a été agitée pendant 1 h à 110°C. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec de l'eau (50 mL) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 mL). Ensuite, les couches organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure (3 x 20 ml) et séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner 300 mg (55 %) de tert-butyl 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl) pyridin-2-yl]-6-chloro-2-(méthylamino)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 552,2 [M+H]+.
Étape 4 : 7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-N-méthyl-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-2-amine
Solution de tert-butyl 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-(méthylamino)quinazolin-4-yl]pipérazine-1 -carboxylate (110 mg, 0,2 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL) et de l'acide trifluoroacétique (1 mL) a été agité pendant 30 min à 25 °C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide pour donner 110 mg (brut) de 7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-N-méthyl-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-2-amine sous forme de solide rouge foncé qui a été utilisé pour l'étape suivante sans purification. LC-MS : (ESI, m/z) : 452,1 [M+H]+.
Étape 5 : 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-(méthylamino)quinazolin-4-yl]pipérazine-1 -yl)prop-2-en-1-one
Une solution de 7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-N-méthyl-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-2-amine (110 mg brut), de l'acide prop-2-énoïque (17,5 mg, 0,2 mmol), du HATU (92,6 mg, 0,2 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (125,6 mg, 1,0 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) a été agité pendant 30 min à -78°C. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (20 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 50 ml). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner le produit brut. Ensuite, le produit brut a été purifié par Prep-HPLC dans les conditions suivantes : colonne : colonne XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm ; Phase mobile A : Eau (0,05 % TFA), Phase mobile B : ACN ; Débit : 20 mL/min ; Gradient : 15 % B à 58 % B en 7 min ; 254/220 nm; Rt : 6,15 min pour donner 32,8 mg (27 %) de 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-(méthylamino )quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 506,2 [M+H]+
Exemple 31
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,16 (s, 1H), 7,59-7,25 (m, 1H), 6,79 (dd, J=16,8, 10,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,30 (dd, J=16,5, 1,8 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 10,8, 2,1 Hz, 1H), 4,27 (s, 4H), 3,94 (s, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Exemple 32 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-méthylquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2 -en-1-un
Route synthétique
Étape 1 : 7-bromo-6-chloro-2-méthyl-3,4-dihydroquinazolin-4-one
Une solution d'acide 2-amino-4-bromo-5-chlorobenzoïque (10 g, 39,9 mmoles) et d'acétate d'acétyle (50 ml) a été agitée pendant 3 h à 130°C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée. Ensuite, le résidu a été dissous dans du chloroforme (100 ml) saturé d'ammoniac gazeux puis agité pendant 2 heures à 80°C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide et le solide résultant a été lavé avec de l'eau (100 ml). Après filtration, le gâteau de filtrat a été recueilli et suivi d'une recristallisation dans du toluène pour donner 8,4 g (77 %) de 7-bromo-6-chloro-2-méthyl-3,4-dihydroquinazolin-4-one sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 272,9 [M+H]+
Étape 2 : 4-(7-bromo-6-chloro-2-méthylquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 7-bromo-6-chloro-2-méthyl-3,4-dihydroquinazolin-4-one (1 g, 3,66 mmol), de tert-butyl pipérazine-1-carboxylate (1,37 g, 7,36 mmol), de BOP ( 2,45 g, 5,54 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (1,8 mL, 10,89 mmol) dans du chloroforme (30 mL) a été agitée pendant 15 heures à 8°C. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/2) pour donner 850 mg (53 %) de tert-butyl4-(7-bromo-6-chloro-2-méthylquinazolin-4-yl )pipérazine-1-carboxylate sous la forme d'un solide jaune clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 441,1 [M+H]+.
Étape 3 : 4-[6-chloro-2-méthyl-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 4-(7-bromo-6-chloro-2-méthylquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (2 g, 4,5 mmol), de bis(pinacolato)dibore (3,3 g, 13,0 mmol), acétate de potassium (1,3 g, 13,6 mmol, 3,0 équiv) et complexe 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-dichlorure de palladium(II)dichlorométhane (196 mg, 0,24 mmol) dans du 1,4-dioxane (30 ml) a été agitée pendant 12 heures à 80°C. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec du dichlorométhane (30 ml) et filtrée. Le filtre a été recueilli et concentré sous vide. Le solide a été lavé avec de l'éther de pétrole (3 x 30 ml) et recueilli par filtration pour donner 1,9 g brut (pureté de 85 %) de tert-butyl 4-[6-chloro-2-méthyl-7-(tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide brun. LC-MS : (ESI, m/z) : 489,2 [M+H]+.
Étape 4 : 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-méthylquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 4-[6-chloro-2-méthyl-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (1 g, 2,1 mmol), 6-chloro-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (430 mg, 2,04 mmol), chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (144 mg, 0,2 mmol) et potassium du fluorure (195 mg, 3,4 mmol) dans de l'acétonitrile (20 mL) et de l'eau (4 mL) a été agité pendant 1 h à 100 °C. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec de l'eau (100 mL) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 × 100 mL). Ensuite, les couches organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure (3 x 30 ml) et séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1) pour donner 460 mg (42 %) de tert-butyl 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl) pyridin-2-yl]-6-chloro-2-méthylquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous la forme d'un solide jaune clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 537,2 [M+H]+.
Étape 5 : 6-[6-chloro-2-méthyl-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Solution de 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-méthylquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle ( 350 mg, 0,65 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (3 mL) et du dichlorométhane (10 mL) a été agité pendant 30 min à température ambiante. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide pour donner 700 mg (brut) de 6-[6-chloro-2-méthyl-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5 -(trifluorométhyl)pyridin-2-amine sous la forme d'un solide brun. LC-MS : (ESI, m/z) : 437,1 [M+H]+.
Étape 6 : 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-méthylquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl) prop-2-en-1-un
Une solution de 6-[6-chloro-2-méthyl-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (285 mg, brut) , de l'acide prop-2-énoïque (94 mg, 1,30 mmol), du HATU (370 mg, 1,0 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (2 mL) dans du dichlorométhane (15 mL) ont été agités pendant 30 min à -78°C. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (20 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 50 ml). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1) pour donner un produit brut. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC dans les conditions suivantes : Colonne : X Bridge C18, 19*150 mm, 5 um ; Phase mobile A : eau/0,05 % d'AGT, phase mobile B : ACN ; Débit : 20 mL/min ; Gradient : 30 % B à 70 % B en 10 min ; 254 nm pour donner 79,2 mg (12 %) de 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-méthylquinazolin-4- yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 491,1 [M+H]+.
Exemple 32
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,12 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,84 (dd, J=16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,64-6,57 (m, 1H), 6,29 (dd, J=16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 10,6, 2,0 Hz, 1H), 3,98-3,89 (m, 8H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
Exemple 33 1-(4-[7-[6-amino-3-méthyl-4-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1 -un
Route synthétique
Étape 1 : 1-(4-[7-[6-amino-3-méthyl-4-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2- en-1-un
Une solution de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-5-méthyl-4-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (290,0 mg, 0,7 mmol), HATU ( 312,9 mg, 0,8 mmol), de la N,N-diisopropyléthylamine (177,3 mg, 1,4 mmol), de l'acide prop-2-énoïque (49,4 mg, 0,7 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) a été agité pendant 1 h à -78°C. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (20 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 50 ml). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le produit brut a été purifié par élution sur colonne en phase inverse avec de l'acétonitrile/eau (3/7) pour donner 50,8 mg (16 %) de 1-(4-[7-[6-amino-3-méthyl-4-(trifluorométhyl )pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 477,1 [M+H]+.
Exemple 33
1RMN H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 8,68 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,89-6,70 (m, 2H), 6,50 (s, 2H), 6,21-6,15 (m, 1H), 5,78 -5,72 (m, 1H), 3,88-3,78 (m, 8H), 1,99 (s, 3H)
Exemple 34 1-(4-(7-(6-amino-4-cyclopropyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-ène-1 -un
Route synthétique
Étape 1 : 2,6-dichloro-4-cyclopropylpyridine
Sous azote, à une solution de 2,6-dichloro-4-iodopyridine (3,6 g, 13,2 mmol), de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (1,5 g, 1,3 mmol) dans du THF sec (30 mL) a été ajoutée une solution de bromo( cyclopropyl)zinc (26,4 mL, 26,4 mmol, 1,0 M dans du THF), puis la solution a été agitée pendant 1 h à 25 °C. Une fois terminée, la solution a été désactivée avec de l'eau (20 mL) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 50 mL). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le produit brut était Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (10/1) pour donner 2,2 g (79 %) de 2,6-dichloro-4-cyclopropylpyridine sous la forme d'un solide orange. LC-MS : (ESI, m/z) : 188,0 [M+H]+.
Étape 2 : 6-chloro-4-cyclopropylpyridin-2-amine
Sous azote, une solution de 2,6-dichloro-4-cyclopropylpyridine (1,2 g, 6,4 mmol), diphénylméthanimine (1,16 g, 6,4 mmol), complexe tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium chloroforme (662 mg, 0,64 mmol), xantphos (370 mg, 0,64 mmol), du carbonate de césium (4,2 g, 12,8 mmol) dans du 1,4-dioxane (25 mL) a été agité pendant 2 h à 90 °C. Après achèvement, la solution a été diluée avec de l'eau (50 mL) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 mL). Les couches organiques ont été recueillies, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été dissous avec du chlorure d'hydrogène (10 ml, 3 M dans du 1,4-dioxane) et agité pendant 1 h à 25°C. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Ensuite, le résidu a été dissous avec du dichlorométhane (50 ml) et le pH de la solution résultante a été ajusté à pH = 9 avec de la N,N-diisopropyléthylamine. Ensuite, la solution résultante a été concentrée sous vide et le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/3) pour donner 690 mg (64 %) de 6-chloro-4-cyclopropylpyridin-2-amine sous forme de solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 169,0 [M+H]+.
Étape 3 : 6-chloro-4-cyclopropyl-5-iodopyridin-2-amine
Une solution de 6-chloro-4-cyclopropylpyridin-2-amine (690 mg, 4,1 mmol), de N-iodosuccinimide (1,2 g, 5,3 mmol) dans de l'acétonitrile (10 mL) a été agitée pendant 1 h à 50°C. , la solution a été diluée avec une solution saturée de thiosulfate de sodium (50 ml) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (4 x 50 ml). Ensuite, les couches organiques ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/4) pour donner 950 mg (79 %) de 6-chloro-4-cyclopropyl-5-iodopyridin-2-amine sous la forme d'un solide brun. LC-MS : (ESI, m/z) : 294,9 [M+H]+.
Étape 4 : 6-chloro-4-cyclopropyl-5-iodo-N,N-bis(4-méthoxybenzyl)pyridin-2-amine
Une solution de 6-chloro-4-cyclopropyl-5-iodopyridin-2-amine (690 mg, 2,3 mmol), de carbonate de potassium (1,3 g, 9,4 mmol), de 1-(chlorométhyl)-4-méthoxybenzène (1,5 g, 9,6 mmol), de l'iodure de potassium (200 mg, 1,2 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (5 mL) a été agité pendant 2 h à 110°C. Une fois terminé, la solution a été diluée avec de l'eau (25 mL) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 × 30 mL). Les couches organiques combinées et séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (3/97) pour donner 1,2 g (96 %) de 6-chloro-4-cyclopropyl-5-iodo-N,N-bis[(4 -méthoxyphényl)méthyl]pyridin-2-amine sous forme d'huile incolore. LC-MS : (ESI, m/z) : 535,1 [M+H]+.
Étape 5 : 6-chloro-4-cyclopropyl-N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Sous azote, une solution de 6-chloro-4-cyclopropyl-5-iodo-N,N-bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]pyridin-2-amine (1,2 g, 2,2 mmol), méthyl 2,2-difluoro De l'acétate de -2-(fluorosulfonyle) (960 mg, 4,9 mmol) et de l'iodure cuivreux (880 mg, 4,621 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (10 mL) ont été agités et pendant 1 h à 100 °C. Après achèvement, la solution a été dilué avec de l'eau (25 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 30 ml). Les couches organiques combinées et séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (3/97) pour donner 1,0 g (93 %) de 6-chloro-4-cyclopropyl-N,N-bis[(4-méthoxyphényl)méthyl ]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine sous forme d'huile jaune clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 477,1 [M+H]+.
Étape 6 : tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-cyclopropyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine- 1-carboxylate
Sous azote, une solution de tert-butyl 4-(6-chloro-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl)pipérazine-1 -carboxylate (500 mg, 1,05 mmol), 6-chloro-4-cyclopropyl-N,N-bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (553 mg, 1,16 mmol), Le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (77,2 mg, 0,1 mmol), le fluorure de potassium (122 mg, 2,1 mmol) dans l'acétonitrile (10 mL) et l'eau (1 mL) ont été agités pendant 30 min à 100°C. , la solution résultante a été diluée avec de l'eau (50 ml) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Ensuite, les couches organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure (3 x 20 ml) et séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/2) pour donner 491 mg (59 %) de tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)) -4-cyclopropyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate sous la forme d'un solide blanc cassé. LC-MS : (ESI, m/z) : 789,3 [M+H]+.
Étape 7 : 6-(6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-4-cyclopropyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-cyclopropyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine- Du 1-carboxylate (491 mg, 0,62 mmol) dans du dichlorométhane (5 ml) et de l'acide trifluoroacétique (5 ml) a été agité pendant 30 min à 25°C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide. Le résidu a été dissous avec du dichlorométhane (5 ml) et le pH de la solution résultante a été ajusté à pH = 9 avec de la N,N-diisopropyléthylamine. Après concentration sous vide, le résidu a été purifié par colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (83/17) pour donner 205 mg (74 %) de 6-(6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin- 7-yl)-4-cyclopropyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine sous la forme d'un solide marron clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 449,1 [M+H]+.
Étape 8 : 1-(4-(7-(6-amino-4-cyclopropyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2- en-1-un
Une solution de 6-(6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-4-cyclopropyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (205 mg, 0,46 mmol), prop- L'acide 2-énoïque (33 mg, 0,46 mmol), l'HATU (210 mg, 0,55 mmol) et la N,N-diisopropyléthylamine (89 mg, 0,69 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) ont été agités pendant 30 min à -78°C. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (30 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 50 ml). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Ensuite, le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse en éluant avec de l'eau/acétonitrile (3/2) pour donner 49,6 mg (21 %) de 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl) pyridin-2-yl]-6-chloro-2-(trifluorométhyl)quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 503,1 [M+H]+.
Exemple 34
1RMN H (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8,75 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,75-6,65 (m, 1H), 6,42-6,37 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,81 (jj, J=7,2, 2,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,05-3,80 (m, 8H), 2,19 (s, 1H), 1,25 (s, 1H), 1,14-1,07 (m, 2H), 0,88 (s, 2H).
Exemple 35 1-(4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 6-chloro-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (400,0 mg, 2,04 mmol), tert-butyl 4-[6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (1,00 g, 2,11 mmol), complexe dichlorométhane dichlorure de 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium(II) (164,1 mg, 0,20 mmol) et K3APRÈS4(848,0 mg, 3,99 mmol) dans du 1,4-dioxane (8 ml) et de l'eau (0,5 ml) a été agitée pendant 60 min à 100°C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée, diluée avec du dichlorométhane (150 ml), lavé à l'eau (80 mL x 3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1) pour donner 200,0 mg (19 %) de tert-butyl 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2- yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 509,2 [M+H]+.
Étape 2 : 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (500,0 mg, 0,98 mmol) dans du trifluoroacétique l'acide (3 ml) et le dichlorométhane (10 ml) ont été agités pendant 60 min à température ambiante. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée. Cela a donné 600,0 mg (brut) de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine sous la forme d'une huile brune. LC-MS (ESI, m/z) : 409,1 [M+H]+.
Étape 3 : 1-(4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1- un
Une solution d'acide prop-2-énoïque (10,0 mg, 0,14 mmol), 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (60,0 mg, 0,15 mmol), HATU (56,0 mg, 0,15 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (1 ml, 5,69 mmol) dans du dichlorométhane (5 ml) ont été agités pendant 30 min à température ambiante. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée et diluée avec du dichlorométhane (150 ml), lavée avec de la saumure (40 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1). Le produit a été préparé par HPLC dans les conditions suivantes : Colonne : X Bridge C18, 19*150 mm, 5 um ; Phase mobile A : Eau/0,05 % d'AGT, Phase mobile B : ACN ; Débit : 20 mL/min ; Gradient : 30 % B à 70 % B en 10 min ; 254 nm. Cela a donné 9,7 mg (15 %) de 1-(4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop -2-en-1-un sous forme de solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 463,1 [M+H]+.
Exemple 35
1RMN H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,68 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,84 (dd, J= 16,5, 10,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,18 (dd, J=16,8, 2,4 Hz, 1H), 5,75 (dd, J=10,5, 2,4 Hz, 1H), 3,87- 3,79 (m, 8H).
Exemple 36 N-(1-(4-(4-acryloylpipérazin-1-yl)-6-chloroquinazolin-7-yl)isoquinolin-3-yl)cyclopropanecarboxamide
Route synthétique
Étape 1 : N-(1-(4-(4-acryloylpipérazin-1-yl)-6-chloroquinazolin-7-yl)isoquinolin-3-yl)cyclopropanecarboxamide
A une solution de 1-(4-(7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (160 mg, 0,36 mmol), de la pyridine (57 mg, 0,72 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) a été ajouté du chlorure de cyclopropanecarbonyle (41 mg, 0,4 mmol), puis la solution a été agitée pendant 30 min à 25°C. Après achèvement, la solution résultante a été désactivée à l'eau (30 mL), extrait au dichlorométhane (3 x 30 mL), lavé à la saumure (3 x 10 mL), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1) pour donner un produit brut. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC dans les conditions suivantes : Colonne, colonne XBridge Shield RP18 OBD 5 um, 19*150 mm ; phase mobile, Waters (0,05 % NH3eau) et ACN (10 % ACN jusqu'à 45 % en 10 min) ; Détecteur, UV 254/220 nm. Cela a donné 53,9 mg (29,3 %) de N-(1-(4-(4-acryloylpipérazin-1-yl)-6-chloroquinazolin-7-yl)isoquinolin-3-yl)cyclopropanecarboxamide sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 513,2 [M+H]+.
Exemple 36
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,71 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,74-7,69(m, 1H), 7,55 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 6,85 (dd, J=16,8, 10,8 Hz, 1H), 6,30 (dd, J=16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,83 (dd, J=10,6, 1,9 Hz, 1H), 4,08-4,04 (m, 4H), 3,98-3,92 (m, 4H), 1,95-1,92 (m, 1H), 1,05-1,01 (m, 2H), 0,94-0,89 (m, 2H) .
Exemple 37 N-(1-[6-chloro-4-[4-(prop-2-énoyl)pipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]isoquinolin-3-yl)-2-hydroxyacétamide
Route synthétique
Étape 1 : N-(1-bromoisoquinolin-3-yl)-2-chloroacétamide
A une solution de 1-bromoisoquinoléine-3-amine (200,0 mg, 0,9 mmol) et de pyridine (100,0 mg, 1,3 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL) a été ajouté du chlorure de 2-chloroacétyle (150,0 mg, 1,3 mmol). La solution résultante a été agitée pendant 30 min à 0°C et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (5/1) pour donner 210,0 mg (78 %) de N-(1-bromoisoquinolin-3-yl)-2-chloroacétamide sous la forme d'un solide jaune clair. . LC-MS (ESI, m/z) : 299,0 [M+H]+.
Étape 2 : Acétate de 2-((1-bromoisoquinolin-3-yl)amino)-2-oxoéthyle
Une solution de N-(1-bromoisoquinolin-3-yl)-2-chloroacétamide (150,0 mg, 0,50 mmol) et d'acétate de potassium (75,0 mg, 0,76 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (5 mL) a été agitée pendant 2 h à 100°C. Après achèvement, la solution résultante a été refroidie à température ambiante et diluée avec de l'eau (50 ml). Après filtration, les solides ont été recueillis et séchés sous vide pour donner 120 mg (66 %) d'acétate de 2-((1-bromoisoquinoléin-3-yl)amino)-2-oxoéthyle sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 323,0 [M+H]+.
Étape 3 : 4-[6-chloro-7-[3-(2-hydroxyacétamido)isoquinolin-1-yl]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution d'acétate de 2-((1-bromoisoquinolin-3-yl)amino)-2-oxoéthyle (150,0 mg, 0,46 mmol), de tert-butyl 4-[6-chloro-7-(tétraméthyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (250,0 mg, 0,53 mmol), complexe dichlorure de 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium(II)dichlorométhane (75,0 mg , 0,10 mmol) et du carbonate de césium (400,0 mg, 1,20 mmol) dans de l'eau (1 mL) et de l'acétonitrile (5 mL) a été agité pendant 30 min à 80°C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée, diluée avec 150 mL de dichlorométhane, lavé à l'eau (3 x 80 mL), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1) pour donner 200,0 mg (78 %) de tert-butyl 4-[6-chloro-7-[3-(2-hydroxyacetamido)isoquinolin- 1-yl]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune clair. LC-MS (ESI, m/z) : 549,2 [M+H]+.
Étape 4 : N-[1-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]isoquinolin-3-yl]-2-hydroxyacétamide
Une solution de 4-[6-chloro-7-[3-(2-hydroxyacétamido)isoquinolin-1-yl]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (200,0 mg, 0,36 mmol) dans du dichlorométhane ( 5 mL) et de l'acide trifluoroacétique (3 mL) ont été agités pendant 1 h à 25°C. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Ensuite, le résidu a été dissous avec du dichlorométhane (20 ml) et la valeur du pH de la solution résultante a été ajustée à pH = 8 avec de la N,N-diisopropyléthylamine et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (85/15) pour donner 100,0 mg (61 %) de N-[1-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7 -yl]isoquinolin-3-yl]-2-hydroxyacétamide sous la forme d'un solide jaune clair. LC-MS (ESI, m/z) : 449,1 [M+H]+.
Étape 5 : N-(1-[6-chloro-4-[4-(prop-2-énoyl)pipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]isoquinolin-3-yl)-2-hydroxyacétamide
A une solution de N-[1-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]isoquinolin-3-yl]-2-hydroxyacétamide (50,0 mg, 0,10 mmol) et de N,N -diisopropyléthylamine (1 ml) dans du THF (5 ml) a été ajouté du chlorure de prop-2-énoyle (11,0 mg, 0,10 mmol) et agité pendant 30 min à -78 ° C. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (30 ml ) et extrait au dichlorométhane (3 x 50 mL). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par Prep-HPLC dans les conditions suivantes : colonne, colonne XBridge Shield RP18 OBD 5 um, 19*150 mm ; phase mobile, Eau (0,05% NH3water) et ACN (20% ACN jusqu'à 45% en 7 min). Cela a donné 6,0 mg (11 %) de N-(1-[6-chloro-4-[4-(prop-2-énoyl)pipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]isoquinolin-3-yl) -2-hydroxyacétamide sous forme de solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 503,2 [M+H]+.
Exemple 37
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm): 8 8,71 (d, J=4,6 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H ), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 6,86 (dd, J=16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,31 (dd, J=16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,84 ( dd, J = 10,6, 2,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,10-4,06 (m, 4H), 3,99-3,94 (m, 4H).
Exemple 38 1-[4-(6-chloro-7-[3-[(propan-2-yl)amino]isoquinoléin-1-yl]quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl]prop-2-ène-1 -un
Route synthétique
Étape 1 : 4-(6-chloro-7-[3-[(propan-2-yl)amino]isoquinolin-1-yl]quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 4-[7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (400,0 mg, 0,82 mmol), AcOH (1 mL, 17,45 mmol) , de la propan-2-one (60,0 mg, 1,00 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL) a été ajouté du NaBH(OAc)3(500 mg, 2,4 mmol) et agitée pendant 2 h à 25 °C. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec du dichlorométhane (150 ml), lavée avec de l'eau (80 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1) pour donner 350 mg (81 %) de tert-butyl 4-(6-chloro-7-[3-[(propan-2- yl)amino]isoquinolin-1-yl]quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 533,2 [M+H]+.
Étape 2 : 1-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-N-(propan-2-yl)isoquinolin-3-amine
Une solution de 4-(6-chloro-7-[3-[(propan-2-yl)amino]isoquinolin-1-yl]quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (350,0 mg, 0,66 mmol) dans du TFA (2 mL) et du dichlorométhane (10 mL) a été agitée pendant 1 h à 25°C. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Ensuite, le résidu a été dissous avec du dichlorométhane (10 ml) et la valeur du pH de la solution résultante a été ajustée à pH = 8 avec de la N,N-diisopropyléthylamine et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (85/15) pour donner 230,0 mg (81 %) de 1-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl] -N-(propan-2-yl)isoquinolin-3-amine sous forme de solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 433,2 [M+H]+.
Étape 3 : 1-[4-(6-chloro-7-[3-[(propan-2-yl)amino]isoquinolin-1-yl]quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl]prop-2- en-1-un
A une solution de 1-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-N-(propan-2-yl)isoquinolin-3-amine (200,0 mg, 0,46 mmol) dans du THF (5 mL) a été ajouté de la N,N-diisopropyléthylamine (120,0 mg, 0,93 mmol) et du chlorure de prop-2-énoyle (42,0 mg, 0,46 mmol) a été agité pendant 60 min à -78 °C. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (30 mL) et extrait avec du dichlorométhane (3 x 50 mL). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10:1). Le produit a été purifié par Prep-HPLC dans les conditions suivantes : Colonne, colonne XBridge Shield RP18 OBD 5 um, 19*150 mm ; phase mobile, Eau (0,05 % NH3eau) et ACN (28,0 % ACN jusqu'à 70,0 % en 7 min) ; Détecteur, UV 220 nm. Cela a donné 10,3 mg (4,6 %) de 1-[4-(6-chloro-7-[3-[(propan-2-yl)amino]isoquinolin-1-yl]quinazolin-4-yl)pipérazin-1 -yl]prop-2-ène-1-one sous la forme d'un solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 487,2 [M+H]+.
Exemple 38
1RMN H (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8,80 (s, 1H), 8,18-8,06 (s, 2H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 6,66-6,59 (m, 2H), 6,39 (jj, J=16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,80 (jj, J=10,5, 1,8 Hz, 1H), 3,95-3,82 ( m, 9H), 1,35-1,34 (m, 6H).
Exemple 39 2-[(1-[6-chloro-4-[4-(prop-2-énoyl)pipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]isoquinolin-3-yl)amino]acétonitrile
Route synthétique
Étape 1 : tert-butyl N-(1-[6-chloro-4-[4-(prop-2-énoyl)pipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]isoquinolin-3-yl)-N-( cyanométhyl)carbamate
Sous azote, une solution d'acide [6-chloro-4-[4-(prop-2-énoyl)pipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]boronique (200,0 mg, 0,58 mmol), tert-butyl N- (1-bromoisoquinoléin-3-yl)-N-(cyanométhyl)carbamate (167,0 mg, 0,46 mmol), complexe dichlorure de 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium(II)dichlorométhane (47,0 mg, 0,06 mmol) et du carbonate de césium (373,0 mg, 1,14 mmol) dans de l'acétonitrile (5 mL) a été irradié avec un rayonnement micro-onde pendant 1,5 h à 80°C. Une fois terminé, la solution résultante a été diluée avec du dichlorométhane (150 mL), lavée à l'eau (80 mL × 3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1) pour donner 150 mg (45 %) de tert-butyl N-(1-[6-chloro-4-[4-(prop-2 -énoyl)pipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]isoquinoléin-3-yl)-N-(cyanométhyl)carbamate sous forme de solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 584,2 [M+H]+.
Étape 2 : 2-[(1-[6-chloro-4-[4-(prop-2-énoyl)pipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]isoquinolin-3-yl)amino]acétonitrile
Une solution de tert-butyl N-(1-[6-chloro-4-[4-(prop-2-énoyl)pipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]isoquinolin-3-yl)-N-( du cyanométhyl)carbamate (200,0 mg, 0,34 mmol) et du gel de silice (205,0 mg, 3,41 mmol) dans du toluène (3 mL) ont été agités pendant 2 h à 80°C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du méthanol/dichlorométhane (1/10) pour donner 15,7 mg (9 %) de 2-[(1-[6-chloro-4-[4-(prop-2-enoyl )pipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]isoquinoléin-3-yl)amino]acétonitrile sous forme de solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 484,2 [M+H]+.
Exemple 39
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,71 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J=8,3, 6,7, 1,2 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,23 (ddd, J=8,4, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,86 (dd, J=16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 4,09-4,06 (m, 4H), 3,97- 3,95 (m, 4H).
Exemple 40 1-(4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhoxy)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 3-(bromodifluorométhoxy)-2-chloro-6-iodopyridine
Une solution de 2-chloro-6-iodopyridin-3-ol (2,0 g, 7,8 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (15 mL) a été additionnée d'hydrure de sodium (1,0 g, 41,7 mmol) et suivie d'une solution de dibromodifluorométhane ( 5,0 g, 23,8 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (10 ml) a été agitée pendant 3 h à 25°C. Après achèvement, la solution résultante a été désactivée par addition d'eau (50 ml), extraite avec du dichlorométhane (100 ml x3), lavé à l'eau (100 mL x3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice et purifié en éluant avec de l'éther de pétrole pour donner 1,8 g (60 %) de 3-(bromodifluorométhoxy)-2-chloro-6-iodopyridine sous forme d'huile jaune clair. LC-MS (ESI, m/z) : 383,8 [M+H]+.
Étape 2 : 2-chloro-6-iodo-3-(trifluorométhoxy)pyridine
Sous azote, une solution de 3-(bromodifluorométhoxy)-2-chloro-6-iodopyridine (1,8 g, 4,7 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) a été additionnée de tétrafluoroborate d'argent (2,00 g, 10,30 mmol) et agitée pendant 16 h à - 78°C. Les solides ont été filtrés et le filtrat a été concentré sous vide pour donner 1,0 g (brut) de 2-chloro-6-iodo-3-(trifluorométhoxy)pyridine sous la forme d'une huile jaune clair. LC-MS (ESI, m/z) : 323,9 [M+H]+.
Étape 3 : N-(6-chloro-5-(trifluorométhoxy)pyridin-2-yl)acétamide
Sous azote, une solution de 2-chloro-6-iodo-3-(trifluorométhoxy)pyridine (500,0 mg, 1,50 mmol), d'acétamide (100,0 mg, 1,7 mmol), d'adduit de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium-chloroforme (80,0 mg, 0,1 mmol), du xantphos (90,0 mg, 0,2 mmol) et du carbonate de césium (1,0 g, 3,1 mmol) dans du 1,4-dioxane (5 mL) ont été agités pendant 20 min à 50°C. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec d'acétate d'éthyle (200 ml), lavé avec de la saumure (80 ml x 3), séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (93/7) pour donner 300,0 mg (76 %) de N-[6-chloro-5-(trifluorométhoxy)pyridin-2-yl]acétamide comme un solide marron clair. LC-MS (ESI, m/z) : 255,0 [M+H]+.
Étape 4 : 4-[6-chloro-7-[6-acétamido-3-(trifluorométhoxy)pyridin-2-yl]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de N-[6-chloro-5-(trifluorométhoxy)pyridin-2-yl]acétamide (200,0 mg, 0,79 mmol), de tert-butyl 4-[6-chloro-7-(tétraméthyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (400,0 mg, 0,84 mmol), chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (40,0 mg, 0,06 mmol) et fluorure de potassium (100,0 mg, 1,70 mmol) dans de l'acétonitrile (5 mL) et de l'eau (1 mL) a été agitée pendant 20 min à 80°C. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec de l'acétate d'éthyle (200 mL), lavée avec de l'eau (80 mL × 3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (97/3) pour donner 420 mg (94 %) de tert-butyl 4-[6-chloro-7-[6-acétamido-3-(trifluorométhoxy) pyridin-2-yl]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous la forme d'un solide jaune clair. LC-MS (ESI, m/z) : 567,2 [M+H]+.
Étape 5 : 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhoxy)pyridin-2-amine
Une solution de 4-[6-chloro-7-[6-acétamido-3-(trifluorométhoxy)pyridin-2-yl]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (400,0 mg, 0,70 mmol) dans de l'acide chlorhydrique ( 5 mL, 3 M dans du méthanol) agité pendant 2 h à température ambiante. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide. Le résidu a été dissous avec de l'eau (2 ml) et le pH de la solution résultante a été ajusté à pH = 10 avec une solution saturée de carbonate de potassium. Ensuite, le mélange a été extrait avec du n-butanol (60 ml x 3) et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (9:1) pour donner 150,0 mg (50 %) de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl] -5-(trifluorométhoxy)pyridin-2-amine sous la forme d'un solide jaune clair. LC-MS (ESI, m/z) : 425,1 [M+H]+.
Étape 6 : 1-(4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhoxy)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1- un
Une solution de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhoxy)pyridin-2-amine (100,0 mg, 0,24 mmol), HATU (150,0 mg, 0,39 mmol), de l'acide prop-2-énoïque (20,0 mg, 0,28 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (100,0 mg, 0,80 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) ont été agités pendant 30 min à 25 °C. Après achèvement, la solution a été trempé avec de l'eau (20 ml) et extrait avec du dichlorométhane (3 x 30 ml). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1) pour donner 68,0 mg (60 %) de 1-(4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhoxy)pyridine-2- yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 479,1 [M+H]+.
Exemple 40
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,68 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,64-7,55 (m, 1H), 6,84 (dd, J=16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,74 ( d, J=9,1 Hz, 1H), 6,29 (dd, J=16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (dd, J=10,7, 2,0 Hz, 1H), 4,04-4,00 (m, 4H), 3,95-3,92 (m, 4H).
Exemple 41 1-(4-[7-[6-amino-3-(difluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 2,6-dichloro-3-(difluorométhyl)pyridine
Une solution de 2,6-dichloropyridine-3-carbaldéhyde (20,00 g, 113,64 mmol) dans du dichlorométhane (100 mL) a été additionnée de trifluorure de diéthylaminosoufre (55,27 g, 342,86 mmol) et agitée pendant 60 min à 0°C. La réaction a été stoppée par l'ajout de 400 ml de solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, extraite avec du dichlorométhane (200 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:10) pour donner 15,7 g (70 %) de 2,6-dichloro-3-(difluorométhyl)pyridine sous forme d'huile incolore. LC-MS (ESI, m/z) : 198,0 [M+H]+.
Étape 2 : 6-chloro-5-(difluorométhyl)-N-[(4-méthoxyphényl)méthyl]pyridin-2-amine
Une solution de (4-méthoxyphényl)méthanamine (459,0 mg, 3,35 mmol) et de 2,6-dichloro-3-(difluorométhyl)pyridine (600,0 mg, 3,03 mmol) dans du n-butanol (5 mL) a été agitée pendant 60 min à 100°C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/5) pour donner 100,0 mg (10 %) de 6-chloro-5-(difluorométhyl)-N-[(4-méthoxyphényl)méthyl] pyridin-2-amine sous forme de solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 299,1 [M+H]+.
Étape 3 : tert-butyl 4-[6-chloro-7-[3-(difluorométhyl)-6-[[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]pyridin-2-yl]quinazolin-4-yl]pipérazine-1 -carboxylate
Sous azote, une solution de 6-chloro-5-(difluorométhyl)-N-[(4-méthoxyphényl)méthyl]pyridin-2-amine (300,0 mg, 1,00 mmol), fluorure de potassium (116,2 mg, 2,00 mmol), tert -butyl 4-[6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (568,0 mg, 1,20 mmol) et bis(triphénylphosphine)palladium (II) du chlorure (70,7 mg, 0,10 mmol) dans de l'acétonitrile (5 mL) et de l'eau (1 mL) a été agité pendant 60 min à 110°C. Le mélange résultant a été concentré sous vide, dilué avec de l'acétate d'éthyle (200 mL), lavé avec de la saumure (50 ml x 3), séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/5) pour donner 280,0 mg (46 %) de tert-butyl 4-[6-chloro-7-[3-(difluorométhyl)-6 -[[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]pyridin-2-yl]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 611,2 [M+H]+.
Étape 4 : 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-5-(difluorométhyl)pyridin-2-amine
Solution de tert-butyl 4-[6-chloro-7-[3-(difluorométhyl)-6-[[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]pyridin-2-yl]quinazolin-4-yl]pipérazine-1 -carboxylate (280,0 mg, 0,46 mmol) dans du dichlorométhane (2 ml) et de l'acide trifluoroacétique (2 ml) a été agité pendant 60 min à 40°C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide. Le résidu a été dissous avec de l'eau (2 ml) et le pH de la solution résultante a été ajusté à pH = 10 avec une solution saturée de carbonate de potassium. Ensuite, le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (50 ml x 3), séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/5) pour donner 150,0 mg (84 %) de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7- yl]-5-(difluorométhyl)pyridin-2-amine sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 391,1 [M+H]+.
Étape 5 : 1-(4-[7-[6-amino-3-(difluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1- un
Une solution de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-5-(difluorométhyl)pyridin-2-amine (100,0 mg, 0,26 mmol), N,N-diisopropyléthylamine ( 33,0 mg, 0,26 mmol), HATU (97,44 mg, 0,26 mmol) et de l'acide prop-2-énoïque (18,48 mg, 0,26 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL) ont été agités pendant 60 min à 0°C. Après achèvement, la solution a été trempé avec de l'eau (30 ml) et extrait avec du dichlorométhane (3 x 50 ml). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du méthanol/dichlorométhane (1/10) pour donner un produit brut. Ensuite, le produit brut a été purifié par élution sur colonne en phase inverse avec de l'acétonitrile/eau (3/7) pour donner 3,2 mg (3 %) de 1-(4-[7-[6-amino-3-(difluorométhyl)pyridin- 2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one sous forme de solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 445,1 [M+H]+.
Exemple 41
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,68 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,81-7,78 (m, 2H), 6,87-6,73 (m, 2H), 6,53-6,16 (m, 2H), 5,81 (dd, J =10,6, 1,9 Hz, 1H), 4. 03-3. 99 (m, 4H), 3. 93-3. 91 (H, 4H).
Exemple 42 1-[4-[7-(6-amino-3-méthanesulfonylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 2,6-dichloro-3-(méthylsulfanyl)pyridine
Sous azote, une solution de 2,6-dichloropyridine (10,00 g, 67,57 mmol) dans du tétrahydrofurane (200 ml) a été lentement additionnée de n-butyllithium (35,0 ml, 81,96 mmol, solution 2,5 M dans de l'hexane) et agitée pendant 1 h à - 78°C. Ensuite, du (méthyldisulfanyl)méthane (6,50 g, 69,00 mmol) a été ajouté lentement à -78°C et agité pendant 5 h à température ambiante. Après achèvement, la solution résultante a été arrêtée par une solution saturée de chlorure d'ammonium, concentrée sous vide, diluée avec du dichlorométhane (200 ml), lavée avec de l'eau (80 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/5) pour donner 5,0 g (38 %) de 2,6-dichloro-3-(méthylsulfanyl)pyridine sous forme d'huile jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 194,0 [M+H]+.
Étape 2 : 2,6-dichloro-3-méthanesulfonylpyridine
Une solution de 2,6-dichloro-3-(méthylsulfanyl)pyridine (1,00 g, 5,15 mmol) dans du dichlorométhane (10 ml) a été ajoutée. De l'acide m-chloro-peroxybenzoïque (3,50 g, 20,28 mmol) a été agité pendant 12 heures à température ambiante. température. Une fois terminé, le mélange résultant a été trempé par une solution saturée de sulfite de sodium (40 ml) et extrait avec du dichlorométhane (80 ml x 3). Ensuite, les couches organiques ont été recueillies et séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Cela a donné 1,6 g (brut) de 2,6-dichloro-3-méthanesulfonylpyridine sous la forme d'un solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 225,9 [M+H]+.
Étape 3 : 6-chloro-5-méthanesulfonylpyridin-2-amine
Sous ammoniaque, une solution de 2,6-dichloro-3-méthanesulfonylpyridine (1,80 g, 7,96 mmol) dans du n-butanol (20 mL) a été agitée pendant 1 h à 90°C. Le mélange résultant a été concentré sous vide pour donner 1,50 g (brut) de 6-chloro-5-méthanesulfonylpyridin-2-amine sous la forme d'un solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 207,0 [M+H]+.
Étape 4 : 4-[7-(6-amino-3-méthanesulfonylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 4-[6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (400,0 mg, 0,84 mmol ), 6-chloro-5-méthanesulfonylpyridin-2-amine (200,0 mg, 0,97 mmol), dichlorure de 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium(II) (80,0 mg, 0,10 mmol) et carbonate de sodium (200,0 mg , 1,89 mmol) dans du dioxane (10 ml) et de l'eau (2 ml) a été agitée pendant 1 h à 100°C. Après achèvement, le mélange résultant a été dilué avec du dichlorométhane (100 ml), lavé avec de la saumure (30 ml x 3) . Ensuite, les couches organiques ont été séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (96/4) pour donner 250 mg (57 %) de tert-butyl 4-[7-(6-amino-3-méthanesulfonylpyridin-2-yl)- 6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 519,2 [M+H]+.
Étape 5 : 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-5-méthanesulfonylpyridin-2-amine
Une solution de 4-[7-(6-amino-3-méthanesulfonylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (240,0 mg, 0,46 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL ) et de l'acide trifluoroacétique (3 ml) a été agité pendant 2 h à température ambiante. Après achèvement, le mélange résultant a été concentré sous vide. Cela a donné 200 mg (brut) de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-5-méthanesulfonylpyridin-2-amine sous forme d'huile jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 419,1 [M+H]+.
Étape 6 : 1-[4-[7-(6-amino-3-méthanesulfonylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-5-méthanesulfonylpyridin-2-amine (100,0 mg brut), HATU (110,0 mg, 0,29 mmol), prop- De l'acide 2-énoïque (20,0 mg, 0,28 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (60 mg, 0,46 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL) ont été agités pendant 30 min à température ambiante. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (20 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 30 ml). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner 40 mg de produit brut. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC dans les conditions suivantes : Colonne, colonne XBridge Shield RP18 OBD 5 um, 19*150 mm ; phase mobile, Eau (0,05 % NH3eau) et ACN (28,0 % ACN jusqu'à 70,0 % en 7 min) ; Détecteur, UV 220 nm. Cela a donné 2,6 mg (2 %) de 1-[4-[7-(6-amino-3-méthanesulfonylpyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2- en-1-one sous forme de solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 473,1 [M+H]+.
Exemple 42
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,68 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,84 (dd, J=16,8, 10,6 Hz, 1H) , 6,76 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,29 (dd, J=16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (dd, J=10,6, 2,0 Hz, 1H), 4,05-3,92 (m, 8H), 2,99 (s, 3H).
Exemple 43 1-(4-[7-[6-amino-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-ène -1 un
Route synthétique
Étape 1 : 3-(bromométhyl)-2,6-dichloropyridine
Une solution de 2,6-dichloro-3-méthylpyridine (3,00 g, 18,52 mmol), de 2,2'-Azobis(isobutyronitrile) (300,0 mg, 1,83 mmol) et de N-bromosuccinimide (3,50 g, 19,44 mmol) dans 1, Le 2-dichloroéthane (20 ml) a été agité pendant 12 h à 80°C. Une fois terminé, le mélange résultant a été dilué avec du dichlorométhane (200 ml), lavé avec de la saumure (80 ml x 3), séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (10/1) pour donner 2,5 g (56 %) de 3-(bromométhyl)-2,6-dichloropyridine sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 239,9 [M+H]+.
Étape 2 : 2,6-dichloro-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridine
Sous azote, une solution de 3-(bromométhyl)-2,6-dichloropyridine (1,00 g, 4,15 mmol), de 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonyl)acétate de méthyle (1,00 g, 5,21 mmol) et d'iodure cuivreux (79,05 mg, 0,42 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (15 ml) a été agité pendant 2 h à 110°C. Une fois terminé, le mélange résultant a été dilué avec du dichlorométhane (100 ml), lavé avec de la saumure (20 ml x 3). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole:acétate d'éthyle (50:1) pour donner 560,0 mg (59%) de 2,6-dichloro-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridine sous forme jaune. huile. LC-MS (ESI, m/z) : 230,0 [M+H]+.
Étape 3 : N-[6-chloro-5-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridin-2-yl]carbamate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 2,6-dichloro-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridine (560,0 mg, 2,44 mmol), de carbamate de tert-butyle (570,4 mg, 4,87 mmol), de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium- L'adduit de chloroforme (126,0 mg, 0,12 mmol), le XantPhos (140,9 mg, 0,24 mmol) et le carbonate de césium (1,59 g, 4,87 mmol) dans du 1,4-dioxane (20 mL) ont été agités pendant 1 h à 110 °C. , le mélange résultant a été dilué avec de l'acétate d'éthyle (200 ml), lavé avec de la saumure (80 ml x 3). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (50/1) pour donner 230,0 mg (30 %) de tert-butyl N-[6-chloro-5-(2,2,2-trifluoroéthyl )pyridin-2-yl]carbamate sous forme de solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 311,1 [M+H]+.
Étape 4 : tert-butyl 4-[7-(6-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4- yl]pipérazine-1-carboxylate
Sous azote, une solution de tert-butyl N-[6-chloro-5-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridin-2-yl]carbamate (200,0 mg, 0,64 mmol), tert-butyl 4-[6- chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (305,6 mg, 0,64 mmol), chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (49,7 mg , 0,07 mmol) et du fluorure de potassium (112,2 mg, 1,93 mmol) dans de l'acétonitrile (10 ml) et de l'eau (1 ml) ont été agités pendant 30 min à 110°C. Après achèvement, le mélange résultant a été concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1) pour donner 200,0 mg (50 %) de tert-butyl 4-[7-(6-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino] -3-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme d'huile jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 623,2 [M+H]+.
Étape 5 : 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-5-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl 4-[7-(6-[[(tert-butoxy)carbonyl]amino]-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4- Le yl]pipérazine-1-carboxylate (100,0 mg, 0,16 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (2 mL) et du dichlorométhane (10 mL) a été agité pendant 2 h à 25 °C. Une fois terminé, le mélange résultant a été concentré sous vide pour donner 100 mg (brut) de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-5-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridin-2-amine sous forme d'huile jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 423,1 [M+H]+.
Étape 6 : 1-(4-[7-[6-amino-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop- 2-en-1-un
Une solution de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-5-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridin-2-amine (60,0 mg brut), prop- L'acide 2-énoïque (10,2 mg, 0,14 mmol), l'HATU (64,7 mg, 0,17 mmol) et la N,N-diisopropyléthylamine (36,7 mg, 0,28 mmol) dans du dichlorométhane (4 mL) ont été agités pendant 30 min à -78°C. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (20 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 ml). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner 22,0 mg (33 %) de 1-(4-[7-[6-amino-3-(2,2,2- trifluoroéthyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 477,1 [M+H]+.
Exemple 43
1RMN H (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8,80 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J=10.5, 1.9 Hz, 1H), 5.12 (brs, 2H), 3.94- 3,85 (m, 8H), 3,34-2,99 (m, 2H).
Exemple 44 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1 -un
Route synthétique
Étape 1 : 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 6-chloro-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (2,00 g, 9,50 mmol), tert-butyl 4-[6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (5,40 g, 11,42 mmol), chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (666,6 mg, 0,95 mmol) et fluorure de potassium (1,60 g , 28,50 mmoles) dans de l'acétonitrile (50 ml) et de l'eau (5 ml) a été agitée pendant 30 minutes à 100°C. Après achèvement, les solides ont été filtrés. Le mélange résultant a été dilué avec du dichlorométhane (200 ml), lavé avec de la saumure (80 ml x 3), séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner 3,1 g (62 %) de tert-butyl 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl) pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 523,2 [M+H]+.
Étape 2 : 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de 4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (4,00 g, 7,67 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (20 mL) et du dichlorométhane (100 mL) a été agitée pendant 1 h à 25 °C. Après achèvement, le mélange résultant a été concentré sous vide pour donner 4,10 g (brut) de 6-[6-chloro- 4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine sous forme d'huile jaune.1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,70 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,95-3,81 (m, 4H), 3,10-3,00 (m, 4H), 2,46 (s, 3H) LC-MS (ESI, m/z) : 423,1 [M+H]+.
Étape 3 : 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2- en-1-un
Une solution de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (3,00 g, 7,10 mmol), prop- L'acide 2-énoïque (600,3 mg, 8,33 mmol), l'HATU (4,20 g, 11,05 mmol) et la N,N-diisopropyléthylamine (4,60 g, 35,47 mmol) dans du dichlorométhane (50 mL) ont été agités pendant 30 min à -78°C. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (50 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 80 ml). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1) pour donner un produit brut. Ensuite, le produit brut a été purifié par chromatographie en phase inverse (acétonitrile 0-40/0,1 % bicarbonate d'ammonium dans l'eau) pour donner 2,1 g (62 %) de 1-(4-[7-[6-amino-4-méthyl-3 -(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 477,1 [M+H]+.
Exemple 44
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,67 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,84 (dd, J=16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,29 (dd, J = 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 10,6, 2,0 Hz, 1H), 4,03-3,91 (m, 8H), 2,48-2,46 (m, 3H).
Exemple 45 1-(4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-[[2-(diméthylamino)éthyl]amino]quinazolin-4-yl]pipérazin- Sel d'acide 1-yl)prop-2-én-1-one.trifluoroacétique
Route synthétique
Étape 1 : 4-(7-bromo-6-chloro-2-[[2-(diméthylamino)éthyl]amino]quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 4-(7-bromo-2,6-dichloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (4,00 g, 8,65 mmol), de N,N-diisopropyléthylamine (2,20 g, 17,38 mmol) et de ( De la 2-aminoéthyl)diméthylamine (3,80 g, 43,40 mmol) dans du 2-propanol (10 ml) a été agitée pendant 3 jours à 25°C. Après achèvement, le mélange résultant a été concentré sous vide pour donner 2,70 g (brut) de tert- 4-(7-bromo-6-chloro-2-[[2-(diméthylamino)éthyl]amino]quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de butyle sous forme solide. LC-MS (ESI, m/z) : 513,1 [M+H]+.
Étape 2 : 4-(7-bromo-2-[[(tert-butoxy)carbonyl][2-(diméthylamino)éthyl]amino]-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 4-(7-bromo-6-chloro-2-[[2-(diméthylamino)éthyl]amino]quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (2,70 g brut), di-tert -du dicarbonate de butyle (1,70 g, 7,88 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (1,40 g, 10,52 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) ont été agités pendant 1 h à 25 °C. Après achèvement, le mélange résultant a été dilué avec du dichlorométhane ( 200 ml), lavé avec de la saumure (80 ml x 3), séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner 1,50 g (46 %) de tert-butyl 4-(7-bromo-2-[[(tert-butoxy)carbonyl][ 2-(diméthylamino)éthyl]amino]-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 613,2 [M+H]+.
Étape 3 : tert-butyl 4-(2-[[(tert-butoxy)carbonyl][2-(diméthylamino)éthyl]amino]-6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
Sous azote, une solution de tert-butyl 4-(7-bromo-2-[[(tert-butoxy)carbonyl][2-(diméthylamino)éthyl]amino]-6-chloroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- carboxylate (500,0 mg, 0,81 mmol), 4,4,5,5-tétraméthyl-2-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane (1,00 g, 4,08 mmol ) et du dichlorure de 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium(II) (66,7 mg, 0,09 mmol), de l'acétate de potassium (240,2 mg, 2,45 mmol) dans du 1,4-dioxane (10 ml) a été irradié avec un rayonnement micro-ondes pendant 2 h à 80°C. Une fois terminé, le mélange résultant a été dilué avec du dichlorométhane (200 ml) et lavé avec de la saumure (80 ml x 3). Ensuite, la couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide en 480 mg (brut) de tert-butyl 4-(2-[[(tert-butoxy)carbonyl][2-(diméthylamino)éthyl]amino] -6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide rouge foncé. LC-MS (ESI, m/z) : 661,4 [M+H]+.
Étape 4 : tert-butyl 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-2-[[(tert-butoxy)carbonyl][2-(diméthylamino)éthyl]amino]- 6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate
Sous azote, une solution de tert-butyl 4-(2-[[(tert-butoxy)carbonyl][2-(diméthylamino)éthyl]amino]-6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolane -2-yl)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (500,0 mg, 0,76 mmol), fluorure de potassium (88,0 mg, 1,52 mmol), chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (53,18 mg, 0,08 mmol) et de la 6-chloro-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (178,0 mg, 0,91 mmol) dans de l'acétonitrile (10 mL) et de l'eau (2 mL) a été agitée pendant 60 min à 110°C. Après achèvement, le mélange résultant a été concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10:1) pour donner 200,0 mg (38 %) de tert-butyl 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2- yl]-2-[[(tert-butoxy)carbonyl][2-(diméthylamino)éthyl]amino]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide noir. LC-MS (ESI, m/z) : 695,3 [M+H]+.
Étape 5 : 6-(6-chloro-2-[[2-(diméthylamino)éthyl]amino]-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Solution de tert-butyl 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-2-[[(tert-butoxy)carbonyl][2-(diméthylamino)éthyl]amino]- Le 6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (200,0 mg, 0,29 mmol) dans du dichlorométhane (8 mL) et de l'acide trifluoroacétique (2 mL) a été agité pendant 30 min à 25 °C. Après achèvement, le mélange résultant a été concentré sous vide pour donner 200,0 mg (brut) de 6-(6-chloro-2-[[2-(diméthylamino)éthyl]amino]-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5- (trifluorométhyl)pyridin-2-amine. LC-MS (ESI, m/z) : 495,2 [M+H]+.
Étape 6 : 1-(4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-[[2-(diméthylamino)éthyl]amino]quinazolin-4-yle ]pipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one; sel d'acide trifluoroacétique
Une solution de 6-(6-chloro-2-[[2-(diméthylamino)éthyl]amino]-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (150,0 mg, 0,30 mmol), HATU (138,4 mg, 0,36 mmol), N,N-diisopropyléthylamine (469,8 mg, 3,63 mmol) et acide prop-2-énoïque (21,9 mg, 0,30 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) a été agitée pendant 30 min à -78°C. Après achèvement, la réaction a été stoppée par l'eau (60 mL), extraite avec du dichlorométhane (100 mL x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner un produit brut. Ensuite, le produit brut a été purifié par Prep-HPLC dans les conditions suivantes : colonne : colonne XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm ; Phase mobile A : Eau (0,05 % TFA), Phase mobile B : ACN ; Débit : 20 mL/min ; Gradient : 15 % B à 26 % B en 7 min ; 254/220 nm; Rt : 5,92 min pour donner 22,5 mg (11 %) de 1-(4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-2-[[2-(diméthylamino )éthyl]amino]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one; l'acide trifluoroacétique sous forme de solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 549,2 [M+H]+.
Exemple 45
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,22 (s, 1H), 7,85 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,84-6,75 (m, 2H), 6,31 (dd, J=16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,84 (dd, J=10,6, 1,9 Hz, 1H), 4,31 (brs, 4H), 4,04-3,92 (m, 6H), 3,49 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,99 (s, 6H ).
Exemple 46a (2S)-4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-énoyl)pipérazine-2- carbonitrile Exemple 46b (2R)-4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-énoyl)pipérazine-2- carbonitrile
Route synthétique
Étape 1 : 7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-3,4-dihydroquinazolin-4-one
Une solution de 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (500,0 mg, 0,98 mmol) et de d'hydroxyde (80,0 mg, 2,00 mmol) dans de l'éthanol (10 mL) et de l'eau (1 mL) a été agité pendant 2 h à 80°C. Une fois terminé, le pH de la solution résultante a été ajusté à pH = 7,0 avec de l'acide chlorhydrique dans 1 Solution de ,4-dioxanne concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10:1) pour donner 150,0 mg (45 %) de 7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro -3,4-dihydroquinazolin-4-one sous forme de solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 341,0 [M+H]+.
Étape 2 : 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-2-carbonitrile
Une solution de pipérazine-2-carbonitrile (94,0 mg, 0,85 mmol), de 7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloro-3,4-dihydroquinazolin-4-one (150,0 mg, 0,44 mmol), du BOP (234,0 mg, 0,53 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (0,4 ml, 2,42 mmol) dans du dichlorométhane (10 ml) ont été agités pendant 12 heures à température ambiante. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée et diluée avec du dichlorométhane (150 ml), lavée avec de la saumure (50 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner 70,0 mg (37 %) de 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]- 6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-2-carbonitrile sous forme de solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 434,1 [M+H]+.
Étape 3 : (2S)-4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-énoyl)pipérazine -2-carbonitrile et (2R)-4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-énoyle )pipérazine-2-carbonitrile
Une solution de 4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-2-carbonitrile (70,0 mg, 0,16 mmol), 2-fluoroprop- L'acide 2-énoïque (15,0 mg, 0,17 mmol), le BOP (85,0 mg, 0,19 mmol) et la N,N-diisopropyléthylamine (62,0 mg, 0,48 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL) ont été agités pendant 60 min à température ambiante. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau (20 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 30 ml). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10:1) pour donner un produit brut. Ensuite, le produit brut a été préparé par Prep-HPLC dans les conditions suivantes : Colonne : X Bridge C18, 19*150 mm, 5 um ; Phase mobile A : eau/0,05 % d'AGT, phase mobile B : ACN ; Débit : 20 mL/min ; Gradient : 30 % B à 70 % B en 10 min ; 254 nm. Le produit a été purifié par Chiral-Prep-HPLC dans les conditions suivantes (Prep-HPLC-009) : Colonne, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 um ; phase mobile, Hex-HPLC et éthanol-HPLC (tenir 40 % d'éthanol-HPLC en 10 min) ; Détecteur, UV 220/254 nm. Cela a donné 5,6 mg (7 %) de (2S)-4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]-1-(2- fluoroprop-2-énoyl)pipérazine-2-carbonitrile (supposé) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 506,1 [M+H]+et 6,0 mg (7 %) de (2R)-4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]-1-(2-fluoroprop- 2-énoyl)pipérazine-2-carbonitrile (supposé) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 506,1 [M+H]+.
Exemple 46a
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,79 (s, 1H), 8,31 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,85-7,83 (m, 2H), 6,74 (dd, J=8,9, 0,9 Hz, 1H), 5,67 (brs, 1H), 5,55 (dd, J=4,0, 1,3 Hz, 1H), 5,45-5,40 (m, 1H), 4,71 (dq, J=14,1, 2,3 Hz, 1H), 4,52-4,47 (m, 1H), 4,38 -4,34 (m, 1H), 3,83 (brs, 1H), 3,72 (ddd, J = 13,9, 10,2, 3,6 Hz, 1H), 3,54-3,43 (m, 1H).
Exemple 46b
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,79 (s, 1H), 8,31 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,85-7,83 (m, 2H), 6,74 (dd, J=8,9, 0,9 Hz, 1H), 5,67 (brs, 1H), 5,55 (dd, J=4,0, 1,3 Hz, 1H), 5,45-5,40 (m, 1H), 4,71 (dq, J=14,1, 2,3 Hz, 1H), 4,52-4,47 (m, 1H), 4,38 -4,34 (m, 1H), 3,83 (brs, 1H), 3,72 (ddd, J = 13,9, 10,2, 3,6 Hz, 1H), 3,54-3,43 (m, 1H).
Exemple 47 1-[4-[7-(6-amino-3-cyclopropylpyridin-2-yl)-6-méthoxyquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 4-(7-bromo-6-méthoxyquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 7-bromo-6-méthoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one (5,00 g, 19,60 mmol), de tert-butyl pipérazine-1-carboxylate (7,30 g, 39,19 mmol), de BOP (17,30 g, 39,21 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (5,07 g, 39,23 mmol) dans de l'acétonitrile (120 ml) a été agitée pendant 4 h à 25°C. Une fois terminé, le mélange résultant a été concentré sous vide et dilué avec de l'acétate d'éthyle (150 ml). , lavé avec de la saumure (40 mL x 3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (1/1). Cela a donné 5,00 g (60 %) de 4-(7-bromo-6-méthoxyquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous la forme d'un solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 506,1 [M+H]+.
Étape 2 : 4-[6-méthoxy-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 4-(7-bromo-6-méthoxyquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (2,00 g, 4,73 mmol), 4,4,5,5-tétraméthyl-2-( tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane (4,80 g, 18,90 mmol), dichlorure de 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium(II) (139,3 mg, 0,24 mmol), de l'acétate de potassium (927,4 mg, 9,45 mmol) dans du 1,4-dioxane (100 ml) a été agité pendant 2 h à 80°C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée et diluée avec de l'acétate d'éthyle (150 ml) , lavé avec de la saumure (40 mL x 3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1). Cela a donné 700,0 mg (31 %) de 4-[6-méthoxy-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme de solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 471,3 [M+H]+.
Étape 3 : 4-[7-(6-amino-3-cyclopropylpyridin-2-yl)-6-méthoxyquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de tert-butyl 4-[6-méthoxy-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (200,0 mg, 0,43 mmol ), 6-chloro-5-cyclopropylpyridin-2-amine (71,6 mg, 0,43 mmol), Pd2(dba)3(19,5 mg, 0,02 mmol), de la tricyclohexyl phosphine (12,0 mg, 0,04 mmol) et du carbonate de potassium (117,5 mg, 0,85 mmol) dans du dioxane (5 mL) et de l'eau (1 mL) a été agité pendant 30 min à 110°C. Après achèvement, le mélange résultant a été concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1). Cela a donné 100,0 mg (49 %) de 4-[7-(6-amino-3-cyclopropylpyridin-2-yl)-6-méthoxyquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'huile blanc cassé. . LC-MS (ESI, m/z) : 477,3 [M+H]+.
Étape 4 : 5-cyclopropyl-6-[6-méthoxy-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]pyridin-2-amine
Une solution de 4-[7-(6-amino-3-cyclopropylpyridin-2-yl)-6-méthoxyquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (100,0 mg, 0,21 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (2 mL) et du dichlorométhane (10 mL) ont été agités pendant 1 h à 25°C. Après achèvement, le mélange résultant a été concentré sous vide. Cela a donné 100 mg (brut) de 5-cyclopropyl-6-[6-méthoxy-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]pyridin-2-amine sous forme d'huile jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 377,2 [M+H]+.
Étape 5 : 1-[4-[7-(6-amino-3-cyclopropylpyridin-2-yl)-6-méthoxyquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Une solution de 5-cyclopropyl-6-[6-méthoxy-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]pyridin-2-amine (50,0 mg, 0,13 mmol), d'acide prop-2-énoïque (10,0 mg, 0,14 mmol), HATU (60,6 mg, 0,16 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (20,6 mg, 0,16 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL) ont été agités pendant 1 h à -78 °C. Après achèvement, la solution résultante a été trempé avec (1 ml) et dilué avec du dichlorométhane (150 ml), lavé avec de la saumure (40 ml x 3), séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1). Cela a donné 19,6 mg (34 %) de 1-[4-[7-(6-amino-3-cyclopropylpyridin-2-yl)-6-méthoxyquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2- en-1-one sous forme de solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 431,2 [M+H]+.
Exemple 47
1RMN H (300 MHz, chloroforme-d) δ 8,77 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,22-7,18 (m, 2H), 6,66 (dd, J=16,8, 10,5 Hz, 1H), 6,56 ( d, J=8,5 Hz, 1H), 6,38 (dd, J=16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,79 (dd, J=10,5, 1,9 Hz, 1H), 4,65 (brs, 2H), 3,92-3,78 (m , 11H), 1,65-1,55 (m, 1H), 0,69-0,66 (m, 2H), 0,55-0,49 (m, 2H).
Exemple 48 1-[4-[7-(3-amino-8-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 2-cyano-2-(2-cyano-3-fluorophényl)acétate de méthyle
Une solution de 2,6-difluorobenzonitrile (10,00 g, 71,89 mmol), de 2-cyanoacétate de méthyle (7,50 g, 75,69 mmol) et de carbonate de potassium (20,00 g, 144,71 mmol) dans du DMSO (50 mL) a été agitée pendant 12 h à température ambiante. température. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec de l'eau (100 ml). Les solides ont été recueillis par filtration. Cela a donné 11,5 g (73 %) de 2-cyano-2-(2-cyano-3-fluorophényl)acétate de méthyle sous la forme d'un solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 219,0 [M+H]+.
Étape 2 : 2-(cyanométhyl)-6-fluorobenzonitrile
Une solution de 2-cyano-2-(2-cyano-3-fluorophényl)acétate de méthyle (1,00 g, 4,58 mmol) dans du DMSO (8 mL) et une solution de chlorure d'hydrogène (6M) (2 mL) a été agitée pendant 12 heures à 70°C. Après achèvement, le pH de la solution résultante a été ajusté à pH = 9,0 avec une solution de carbonate de sodium. Les solides ont été recueillis par filtration. Cela a donné 700,0 mg (95 %) de 2-(cyanométhyl)-6-fluorobenzonitrile sous la forme d'un solide gris. LC-MS (ESI, m/z) : 161,0 [M+H]+.
Étape 3 : 1-bromo-8-fluoroisoquinolin-3-amine
Une solution de 2-(cyanométhyl)-6-fluorobenzonitrile (3,00 g, 18,73 mmol) dans HBr/AcOH (40 %) (15 mL) a été agitée pendant 30 min à 0 °C. Après achèvement, le pH de la solution résultante a été ajusté à pH = 8,0 avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Les solides ont été recueillis par filtration. Cela a donné 1,70 g (38 %) de 1-bromo-8-fluoroisoquinolin-3-amine sous la forme d'un solide jaune clair. LC-MS (ESI, m/z) : 241,0 [M+H]+.
Étape 4 : 4-[7-(3-amino-8-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une suspension de 4-[6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (1,2 g, 2,48 mmol), 1-bromo- 8-fluoroisoquinoléine-3-amine (600,0 mg, 2,49 mmol), Pd(dppf)Cl2(183,0 mg, 0,25 mmol) et K3APRÈS4(1,00 g, 4,71 mmol) dans de l'acétonitrile (10 ml) et de l'eau (0,2 ml) a été agitée pendant 60 min à 100°C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée et diluée avec de l'acétate d'éthyle (250 ml), lavée avec de la saumure (80 mL x 3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner 200,0 mg (9 %) de tert-butyl 4-[7-(3-amino-8-fluoroisoquinolin-1-yl)- 6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide brun. LC-MS (ESI, m/z) : 509,2 [M+H]+.
Étape 5 : 1-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-8-fluoroisoquinolin-3-amine
Une solution de 4-[7-(3-amino-8-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (200,0 mg, 0,39 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (2 mL) et du dichlorométhane (6 mL) ont été agités pendant 60 min à température ambiante. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide. Cela a donné 300 mg (brut) de 1-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-8-fluoroisoquinolin-3-amine sous forme d'huile brune. LC-MS (ESI, m/z) : 409,2 [M+H]+.
Étape 6 : 1-[4-[7-(3-amino-8-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Une solution de 1-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-8-fluoroisoquinolin-3-amine (100,0 mg brut), acide prop-2-énoïque (53,0 mg, 0,73 mmol), HATU (109,0 mg, 0,29 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (155,0 mg, 1,20 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL) ont été agités pendant 30 min à -78 °C. Après achèvement, la solution résultante a été désactivée avec eau (1 mL), dilué avec du dichlorométhane (150 mL), lavé avec de la saumure (40 mL x 3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été purifié par Prep-HPLC dans les conditions suivantes : Colonne : X Bridge C18, 19*150 mm, 5 um ; Phase mobile A : eau/0,05 % d'AGT, phase mobile B : ACN ; Débit : 20 mL/min ; Gradient : 30 % B à 70 % B en 10 min ; 254 nm. Cela a donné 9,1 mg (8 %) de 1-[4-[7-(3-amino-8-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2- en-1-one sous la forme d'un solide jaune clair. LC-MS (ESI, m/z) : 463,1 [M+H]+.
Exemple 48
1RMN H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,69 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 6,89-6,76 (m, 3H), 6,35 (s, 2H), 6,18 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 3,88 (brs, 6H), 3,79 (brs, 2H).
Exemple 49 1-[4-[7-(3-amino-7-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 1-[4-[7-(3-amino-7-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Une solution de 1-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-7-fluoroisoquinolin-3-amine (100,0 mg, 0,24 mmol), HATU (111,6 mg, 0,29 mmol), De la N,N-diisopropyléthylamine (63,2 mg, 0,49 mmol) et de l'acide prop-2-énoïque (17,6 mg, 0,25 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL) ont été agités pendant 30 min à température ambiante. Après achèvement, la solution résultante a été désactivée avec de l'eau (1 ml), diluée avec du dichlorométhane (150 ml), lavée avec de la saumure (40 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par Prep-HPLC dans les conditions suivantes : Colonne : X Bridge C18, 19*150 mm, 5 um ; Phase mobile A : eau/0,05 % d'AGT, phase mobile B : ACN ; Débit : 20 mL/min ; Gradient : 30 % B à 70 % B en 10 min ; 254 nm. Cela a donné 3,8 mg (3 %) de 1-[4-[7-(3-amino-7-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2- en-1-one sous forme de solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 463,1 [M+H]+.
Exemple 49
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,70 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (dd, J=9,2, 5,4 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 6,99- 6,93 (m, 2H), 6,85 (jj, J=16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,29 (jj, J=16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,82 (jj, J=10,6, 2,0 Hz, 1H), 4,09 -4,04 (m, 4H), 3,96-3,93(m, 4H).
Exemple 50 1-(3-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]azétidin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 3-(7-bromo-6-chloroquinazolin-4-yl)azétidine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 7-bromo-4,6-dichloroquinazoline (6,00 g, 21,59 mmol), [1-[(tert-butoxy)carbonyl]azétidin-3-yl](iodo)zinc (30 mL, 15,49 mmol ), le produit d'addition tris(dibenzylidèneacétone) dipalladium-chloroforme (998,0 mg, 0,96 mmol) et la tri-2-furylphosphine (500,0 mg, 2,15 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (30 mL) ont été agités pendant 30 min à température ambiante. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec de l'eau (100 ml), extraite avec de l'acétate d'éthyle (100 ml x 3), lavée avec de la saumure (100 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/5) pour donner 3,3 g (42 %) de tert-butyl 3-(7-bromo-6-chloroquinazolin-4-yl)azétidine- 1-carboxylate sous forme de solide jaune clair. LC-MS (ESI, m/z) : 398,0 [M+H]+.
Étape 2 : 3-[6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]azétidine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 3-(7-bromo-6-chloroquinazolin-4-yl)azétidine-1-carboxylate de tert-butyle (2,00 g, 5,02 mmol), de 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium( II) dichlorure (400,6 mg, 0,55 mmol), acétate de potassium (1,48 g, 15,08 mmol) et 4,4,5,5-tétraméthyl-2-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 Le ,3,2-dioxaborolane (3,88 g, 15,28 mmol) dans le 1,4-dioxane (30 mL) a été agité pendant 2 h à 80 °C. Une fois terminé, la solution résultante a été concentrée sous vide, diluée avec du dichlorométhane (150 mL ). Après filtration, le filtrat a été recueilli, concentré sous vide, lavé à l'éther de pétrole (10 mL x 3). Cela a donné 1,4 g (brut) de 3-[6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]azétidine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme de brun solide. LC-MS (ESI, m/z) : 446,2 [M+H]+.
Étape 3 : 3-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]azétidine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 3-[6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]azétidine-1-carboxylate de tert-butyle (1,40 g, 3,14 mmol ), chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (220,5 mg, 0,31 mmol), fluorure de potassium (380,0 mg, 6,54 mmol) et 6-chloro-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (620,0 mg, 3,15 mmol) dans de l'acétonitrile (20 ml) et de l'eau (5 ml) a été agitée pendant 60 min à 110°C. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec de l'acétate d'éthyle (200 ml), lavée avec de la saumure (80 ml x 3), séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1). Cela a donné 600,0 mg (40 %) de 3-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]azétidine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme de solide rouge foncé. LC-MS (ESI, m/z) : 480,1 [M+H]+.
Étape 4 : 6-[4-(azétidin-3-yl)-6-chloroquinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de 3-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]azétidine-1-carboxylate de tert-butyle (300,0 mg, 0,63 mmol) dans du trifluoroacétique l'acide (5 ml) et le dichlorométhane (15 ml) ont été agités pendant 20 min à 25°C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide. Il en est résulté 320 mg (brut) de 6-[4-(azétidin-3-yl)-6-chloroquinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine sous la forme d'un solide rouge foncé. LC-MS (ESI, m/z) : 380,1 [M+H]+.
Étape 5 : 1-(3-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]azétidin-1-yl)prop-2-èn-1- un
Une solution de 6-[4-(azétidin-3-yl)-6-chloroquinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (300,0 mg, 0,79 mmol), HATU (300,8 mg, 0,79 mmol ), de la N,N-diisopropyléthylamine (408,4 mg, 3,16 mmol) et de l'acide prop-2-énoïque (57,0 mg, 0,79 mmol) dans du dichlorométhane (15 mL) ont été agités pendant 60 min à -78°C. La solution a été désactivée avec de l'eau (1 ml), diluée avec du dichlorométhane (200 ml), lavée avec de la saumure (80 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10:1). Ensuite, le produit brut a été purifié par Prep-HPLC dans les conditions suivantes : Colonne : (Bridge Prep OBD C18 Column 30×150 mm 5 um ; Mobile Phase A : Water (10 MMOL/L NH4HCO3), Mobile Phase B : ACN ; Flow débit : 60 mL/min ; Gradient : 20 % B à 50 % B en 7 min ; 254/220 nm ; Rt : 6,62 min pour obtenir 141,2 mg (41 %) de 1-(3-[7-[6-amino -3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]azétidin-1-yl)prop-2-èn-1-one sous forme de solide blanc LC-MS (ESI, m/z ): 434,1 [M+H]+.
Exemple 50
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 9,33 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,9 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=9,0, 1,1 Hz, 1H) , 6,47-6,38 (m, 1H), 6,29 (dd, J=17,0, 2,1 Hz, 1H), 5,78 (ddd, J=10,2, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,00-4,88 (m, 2H), 4,84 -4,76 (m, 1H), 4,64-4,50 (m, 2H).
Exemple 51 1-[4-[7-[6-amino-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2- en-1-un
Route synthétique
Étape 1 : N-[6-chloro-5-(2,2,2-trifluoroéthyl)-2-pyridyl]carbamate de tert-butyle
Une solution d'acide 6-chloro-5-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridine-2-carboxylique (300,0 mg, 1,25 mmol), d'azoture de diphénylphosphoryle (0,27 mL, 1,25 mmol) et de triéthylamine (0,17 mL, 1,25 mmol) dans du 2-méthyl-1-propanol (10 mL) a été agité à 85°C pendant 2 heures. Après achèvement, le solvant a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (90/10) pour donner le tert-butyl N-[6-chloro-5-(2,2,2-trifluoroéthyl)-2-pyridyl] carbamate (100,0 mg, 0,32 mmol, rendement 25,7 %) sous la forme d'une huile jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 311,1 [M+H]+.
Étape 2 : tert-butyl 4-[7-[6-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazine-1 -carboxylate
Sous azote, une solution de tert-butyl 4-[6-chloro-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1 -carboxylate (183,4 mg, 0,39 mmol), N-[6-chloro-5-(2,2,2-trifluoroéthyl)-2-pyridyl]carbamate de tert-butyle (100,0 mg, 0,32 mmol), bis(triphénylphosphine)palladium (ii) du dichlorure (22,7 mg, 0,03 mmol) et du fluorure de potassium (56,0 mg, 0,97 mmol) dans de l'acétonitrile (3 mL) et de l'eau (0,5 mL) ont été agités à 110°C pendant 20 min. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec du dichlorométhane (200 ml), lavée avec de la saumure (80 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (95/5) pour donner le tert-butyl 4-[7-[6-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl) -2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (80 mg, 0,13 mmol, rendement 39,9 %) sous forme de solide. LC-MS (ESI, m/z) : 623,1 [M+H]+.
Étape 3 : 6-(6-chloro-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl)-5-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridin-2-amine
Solution de tert-butyl 4-[7-[6-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazine-1 -carboxylate (50,0 mg, 0,08 mmol) dans du TFA (2 ml) et du dichlorométhane (10 ml) a été agité à 25°C pendant 3 heures. Après achèvement, le solvant a été concentré sous vide. Le matériau a été amené à l'étape suivante sans autre purification. LC-MS (ESI, m/z) : 423,1 [M+H]+.
Étape 4 : 1-[4-[7-[6-amino-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop -2-en-1-un
Une solution de 6-(6-chloro-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl)-5-(2,2,2-trifluoroéthyl)pyridin-2-amine (50,0 mg, 0,12 mmol), acrylique (8,5 mg, 0,12 mmol), HATU (54,0 mg, 0,14 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (22,9 mg, 0,18 mmol) dans du dichlorométhane (5 ml) ont été agités à -78°C pendant 30 min. Après achèvement, la solution résultante a été désactivée avec de l'eau (1 ml), diluée avec du dichlorométhane (200 ml), lavée avec de la saumure (80 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (95/5) pour donner le 1-[4-[7-[6-amino-3-(2,2,2-trifluoroéthyl)-2-pyridyle. ]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-én-1-one (7,6 mg, rendement 13,5 %) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 477,1 [M+H]+.
Exemple 51
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,68 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=16,8, 10,6 Hz, 1H) , 6,72 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J=16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (dd, J=10,6, 2,0 Hz, 1H), 4,06-4,01 (m, 4H), 3,98-3,93 (m, 4H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,16-3,00 (m, 1H).
Exemple 52 1-[4-[7-[6-amino-4-éthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn- 1 un
Route synthétique
Étape 1 : 2,6-dichloro-4-éthylpyridine
Sous azote, une solution de 2,6-dichloro-4-iodopyridine (10,00 g, 36,51 mmol), de triéthylborane (36,0 mL, 36,00 mmol), de dichlorure de 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium(II) (2,67 g, 3,65 mmol) et du carbonate de potassium (10,00 g, 72,36 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (80 ml) ont été agités pendant 60 min à 80°C. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec de l'eau (100 ml), extrait avec de l'acétate d'éthyle (150 ml x 3), lavé avec de la saumure (150 ml x 3), séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (3/97) pour donner 6,3 g (98 %) de 2,6-dichloro-4-éthylpyridine sous la forme d'un solide. LC-MS (ESI, m/z) : 176,0 [M+H]+.
Étape 2 : N-(6-chloro-4-éthylpyridin-2-yl)carbamate de tert-butyle
Une solution de 2,6-dichloro-4-éthylpyridine (3,00 g, 17,04 mmol), de carbamate de tert-butyle (2,20 g, 18,78 mmol), d'adduit de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium-chloroforme (880,0 mg, 0,85 mmol), de XantPhos ( 985,0 mg, 1,70 mmol) et du carbonate de césium (11,00 g, 33,76 mmol) dans du 1,4-dioxane (50 mL) ont été agités pendant 60 min à 90°C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide, diluée avec du dichlorométhane (200 ml), lavé avec de la saumure (80 ml x 3), séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/10). Cela a donné 3,3 g (69 %) de N-(6-chloro-4-éthylpyridin-2-yl)carbamate de tert-butyle sous la forme d'un solide. LC-MS (ESI, m/z) : 257,1 [M+H]+.
Étape 3 : 6-chloro-4-éthylpyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl N-(6-chloro-4-éthylpyridin-2-yl)carbamate (3,00 g, 11,68 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (20 mL) et du dichlorométhane (70 mL) a été agitée pendant 60 min à 25°C. C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide, diluée avec de l'eau (30 ml), le pH de la solution résultante a été ajusté à pH = 7,0 avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, extraite avec de l'acétate d'éthyle (100 ml x 3) , séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/3) pour donner 1,52 g (83 %) de 6-chloro-4-éthylpyridin-2-amine sous forme de solide. LC-MS (ESI, m/z) : 157,0 [M+H]+.
Étape 4 : 6-chloro-4-éthyl-5-iodopyridin-2-amine
Une solution de 6-chloro-4-éthylpyridin-2-amine (1,50 g, 9,58 mmol) et de NIS (2,16 g, 9,60 mmol) dans de l'acétonitrile (70 mL) a été agitée pendant 2 h à 25°C. La solution résultante a été concentrée sous vide, diluée avec du dichlorométhane (200 ml), lavée avec de la saumure (80 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/10) pour donner 1,73 g (64 %) de 6-chloro-4-éthyl-5-iodopyridin-2-amine sous forme solide. LC-MS (ESI, m/z) : 282,9 [M+H]+.
Étape 5 : 6-chloro-4-éthyl-5-iodo-N,N-bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]pyridin-2-amine
Une solution de 6-chloro-4-éthyl-5-iodopyridin-2-amine (1,05 g, 3,72 mmol), de 1-(chlorométhyl)-4-méthoxybenzène (1,75 g, 11,17 mmol) et d'hydrure de sodium (270,0 mg, 11,25 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (15,00 ml) a été agitée pendant 60 min à 25°C. Après achèvement, la solution résultante a été désactivée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, extraite avec de l'acétate d'éthyle (100 ml x 3), lavée avec de la saumure (80 mL x 3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/10) pour donner 1,10 g (57 %) de 6-chloro-4-éthyl-5-iodo-N,N-bis[(4 -méthoxyphényl)méthyl]pyridin-2-amine sous forme solide. LC-MS (ESI, m/z) : 523,1 [M+H]+.
Étape 6 : 6-chloro-4-éthyl-N,N-bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de 6-chloro-4-éthyl-5-iodo-N,N-bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]pyridin-2-amine (1,20 g, 2,30 mmol), iodure de cuivre(I) (0,87 g, 4,60 mmol) et du 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonyl)acétate de méthyle (0,58 mL, 4,59 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (10 mL) a été agité à 90°C pendant 2 heures. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec de l'eau (50 ml), extraite avec de l'acétate d'éthyle (100 ml x 3), lavée avec de la saumure (80 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/10) pour donner 0,70 g (70 %) de 6-chloro-4-éthyl-N,N-bis[(4-méthoxyphényl)méthyl ]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine. LC-MS (ESI, m/z) : 465,1 [M+H]
Étape 7 : 6-chloro-4-éthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de 6-chloro-4-éthyl-N,N-bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (1,20 g, 2,58 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) et du trifluoroacétique l'acide (10 mL) a été agité à 40°C pendant 2 heures. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide, diluée avec de l'eau (50 ml), le pH de la solution résultante a été ajusté à pH = 8 avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle (100 ml x 3), lavé avec de la saumure (80 mL x 3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (1/10) pour donner 0,59 g (89,6 %) de 6-chloro-4-éthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine. LC-MS (ESI, m/z) : 225,0 [M+H]+.
Étape 8 : 4-[7-[6-amino-4-éthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de 6-chloro-4-éthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (560,0 mg, 2,49 mmol), de tert-butyl 4-[6-chloro-7-(4,4,5 ,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (1,42 g, 2,99 mmol), dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (175,5 mg, 0,25 mmol) et du fluorure de potassium (289,7 mg, 4,99 mmol) dans de l'acétonitrile (10 ml) et de l'eau (2 ml) ont été agités à 90°C pendant 1 heure. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide, diluée avec du dichlorométhane (200 ml), lavée avec de la saumure (80 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du méthanol/dichlorométhane (1/20) pour donner 250,0 mg (18,7 %) de tert-butyl 4-[7-[6-amino-4-éthyl-3-(trifluorométhyl) -2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate. LC-MS (ESI, m/z) : 537,2 [M+H]+.
Étape 9 : 6-(6-chloro-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl)-4-éthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de 4-[7-[6-amino-4-éthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (250,0 mg, 0,47 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) et de l'acide trifluoroacétique (2 mL) a été agité à 25°C pendant 0,5 heure. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide, diluée avec de l'eau (50 ml), le pH de la solution résultante a été ajusté à pH = 8 avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle (100 ml x 3), lavé avec de la saumure (80 mL x 3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du méthanol/dichlorométhane (1/5) pour donner 142,0 mg (70 %) de 6-(6-chloro-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl) -4-éthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine. LC-MS (ESI, m/z) : 437,1 [M+H]+.
Étape 10 : 1-[4-[7-[6-amino-4-éthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2 -en-1-un
Une solution de 6-(6-chloro-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl)-4-éthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (211,0 mg, 0,48 mmol), d'acide acrylique ( 0,05 ml, 0,72 mmol), de la N,N-diisopropyléthylamine (1,0 ml, 5,74 mmol) et du HATU (220,4 mg, 0,58 mmol) dans du dichlorométhane (7 ml) ont été agités à -78°C pendant 0,5 heure. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec du dichlorométhane (200 ml), lavée avec de la saumure (80 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner 48,4 mg (20,1 %) de 1-[4-[7-[6-amino-4-éthyl-3-(trifluorométhyl )-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one. LC-MS (ESI, m/z) : 491,1 [M+H]+.
Exemple 52
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,67 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,88-6,81 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,18 (dd, J=16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,75 (dd, J=10,4, 2,4 Hz, 1H), 3,86 (brs, 7H), 3,78 (brs, 1H), 2,74-2,68 (m, 2H), 1,24 (t, J=7,4 Hz , 3H).
Exemple 53 1-(4-[6-chloro-7-[6-(méthylamino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1- un
Route synthétique
Étape 1 : N-[(tert-butoxy)carbonyl]-N-[6-chloro-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]carbamate de tert-butyle
Une solution de 6-chloro-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (1,04 g, 5,29 mmol), de dicarbonate de di-tert-butyle (2,30 g, 10,54 mmol), de triéthylamine (1,55 g, 15,32 mmol) et de 4- de la diméthylaminopyridine (70 mg, 0,57 mmol) dans du dichlorométhane (6 ml) a été agitée pendant 120 min à 60°C. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec de l'acétate d'éthyle (200 ml), lavée avec de l'eau (80 ml x 3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (0-20 %) pour donner 1,37 g (65 %) de tert-butyl N-[(tert-butoxy)carbonyl]-N-[6- chloro-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]carbamate sous forme solide. LC-MS (ESI, m/z) : 397,1 [M+H]+.
Étape 2 : N-[6-chloro-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]carbamate de tert-butyle
Une solution de N-[(tert-butoxy)carbonyl]-N-[6-chloro-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]carbamate de tert-butyle (1,37 g, 3,45 mmol) et d'hydroxyde de sodium (848,0 mg, 21,20 mmol) dans de l'eau (7 ml) et du tétrahydrofurane (7 ml) a été agitée pendant 120 min à 70°C. Après achèvement, le pH de la solution résultante a été ajusté à pH = 7,0 avec HCl/1,4-dioxane, dilué avec de l'acétate d'éthyle (200 mL), lavé à l'eau (80 mL x 3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (0-30 %) pour donner 523,0 mg (70 %) de tert-butyl N-[6-chloro-5-(trifluorométhyl)pyridin-2- yl]carbamate sous forme solide. LC-MS (ESI, m/z) : 297,1 [M+H]+.
Étape 3 : N-[6-chloro-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-N-méthylcarbamate de tert-butyle
Une solution de tert-butyl N-[6-chloro-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]carbamate (1,00 g, 3,37 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (11 mL) a été additionnée d'hydrure de sodium (206,0 mg, 8,58 mmol) agité pendant 5 min à 0°C. Puis de l'iodométhane (1,00 g, 7,04 mmol) a été ajouté et agité pendant 30 min à 0°C. Une fois terminé, la solution résultante a été désactivée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, extraite avec ( 80 mL x 3), lavé avec (80 mL x 3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (0-30 %) pour donner 1,00 g (95 %) de tert-butyl N-[6-chloro-5-(trifluorométhyl)pyridin-2- yl]-N-méthylcarbamate sous forme solide. LC-MS (ESI, m/z) : 311,1 [M+H]+.
Étape 4 : tert-butyl 4-[7-(6-[[(tert-butoxy)carbonyl](méthyl)amino]-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine -1-carboxylate
Sous azote, une solution de tert-butyl N-[6-chloro-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-N-méthylcarbamate (200,0 mg, 0,64 mmol), tert-butyl 4-[6-chloro-7 -(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (360,0 mg, 0,76 mmol), chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (45,0 mg, 0,064 mmol ) et du fluorure de potassium (120,0 mg, 2,07 mmol) dans de l'acétonitrile (3 ml) et de l'eau (0,6 ml) ont été agités pendant 30 min à 80°C. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec de l'acétate d'éthyle (200 ml), lavée avec de l'eau (80 mL x 3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (0-10 %) pour donner 380 mg (95 %) de tert-butyl 4-[7-(6-[[(tert-butoxy)carbonyl]( méthyl)amino]-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide. LC-MS (ESI, m/z) : 623,2 [M+H]+.
Étape 5 : 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-N-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Solution de tert-butyl 4-[7-(6-[[(tert-butoxy)carbonyl](méthyl)amino]-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloroquinazolin-4-yl]pipérazine -1-carboxylate (380,0 mg, 0,61 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (3 ml) et du dichlorométhane (10 ml) a été agité pendant 30 min à 25 ° C. Une fois terminé, la solution résultante a été concentrée sous vide pour donner 450,0 mg (brut ) de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-N-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine sous forme d'huile brune. LC-MS (ESI, m/z) : 523,2 [M+H]+.
Étape 6 : 1-(4-[6-chloro-7-[6-(méthylamino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-en -1 un
Une solution de 6-[6-chloro-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl]-N-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (420,0 mg, 0,99 mmol), prop- L'acide 2-énoïque (97,0 mg, 1,35 mmol), l'HATU (410,0 mg, 1,08 mmol) et la N,N-diisopropyléthylamine (1 mL, 6,05 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) ont été agités pendant 30 min à -78°C. Après achèvement, la solution résultante a été désactivée avec de l'eau (1 ml), diluée avec du dichlorométhane (200 ml), lavée avec de l'eau (80 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (0-10 %) pour donner 40,1 mg (8 %) de 1-(4-[6-chloro-7-[6-(méthylamino)-3- (trifluorométhyl)pyridin-2-yl]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one sous forme solide. LC-MS (ESI, m/z) : 477,1 [M+H]+.
Exemple 53
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,68 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 6,85 (dd, J=16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=9,0, 0,9 Hz, 1H), 6,30 (jj, J=16,8, 1,9 Hz, 1H), 5,83 (jj, J=10,6, 2,0 Hz, 1H), 4,03-4,01 (m, 4H), 3,96-3,91 (m, 4H) , 2,91 (s, 3H).
Exemple 54 1-[(3S)-4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]-3-méthylpipérazin-1-yl]prop-2- en-1-un
Route synthétique
Étape 1 : 7-bromo-4,6-dichloroquinazoline
Une solution de 7-bromo-6-chloro-3,4-dihydroquinazolin-4-one (10,00 g, 38,54 mmol) dans du chlorure de thionyle (40 mL) a été additionnée de N,N-diméthylformamide (0,2 mL) et agitée pendant 3 h à 90°C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide. Cela a donné 11,00 g (brut) de 7-bromo-4,6-dichloroquinazoline sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 276,9 [M+H]+.
Étape 2 : (3S)-4-(7-bromo-6-chloroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 7-bromo-4,6-dichloroquinazoline (10,00 g, 35,98 mmol), de tert-butyl(3S)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (10,90 g, 54,424 mmol) et de N,N-diisopropyléthylame (9,3 g, 71,96 mmol) dans du 1,4-dioxane (50 mL) a été agitée pendant 1 h à 90 °C. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide, diluée avec du dichlorométhane (300 mL), lavée avec de la saumure (80 mL x3), séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1) pour donner 10,00 g (63 %) de tert-butyl (3S)-4-(7-bromo-6-chloroquinazolin-4-yl )-3-méthylpipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 441,1 [M+H]+.
Étape 3 : (3S)-4-[6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de tert-butyl (3S)-4-(7-bromo-6-chloroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (1,00 g, 2,26 mmol), 4,4,5, 5-tétraméthyl-2-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane (1,73 g, 6,81 mmol), 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium( II) Le complexe de dichlorure de dichlorométhane (186,0 mg, 0,23 mmol) et d'acétate de potassium (450 mg, 4,585 mmol) dans du 1,4-dioxane (8 mL) a été agité pendant 1 h à 90 °C. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec du dichlorométhane (200 ml), lavé avec de la saumure (80 ml x 3), séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Le résidu a été appliqué sur une phase inverse avec de l'eau : acétonitrile (5° 4-60 %). Cela a donné 1,2 g (36 %) de tert-butyl(3S)-4-[6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]-3- méthylpipérazine-1-carboxylate sous forme de solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 489,2 [M+H]+.
Étape 4 : (3S)-4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de tert-butyl(3S)-4-[6-chloro-7-(tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl]-3-méthylpipérazine-1- carboxylate (800,0 mg, 1,64 mmol), 6-chloro-5-(trifluorométhyl)pyridine-2-amine (257,0 mg, 1,31 mmol), chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (115,0 mg, 0,16 mmol) et fluorure de potassium (190,0 mg, 3,27 mmol) dans de l'acétonitrile (6 mL) et de l'eau (1 mL) a été agitée pendant 1 h à 110 °C. Après achèvement, la solution résultante a été diluée avec du dichlorométhane (200 mL), lavée avec de la saumure (80 mL x3), séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du méthanol/dichlorométhane (1/20) pour donner 80,0 mg (9 %) de tert-butyl (3S)-4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl) pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]-3-méthylpipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune. LC-MS (ESI, m/z) : 523,2 [M+H]+.
Étape 5 : 6-[6-chloro-4-[(2S)-2-méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl (3S)-4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (100,0 mg, 0,19 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (1 ml) et du dichlorométhane (3 ml) a été agité pendant 1 h à température ambiante. Après achèvement, la solution résultante a été concentrée sous vide, diluée avec de l'eau (50 ml), le pH de la solution résultante a été ajusté à pH = 8 avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle (100 ml x 3), séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous vide. Cela a donné 90 mg (brut) de 6-[6-chloro-4-[(2S)-2-méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine sous forme de solide gris. LC-MS (ESI, m/z) : 423,1 [M+H]+.
Étape 6 : 1-[(3S)-4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]-3-méthylpipérazin-1-yl]prop -2-en-1-un
Une solution de 6-[6-chloro-4-[(2S)-2-méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (200,0 mg, 0,47 mmol), L'acide prop-2-énoïque (41,0 mg, 0,57 mmol), HATU (270,0 mg, 0,71 mmol) et la N,N-diisopropyléthylamine (122,0 mg, 0,94 mmol) dans du dichlorométhane (5 ml) ont été agités pendant 30 min à -78° Après achèvement, la solution résultante a été désactivée avec de l'eau (1 ml), diluée avec du dichlorométhane (200 ml), lavée avec de la saumure (80 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1). Le produit a été préparé par pré-HPLC dans les conditions suivantes : Colonne : X Bridge C18, 19*150 mm, 5 um ; Phase mobile A : eau/0,05 % d'AGT, phase mobile B : ACN ; Débit : 20 mL/min ; Gradient : 30 % B à 70 % B en 10 min ; 254 nm. Cela a donné 30,5 mg (14 %) de 1-[(3S)-4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl]-6-chloroquinazolin-4-yl]-3- méthylpipérazin-1-yl]prop-2-ène-1-one sous la forme d'un solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 477,1 [M+H]+.
Exemple 54
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,69 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,92-6,80 (m, 1H), 6,74 (dd, J=8,9, 0,8 Hz, 1H), 6,31 (jj, J=16,9, 5,7 Hz, 1H), 5,84 (jj, J=10,7, 1,9 Hz, 1H), 4,59-4,41 (m, 1H), 4,34-4,29 (m, 1H), 4,23-4,05 (m, 1H), 3,85-3,60 (m, 2H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,8 Hz) , 3H).
Exemple 55 2-[4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl]méthoxy] quinazolin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-énoyl)pipérazin-2-yl]acétonitrile
Route synthétique
Étape 1 : 4-(7-bromo-2,6-dichloroquinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
A une solution de 7-bromo-2,4,6-trichloroquinazoline (536,5 mg, 1,67 mmol) dans du 1,4-dioxane (7,5 ml) ont été ajoutés de la N,N-diisopropyléthylamine (1,00 ml, 6,00 mmol) et de la 2-pipérazine Dichlorhydrate de -2-ylacétonitrile (300 mg, 1,50 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à 60°C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante. puis de la 4-diméthylaminopyridine (37,5 mg, 0,303 mmol) et du dicarbonate de di-tert-butyle (1022 mg, 4,54 mmol) ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante. pendant 18 heures. La réaction a été stoppée avec de l'eau et extraite avec EtOAc. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via rotovap. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur silice (en éluant avec MeOH/DCM) pour donner le 4-(7-bromo-2,6-dichloroquinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle. (562mg, 74%). LCMS (ESI, m/z) : 501,9 [M+H]+.
Étape 2 : tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl)pipérazine-1 -carboxylate
A une solution de [(2S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl]méthanol (0,334 mL, 2,70 mmol) dans du tétrahydrofuranne (18 mL) a été ajouté de l'hydrure de sodium (60 % en masse) dans de l'huile (108 mg, 2,70 mmol) à température ambiante puis agité pendant 20 minutes. La réaction a été refroidie à 0°C et une solution de 4-(7-bromo-2,6-dichloroquinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (450 mg, 0,90 mmol ) dans du tétrahydrofurane (3 mL) a été ajouté. La réaction a été réchauffée à température ambiante et agitée pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été désactivé avec de l'eau et extrait avec EtOAc. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via rotovap. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur silice (en éluant avec MeOH/DCM) pour donner le tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy )quinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate (224 mg, 43 %). LCMS (ESI, m/z) : 579,1 [M+H]+.
Étape 3 : tert-butyl 4-(6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2 -dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate
A une solution de tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl)pipérazine- Du 1-carboxylate (220 mg, 0,379 mmol) et du bis(pinacolato)dibore (147 mg, 0,570 mmol) dans du 1,4-dioxane (7,0 mL) ont été ajoutés de l'acétate de potassium (55,9 mg, 0,570 mmol) et du [1,1′ Complexe -bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) dichlorométhane (28,0 mg, 0,038 mmol). Le mélange réactionnel est dégazé puis chauffé à 95°C pendant 2 heures. La réaction a été filtrée à travers de la célite concentrée pour donner du tert-butyl 4-(6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-7-(4,4,5,5-tétraméthyl -1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate. Le produit brut a été porté à l'étape suivante. LCMS (ESI, m/z) : 545,1 [M+H]+(LCMS montre la masse d'acide boronique).
Étape 4 : tert-butyl 4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2- yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate
Suspension de tert-butyl 4-(6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2 -dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate (240 mg, 0,383 mmol), 6-bromo-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (195,0 mg, 0,766 mmol), dichlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (27,0 mg, 0,038 mmol), fluorure de potassium (223 mg, 3,83 mmol) dans du 1,4-dioxane (7,0 mL) et de l'eau (3,5 mL) a été dégazé. Le mélange réactionnel a été chauffé au micro-onde à 125°C pendant 25 minutes. La réaction a été filtrée à travers de la célite. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur silice (en éluant avec MeOH/DCM) pour donner le tert-butyl 4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6- chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate (112 mg, 43 %). LCMS (ESI, m/z) : 675,4 [M+H]+.
Étape 5 : 2-(4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2- yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-2-yl)acétonitrile
Une solution de tert-butyl 4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2- Le yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate (112 mg, 0,166 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique à 5 % dans de l'hexafluoroisopropanol (2,509 ml, 1,66 mmol) a été agité à température ambiante. pendant 4 heures. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via rotovap. La réaction a été concentrée et le produit brut a été purifié par HPLC pour donner le 2-(4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-( ((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-2-yl)acétonitrile (50 mg, 52 %). LCMS (ESI, m/z) : 575,2 [M+H]+.
Étape 6 : 2-[4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S)-1-méthylpyrrolidin-2-yle ]méthoxy]quinazolin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-énoyl)pipérazin-2-yl]acétonitrile
A une solution de 2-(4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2 -yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-2-yl)acétonitrile (60 mg, 0,10 mmol), 2-fluoroprop-2-énoyloxysodium (14 mg, 0,13 mmol) et N,N-diisopropyléthylamine (0,09 mL, 0,52 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (2,0 mL) a été ajouté HATU (83,5 mg, 0,21 mmol) à 0°C et agité pendant 20 minutes. La réaction a été stoppée avec de l'eau et extraite avec EtOAc. Les couches organiques ont été séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et concentrées via rotovap. Le produit brut a été purifié par HPLC FA 5-50% 15 min pour donner 2-[4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2- [[(2S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-énoyl)pipérazin-2-yl]acétonitrile (34 mg, 50 %).
Exemple 55
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17-8,06 (m, 1H), 7,42 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J=2,9 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,48-5,18 (m, 2H) , 4,86 (s, 1H), 4,36 (dt, J=11,3, 5,7 Hz, 1H), 4,21 (qd, J=10,4, 9,0, 6,0 Hz, 3H), 3,11-2,93 (m, 2H), 2,63 (s , 1H), 2,40-2,34 (m, 6H), 2,23 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 2,02-1,88 (m, 1H), 1,67 (tdd, J = 16,1, 9,6, 4,8 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z) : 647,3 [M+H]+.
Exemple 56 2-[4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl- pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-énoyl)pipérazin-2-yl]acétonitrile
L'exemple 56 a été préparé selon le même protocole que l'exemple 55 sauf qu'à l'étape 2 de l'exemple 56, le ((2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthanol a été utilisé à la place du [(2S)- 1-méthylpyrrolidin-2-yl]méthanol comme réactif alternatif.
Exemple 56
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J=2,8 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,41 (dd, J =18,0, 4,1 Hz, 1H), 5,37-5,08 (m, 2H), 4,39 (ddd, J=11,5, 7,6, 4,7 Hz, 1H), 4,25 (ddq, J=24,9, 12,6, 5,3 Hz, 3H), 2,92 (dd, J=10,2, 5,3 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,38-2,33 (m, 3H), 2,22-2,04 (m, 1H), 1,91 (dddd, J=33,6, 14,8, 9,8 , 5,9Hz, 1H). LCMS (ESI, m/z) : 665,3 [M+H]+.
Exemple 57 1-[4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl]méthoxy] quinazolin-4-yl]-2-(fluorométhyl)pipérazin-1-yl]-2-fluoro-prop-2-èn-1-one
L'Exemple 57 a été préparé selon le même protocole que l'Exemple 55 sauf qu'à l'étape 1 de l'Exemple 57, le chlorhydrate de 2-(fluorométhyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle a été utilisé à la place du dichlorhydrate de 2-pipérazine-2-ylacétonitrile comme alternative. réactif.
Exemple 57
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,9 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,43-5,18 (m , 2H), 4,74 (d, J = 43,0 Hz, 3H), 4,43-4,12 (m, 5H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,18 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 2,01-1,89 (m, 1H), 1,74-1,56 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z) : 640,3 [M+H]+.
Exemple 58 2-[(2R)-4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2 S,4R)-4-fluoro -1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-énoyl)-5-méthyl-pipérazin-2-yl]acétonitrile
L'Exemple 58 a été produit selon le même protocole que l'Exemple 55 sauf qu'à l'étape 1 de l'Exemple 58, le 2-((2R)-5-méthylpipérazin-2-yl)acétonitrile (Intermédiaire 2) a été utilisé à la place du 2-pipérazin-2 dichlorhydrate de -ylacétonitrile, et à l'étape 2 de l'exemple 58, à la place du [(2S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl]méthanol, du ((2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthanol a été utilisé comme réactif alternatif.
Exemple 58
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J=10,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,46 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,49-4,92 (m , 4H), 4,64 (s, 1H), 4,38 (dt, J=10,6, 5,1 Hz, 1H), 4,34-4,22 (m, 1H), 4,21-3,93 (m, 2H), 3,71 (d, J=29,2 Hz, 2H), 3,53-3,37 (m, 2H), 3,07-2,84 (m, 2H), 2,40 (dd, J=2,4, 1,1 Hz, 4H), 2,38-2,34 (m, 3H), 2,13 (ddd, J=25,1, 10,7, 4,0 Hz, 1H), 2,02-1,80 (m, 1H), 1,15 (d, J=8,5 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z) : 679,3 [M+H]+.
Exemples 59a et 59b 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-8-fluoro-2-(((S)-1 -méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 59a) et 1-( (S)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidine- 2-yl)méthoxy)-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-én-1-one (exemple 59b)
Route synthétique
Étape 1 : acide 2-amino-4-bromo-3-fluoro-5-iodobenzoïque
Une solution d'acide 2-amino-4-bromo-3-fluorobenzoïque (31,0 g, 132,47 mmol) et de N-iodosuccinimide (32,86 g, 146,05 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (100 mL) a été agitée à 80°C. pour 2 heures. LC-MS a montré la formation du produit souhaité. La solution résultante a été diluée avec de l'eau (2 L), filtrée et les solides ont été recueillis et lavés avec de l'eau pour donner l'acide 2-amino-4-bromo-3-fluoro-5-iodo-benzoïque (45 g, 125,03 mmol, rendement de 94,4 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 357,9 [M−H]+
Étape 2 : 7-bromo-8-fluoro-6-iodoquinazoline-2,4(1H,3H)-dione
Une solution d'urée (352,0 g, 5860,8 mmol) et d'acide 2-amino-4-bromo-3-fluoro-5-iodobenzoïque (44,0 g, 122,25 mmol) a été agitée à 200°C pendant 1 heure. LC-MS a montré la formation du produit souhaité. La réaction a été refroidie à 80°C et ensuite diluée avec de l'eau. Après filtration, les solides ont été recueillis et lavés à l'eau (-50°C) pour donner la 7-bromo-8-fluoro-6-iodoquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (45 g, 116,9 mmol, 95,6 % de rendement) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 382,8 [M−H]+
Étape 3 : 7-bromo-2,4-dichloro-8-fluoro-6-iodoquinazoline
Une solution de 7-bromo-8-fluoro-6-iodoquinazoline-2,4(1H,3H)-dione (1,0 g, 2,6 mmol) et de N,N-diméthylaniline (0,99 mL, 7,79 mmol) dans de l'oxychlorure de phosphore (10 mL, 107,28 mmol) a été agité à 80°C pendant 2 heures. Une fois terminé, le produit brut a été directement utilisé dans l'étape suivante.
Étape 4 : (S)-4-(7-bromo-2-chloro-8-fluoro-6-iodoquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 7-bromo-2,4-dichloro-8-fluoro-6-iodoquinazoline (2,2 g, 5,22 mmol) et de N,N-diisopropyléthylamine (4,58 ml, 26,31 mmol) dans du 1,4-dioxane (20 ml) est agité à 25°C pendant 2 minutes. Du (3S)-3-méthyl-1-pipérazinecarboxylate de tert-butyle (3,1 g, 15,48 mmoles) a été ajouté et agité à 25°C pendant 1 heure. Une fois la réaction terminée, la réaction a été concentrée sous vide et le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (85:15) pour donner le tert-butyl (S)-4-(7-bromo-2- chloro-8-fluoro-6-iodoquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (700 mg, 1,1953 mmol, rendement 22,9 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 584,9 [M+H]+
Étape 5 : (S)-4-(7-bromo-2,8-difluoro-6-iodoquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de (S)-4-(7-bromo-2-chloro-8-fluoro-6-iodoquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (5,0 g, 8,54 mmol) et de potassium du fluorure (2,5 g, 43,03 mmoles) dans du N,N-diméthylacétamide (10 ml) a été agité à 120°C pendant 2 heures. A la fin, la solution a été diluée avec de l'acétate d'éthyle et lavée avec de l'eau. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (9:1) pour donner le tert-butyl (S)-4-(7-bromo-2,8-difluoro-6-iodoquinazolin-4- yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (3,1 g, 5,4 mmoles, rendement 63,8 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 569,0 [M+H]+
Étape 6 : (S)-4-(7-bromo-2,8-difluoro-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Sous azote, une solution de tert-butyl (S)-4-(7-bromo-2,8-difluoro-6-iodoquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (1,0 g, 1,76 mmol), De l'iodure de cuivre (I) (3400 mg, 17,85 mmol) et du trifluorométhanethiolate d'argent (I) (1,1 g, 5,26 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (10 mL) ont été agités à 90°C pendant 2 heures sous micro-ondes. Une fois terminé, le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel C18 en éluant avec du méthanol/eau (97:3) pour donner le tert-butyl (S)-4-(7-bromo-2,8-difluoro-6-((trifluorométhyl )thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate. LC-MS : (ESI, m/z) : 543,1 [M+H]+
Etape 7 : tert-butyl(S)-4-(7-(6-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-4-methylpyridin-2-yl)-2,8-difluoro-6-((trifluoromethyl)thio )quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Sous azote, une solution de tert-butyl (S)-4-(7-bromo-2,8-difluoro-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (2,0 g, 3,68 mmol), N,N-bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]-4-méthyl-6-tributylstannyl-pyridin-2-amine (3,5 g, 5,49 mmol), tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) ( 2,1 g, 1,82 mmol), de l'iodure de cuivre(I) (400 mg, 2,1 mmol) et du chlorure de lithium (400,0 mg, 9,22 mmol) dans du 1,4-dioxane (20 mL) ont été ajoutés et agités à 90°C pendant 16 heures. A la fin, la réaction a été filtrée, le filtrat a été dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. La couche organique a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (80:20) pour donner le tert-butyl (S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4 -méthylpyridin-2-yl)-2,8-difluoro-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (1,6 g, 1,9 mmol, rendement 53,6 %) sous forme de jaune huile. LC-MS : (ESI, m/z) : 811,3 [M+H]+
Étape 8 : tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-iodo-4-méthylpyridin-2-yl)-2,8-difluoro-6-( (trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Une solution de tert-butyl (S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthylpyridin-2-yl)-2,8-difluoro-6-((trifluorométhyl)thio )quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (3,7 g, 4,56 mmol), N-iodosuccinimide (1,25 g, 5,59 mmol) et acide p-toluènesulfonique monohydraté (44,0 mg, 0,23 mmol) dans N,N- du diméthylformamide (20 ml) a été agité à 25°C pendant 1 heure. A la fin, la solution a été diluée avec de l'acétate d'éthyle, transférée dans un entonnoir de réparation et lavée avec de l'eau. La couche organique a été combinée et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (75:25) pour donner le tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3 -iodo-4-méthylpyridin-2-yl)-2,8-difluoro-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (1,1 g, 1,1 mmol, rendement 25,7 % ) sous forme d'huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 937,1 [M+H]+
Étape 9 : tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-2,8-difluoro- 6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Sous azote, une solution de tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-iodo-4-méthylpyridin-2-yl)-2,8-difluoro- 6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (200,0 mg, 0,21 mmol), 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonyl)acétate de méthyle (1000,0 mg, 5,21 mmol) et de l'iodure de cuivre (I) (404 mg, 2,12 mmoles) dans du N,N-diméthylacétamide (10 ml) a été ajouté et agité à 90°C pendant 2 heures. A la fin, la réaction a été filtrée, le filtrat a été concentré sous pression réduite et dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. La couche organique a été combinée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (80:20) pour donner le tert-butyl (3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino))-4 -méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-2,8-difluoro-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (160 mg, 0,18 mmol, rendement de 85,3 %) sous la forme d'une huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 879,2 [M+H]+
Étape 10 : tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-8-fluoro-2- (((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Une solution d'hydrure de sodium (165,0 mg, 4,12 mmoles) dans du tétrahydrofurane (50 mL) a été agitée à 25°C pendant 5 minutes. Du N-méthyl-1-prolinol (412,5 mg, 3,58 mmoles) a été ajouté et agité à 25°C pendant 10 minutes. Puis tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-2,8-difluoro-6- Le ((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (1650,0 mg, 1,88 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 10 minutes. Une fois la réaction terminée, la réaction a été concentrée pour donner le tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl) brut -8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (1,5 g, 1,54 mmol, rendement 82 %) qui a été directement utilisé dans l'étape suivante sans purification. LC-MS : (ESI, m/z) : 974,4 [M+H]+
Étape 11 : 6-(8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-6-((trifluorométhyl )thio)quinazolin-7-yl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-8-fluoro-2- (((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (1,3 g, 1,33 mmol) dans du 2,2 De l'acide ,2-trifluoroacétique (20 ml) a été agité à 60°C pendant 16 heures. Une fois terminée, la réaction a été concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du méthanol/eau (25/75) et (60/40) pour donner le 6-(8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl) -2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-7-yl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine ( 410 mg, 0,6 mmol, rendement 48,5 %) sous la forme d'une huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 634,2 [M+H]+
Étape 12 : 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-8-fluoro-2-(((S )-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 59a) et 1-((S)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-8-fluoro-2-(((S)-1 -méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 59b)
Une solution de N,N-diisopropyléthylamine (288,0 mg, 2,23 mmol) et de 6-(8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidine -2-yl)méthoxy)-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-7-yl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (720,0 mg, 1,14 mmol) dans du dichlorométhane (50 mL) est agité à -78°C pendant 5 minutes. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (108,0 mg, 1,19 mmol) a été ajouté et la réaction a été agitée à -78°C pendant 30 minutes. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec du méthanol et diluée avec du dichlorométhane. Le mélange résultant a été versé dans une ampoule à décanter et lavé avec de l'eau. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par Chromatographie éclair sur gel C18 en éluant avec de l'acétonitrile/eau (65:35) pour donner le produit brut. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC-Column : Xselect CSH OBD Column 30*150 mm 5 um, n; Phase mobile A : eau (0,1 % FA), phase mobile B : ACN ; Débit : 60 mL/min. Le produit résultant a été purifié par Chiral Prep-HPLC-Column : CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 um ; Phase mobile A :Hex :DCM=3:1(10 mM NH3-MeOH)-HPLC, phase mobile B:EtOH-HPLC; Débit : 15 mL/min ; pour donner 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-8-fluoro-2-(((S) -1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-én-1-one sous forme de solide blanc et 1 -((S)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-8-fluoro-2-(((S)-1- méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-6-((trifluorométhyl)thio)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (44,5 mg, 0,06 mmol, 5,7 % rendement) sous forme de solide blanc.
Exemple 59a
LC-MS : (ESI, m/z) : 688,2 [M+H]+,1RMN H (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8,12 (d, J=21 Hz, 1H), 6,84 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,18 (d, J=36,0 Hz, 1H), 5,75 (dd, J =2,4, 10,2 Hz, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 4,47-4,00 (m, 5H), 3,67-3,55 (m, 2H), 3,25-3,16 (m, 1H), 3,02 -2,92 (H, 1H), 2,66-2,55 (H, 1H), 2,38 (s, 6H), 2,25-2,15 (H, 1H), 2,02-1,85 (H, 1H), 1,75-1,55 (H, 3H) , 1,45-1,26 (m, 3H). CLHP chirale : CHIRALPAK IC-3 (0,46*5 cm ; 3 um) ; détecté à 254 nm; n-hexane/dichlorométhane = 3/1 (0,1 % diéthylamine) ; débit = 1,0 mL/min ; Temps de rétention : 0,9 min (pic plus rapide).
Exemple 59b
LC-MS : (ESI, m/z) : 688,2 [M+H]+,1RMN H (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8,13 (s, 1H), 6,92-6,84 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 6,20 (d, J=30,0 Hz, 1H), 5,75 (dd, J=2,4, 10,2 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,30-3,90 (m, 4H), 3,80-3,55 (m, 2H), 3,28-3,04 (m, 1H), 3,01-2,90 (H, 1H), 2,65-2,55 (H, 1H), 2,43-2,31 (H, 6H), 2,23-2,11 (H, 1H), 2,04-1,87 (H, 1H), 1,75- 1,55 (m, 3H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 3H). CLHP chirale : CHIRALPAK IC-3 (0,46*5 cm ; 3 um) ; détecté à 254 nm; n-hexane/dichlorométhane = 3/1 (0,1 % diéthylamine) ; débit = 1,0 mL/min ; Temps de rétention : 1,8 min (pic plus lent).
Exemple 60 1-[(3S,5S)-4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-3,5-diméthyl -pipérazine-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : (3S,5S)-4-(7-bromo-6-chloro-quinazolin-4-yl)-3,5-diméthyl-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Un mélange de 7-bromo-4,6-dichloro-quinazoline (voir exemple 22, étape 1) (1,0 g, 3,6 mmol), de tert-butyl(3S,5S)-3,5-diméthylpipérazine-1-carboxylate (1,1 g, 5,4 mmol) et du carbonate de sodium (1,1 g, 10,7 mmol) dans du diméthylsulfoxyde (10 mL) a été agité à 60°C pendant 16 heures. Une fois terminée, la réaction a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (9:1) pour donner le tert-butyl (3S,5S)-4-(7-bromo-6-chloro-quinazolin-4-yl) -3,5-diméthyl-pipérazine-1-carboxylate (0,50 g, 1,0 mmol, rendement 30,5 %) sous la forme d'une huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 455,1 [M+H]+
Étape 2 : tert-butyl(3S,5S)-4-[6-chloro-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl] -3,5-diméthyl-pipérazine-1-carboxylate
Sous azote, une solution de tert-butyl (3S,5S)-4-(7-bromo-6-chloro-quinazolin-4-yl)-3,5-diméthyl-pipérazine-1-carboxylate (900,0 mg, 1,9 mmol ), bis(pinacolato)dibore (5,0 g, 19,7 mmol), complexe [1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) dichlorométhane (144,3 mg, 0,20 mmol) et acétate de potassium (387,0 mg, 3,9 mmol) dans du 1,4-dioxane (90 mL) a été agité à 80°C pendant 1 heure. Une fois terminée, la réaction a été filtrée et le solide résultant a été lavé avec de l'hexane. Le produit brut a été directement utilisé dans l'étape suivante. LC-MS : (ESI, m/z) : 503,3 [M+H]+
Etape 3 : tert-butyl(3S,5S)-4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-3, 5-diméthyl-pipérazine-1-carboxylate
Une solution de tert-butyl(3S,5S)-4-[6-chloro-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl] -3,5-diméthyl-pipérazine-1-carboxylate (1,0 g, 1,9 mmol), 6-bromo-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (1,0 g, 3,9 mmol), fluorure de potassium (230,6 mg, 3,9 mmol) et du chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (139,4 mg, 0,2 mmol) dans de l'acétonitrile (10 mL) et de l'eau (2 mL) a été agité à 80°C pendant 1 heure sous azote. Une fois terminée, la réaction a été diluée avec du dichlorométhane, lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le mélange a été concentré et le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20:1) pour donner le tert-butyl(3S,5S)-4-[7-[6-amino-4-méthyl- 3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-3,5-diméthyl-pipérazine-1-carboxylate (300 mg, 0,5 mmol, rendement 27,4 %) sous la forme d'un solide brun. LC-MS : (ESI, m/z) : 551,2 [M+H]+
Etape 4 : 1-[(3S,5S)-4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-3, 5-diméthyl-pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Solution de tert-butyl(3S,5S)-4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin-4-yl]-3, Du 5-diméthyl-pipérazine-1-carboxylate (300,0 mg, 0,5 mmol) dans du dichlorométhane (6 mL) a été additionné d'acide trifluoroacétique (1,2 mL, 15,7 mmol). La réaction a été agitée à 25°C pendant 30 minutes et concentrée. Le mélange résultant a été dilué avec du dichlorométhane (6 ml) et on y a ajouté de la N,N-diisopropyléthylamine (343,3 mg, 2,6 mmoles). Du chlorure d'acryloyle (48,1 mg, 0,5 mmol) a été ajouté à -78°C et la réaction a été agitée pendant 30 minutes. Une fois la réaction terminée, la réaction a été concentrée et le résidu purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20:1) pour donner un solide brut. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC pour donner 1-[(3S,5S)-4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-quinazolin -4-yl]-3,5-diméthyl-pipérazin-1-yl]prop-2-én-1-one (90,1 mg, 0,18 mmol, rendement 33,5 %) sous la forme d'un solide blanc. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC-Column : XBridge Prep C18 OBD Column 19 x 150 mm 5 um ; Phase mobile A : eau (10 mmol/L NH4HCO3), Mobile Phase B : ACN ; Débit : 60 mL/min.
Exemple 60
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,97 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J=5,3 Hz, 1H), 6,97 -6,71 (m, 3H), 6,55-6,46 (m, 1H), 6,20 (dd, J=16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,75 (dd, J=10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,15-3,89 (m , 4H), 3,65 (s, 2H), 2,38 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 6H). LC-MS : (ESI, m/z) : 505,1 [M+H]+
Exemple 61 1-((S)-4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidine-2 -yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : tert-butyl (S)-4-(7-bromo-6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine- 1-carboxylate
De l'hydrure de sodium (1,01 g, 42,00 mmol) a été ajouté à une solution de (S)-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthanol (4,84 g, 42,00 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (40 mL) et agité à 0 °C pendant 5 minutes. Puis du (S)-4-(7-bromo-2,6-dichloroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (Intermédiaire 5) (10,00 g, 21,00 mmol) a été ajouté et le mélange résultant a été agité à 0°C pendant 1 heure. Une fois terminée, la réaction a été stoppée avec du chlorure d'ammonium aqueux, diluée avec de l'eau, extraite avec de l'acétate d'éthyle, lavée avec de l'eau, séchée avec du sulfate de sodium et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20:1) pour donner le tert-butyl(S)-4-(7-bromo-6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin- 2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (10,50 g, 17,98 mmoles, rendement 85,6 %) sous la forme d'une huile jaune. LCMS : (ESI, m/z) : 556,4 [M+H]+
Étape 2 : 4-((S)-4-(tert-butoxycarbonyl)-2-méthylpipérazin-1-yl)-6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazoline Acide -7-ylboronique
Une solution de tert-butyl (S)-4-(7-bromo-6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine- 1-carboxylate (2,00 g, 3,60 mmol), bis(pinacolato)dibore (2,75 g, 10,81 mmol), acétate de potassium (1,06 g, 10,81 mmol) et [1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium(II) Le complexe de dichlorométhane (0,27 g, 0,36 mmol) dans le 1,4-dioxane (15 mL) a été agité à 80°C pendant 2 heures sous azote. A la fin, la solution résultante a été concentrée, diluée avec du dichlorométhane et filtrée. Le filtrat a été concentré sous vide pour donner le 4-((S)-4-(tert-butoxycarbonyl)-2-méthylpipérazin-1-yl)-6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2- acide yl)méthoxy)quinazolin-7-ylboronique (3,00 g, brut) sous la forme d'une huile noire. Le produit brut a été directement utilisé dans l'étape suivante. LCMS : (ESI, m/z) : 520,2 [M+H]+
Étape 3 : tert-butyl(S)-4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((S)-1- méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Une solution de 4-((S)-4-(tert-butoxycarbonyl)-2-méthylpipérazin-1-yl)-6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazoline Acide -7-ylboronique (2,20 g, 2,12 mmol), 6-bromo-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (0,54 g, 2,12 mmol), fluorure de potassium (0,25 g, 4,23 mmol) et bis Du dichlorure de (triphénylphosphine)palladium(II) (0,15 g, 0,21 mmol) dans le solvant mixte d'acétonitrile (35 mL) et d'eau (7 mL) a été agité à 80°C pendant 2 heures sous azote. A la fin, la solution résultante a été diluée avec du dichlorométhane, lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10:1) pour donner le tert-butyl (S)-4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2- yl)-6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (0,50 g, 0,72 mmol, rendement 34,2 %) sous forme de solide brun. LCMS : (ESI, m/z) : 650,3 [M+H]+
Étape 4 : 1-((S)-4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((S)-1- méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de tert-butyl (S)-4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((S)-1- le méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (0,30 g, 0,46 mmol) et l'acide trifluoroacétique (0,6 mL, 7,79 mmol) dans du dichlorométhane (3 mL) a été agité à 25°C. C. pendant 1 heure. Une fois terminé, le mélange réactionnel a été concentré, dilué avec du dichlorométhane et ajusté à pH > 7 avec de la N,N-diisopropyléthylamine. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (0,03 g, 0,37 mmol) a été ajouté et la réaction a été agitée à -78°C pendant 1 heure. A la fin, la solution résultante a été diluée avec de l'eau, extraite avec du dichlorométhane, séchée avec du sulfate de sodium et concentrée. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC pour donner 1-((S)-4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2- (((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (28,7 mg, 0,05 mmol, rendement 15,1 % ) sous forme de solide blanc. LCMS : (ESI, m/z) : 604,2 [M+H]+. Conditions Prep-HPLC : Colonne : Colonne XBridge Prep C18 OBD ; phase mobile, A : eau, B : acétonitrile, B % (33 % à 50 % en 7 min) ; Détecteur, UV 254 nm à
Exemple 61
1RMN H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,94 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,95-6,72 (m, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,18 ( d, J=18,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J=10,5, 2,4 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,46-4,31 (m, 2H), 4,31-3,92 (m, 4H), 3,73 -3.51 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H) , 1,77-1,56 (m, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Exemples 62a et 62b 1-((S)-4-((R)-6-chloro-8-fluoro-7-(4-méthyl-6-(méthylamino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-2-( ((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 62a) et 1-((S) -4-((S)-6-chloro-8-fluoro-7-(4-méthyl-6-(méthylamino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-2-(((S)-1 -méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 62b) (2 atropisomères)
Route synthétique
Étape 1 : tert-butyl (S)-4-(6-chloro-2,8-difluoro-7-(6-((4-méthoxybenzyl)(méthyl)amino)-4-méthylpyridin-2-yl)quinazolin- 4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Une solution de N-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-N,4-diméthyl-6-tributylstannyl-pyridin-2-amine (5,5 g, 10,35 mmol), de tert-butyl(3S)-4-(7-bromo -6-chloro-2,8-difluoro-quinazolin-4-yl)-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate (2,47 g, 5,17 mmol), tétrakis(triphénylphosphine)palladium (1,2 g, 1,03 mmol), iodure cuivreux (296,1 mg, 1,55 mmol) et du chlorure de lithium (548,4 mg, 12,94 mmol) dans du 1,4-dioxane (100 ml) ont été agités pendant une nuit à 150°C sous azote. La réaction a été concentrée et le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (7/3) pour donner le tert-butyl (S)-4-(6-chloro-2,8-difluoro-7 -(6-((4-méthoxybenzyl)(méthyl)amino)-4-méthylpyridin-2-yl)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (2,2 g, 3,48 mmol, rendement 67,2 %) comme un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 639,3 [M+H]+
Étape 2 : tert-butyl(3S)-4-(6-chloro-2,8-difluoro-7-(3-iodo-6-((4-méthoxybenzyl)(méthyl)amino)-4-méthylpyridin-2- yl)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Une solution de tert-butyl (S)-4-(6-chloro-2,8-difluoro-7-(6-((4-méthoxybenzyl)(méthyl)amino)-4-méthylpyridin-2-yl)quinazolin- Le 4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (2,22 g, 3,48 mmol), le N-iodosuccinimide (1,57 g, 6,96 mmol) et l'acide p-toluènesulfonique (129,5 mg, 0,75 mmol) ont été dissous dans du N,N-diméthylformamide (100 ml) et agité pendant une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (75/25) pour donner le tert-butyl(3S)-4-(6-chloro-2,8-difluoro-7-(3-iodo -6-((4-méthoxybenzyl)(méthyl)amino)-4-méthylpyridin-2-yl)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (1,53 g, 2,00 mmol, rendement 57,5 %) sous forme de solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 765,1 [M+H]+.
Étape 3 : tert-butyl(3S)-4-(6-chloro-2,8-difluoro-7-(6-((4-méthoxybenzyl)(méthyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridine -2-yl)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Une solution de 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonyl)acétate de méthyle (4,39 g, 22,85 mmol), de tert-butyl(3S)-4-(6-chloro-2,8-difluoro-7-(3-iodo -6-((4-méthoxybenzyl)(méthyl)amino)-4-méthylpyridin-2-yl)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (3,5 g, 4,57 mmol) et iodure cuivreux (870,0 mg , 4,57 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (70 mL) a été agité pendant 6 heures à 90°C sous azote. La réaction a été diluée avec de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (75/25) pour donner le tert-butyl(3S)-4-(6-chloro-2,8-difluoro-7-(6-( (4-méthoxybenzyl)(méthyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (2,5 g, 3,54 mmol, rendement 77,5 % ) sous forme de solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 707,3 [M+H]+
Étape 4 : tert-butyl (3S)-4-(6-chloro-8-fluoro-7-(6-((4-méthoxybenzyl)(méthyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2 -yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
A une solution de N-méthyl-1-prolinol (70 mg, 0,57 mmol) dans du tétrahydrofurane (3 mL) a été ajouté de l'hydrure de sodium (23 mg, 0,57 mmol, dispersion à 60 % dans de l'huile minérale) à 0°C. La réaction a été agité pendant 0,5 heure. Au mélange résultant, on a ajouté du tert-butyl(3S)-4-(6-chloro-2,8-difluoro-7-(6-((4-méthoxybenzyl)(méthyl)amino)-4-méthyl-3-( trifluorométhyl)pyridin-2-yl)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (0,2 g, 0,28 mmol) et la réaction a été agitée à température ambiante pendant 0,5 heure supplémentaire. La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Ensuite, la couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (30 %) pour donner le tert-butyl (3S)-4-(6-chloro-8-fluoro-7-(6-(( 4-méthoxybenzyl)(méthyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl) -3-méthylpipérazine-1-carboxylate (100 mg, 0,12 mmol, rendement 44,1 %) sous la forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : 802,1 [M+H]+.
Étape 5 : 6-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin- 7-yl)-N,4-diméthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl(3S)-4-(6-chloro-8-fluoro-7-(6-((4-méthoxybenzyl)(méthyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2 -yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (2,1 g, 2,66 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (40 mL) est agité à 50°C pendant 2 heures. La solution réactionnelle a été concentrée et le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du méthanol/dichlorométhane (2/10) pour donner la 6-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazine- 1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-7-yl)-N,4-diméthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (1,2 g, 2,11 mmoles, rendement 79,3 %) sous la forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : 582,1 [M+H]+.
Étape 6 : 1-((S)-4-((R)-6-chloro-8-fluoro-7-(4-méthyl-6-(méthylamino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)- 2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 62a) et 1-( (S)-4-((S)-6-chloro-8-fluoro-7-(4-méthyl-6-(méthylamino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-2-(((S )-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 62b) (2 atropisomères)
Une solution de 6-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin- De la 7-yl)-N,4-diméthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (400,0 mg, 0,69 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (177,3 mg, 1,37 mmol) dans du dichlorométhane (10 ml) ont été refroidies à -78°C. A la réaction a été ajouté du chlorure d'acryloyle (62 mg, 0,69 mmol) et le mélange a été agité à -78°C pendant 2 heures. La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été isolé par Prep-HPLC-Column, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 um; phase mobile, Hex-HPLC et éthanol-HPLC (tenir 40 % d'éthanol-HPLC en 10 min) ; Détecteur, UV 220/254 nm pour donner les composés du titre. La stéréochimie des composés du titre a été attribuée sur la base de la puissance.
Exemple 62a
1-((S)-4-((R)-6-chloro-8-fluoro-7-(4-méthyl-6-(méthylamino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-2-( ((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-én-1-one (70,9 mg, 0,11 mmol, rendement 16,2 %, solide blanc).1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 7,84 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,93-6,76 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,31 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,87-5,79 (m, 1H), 4,59-4,38 (m, 3H), 4,28-4,22 (m, 2H), 4,20-4,15 (m, 2H), 4,05 (d, J=14,1 Hz, 1H), 3,76-3,72 (m, 1H) , 3,61 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,23-3,20 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,81-2,73 (m, 1H), 2,54 -2,50 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 3H), 1,43 (s, 3H).
Exemple 62b
1-((S)-4-((S)-6-chloro-8-fluoro-7-(4-méthyl-6-(méthylamino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-2-( ((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (65,1 mg, 0,10 mmol, rendement 14,9 %, solide blanc).1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4) δ 7,84 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J=10,7 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,31 (d, J=17,5 Hz, 1H), 5,83 (d, J =10,6 Hz, 1H), 4,51-4,48 (m, 3H), 4,31 (d, J=13,9 Hz, 2H), 4,05 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,76 (d, J=14,0 Hz, 2H ), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,88 (s, 4H), 2,56 (s, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,45-2,34 (m, 2H), 1,92-1,73 (m, 3H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS : (ESI, m/z) : 636,1 [M+H]+.
Exemples 63a et 63b 1-((S)-4-((R)-7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl) méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-y 1)prop-2-ène-1-one (exemple 63a) et 1-((S)-4-((S)-7-(3 -aminoisoquinoléin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-y 1) prop-2-en-1-one (Exemple 63b)
Route synthétique
Étape 1 : tert-butyl (S)-4-(7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)- 3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Une solution de N-méthyl-1-prolinol (3,5 g, 30,39 mmol) et de carbonate de potassium (5,6 g, 40,58 mmol) dans du diméthylsulfoxyde (20 mL) a été agitée à 90°C pendant 0,5 heure. Puis du (S)-4-(7-bromo-6-chloro-2,8-difluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (10,0 g, 20,24 mmol) a été ajouté et agité à 90 °C. °C pendant 1 heure. Une fois terminé, le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau. La solution résultante a été extraite avec du dichlorométhane et lavée avec de l'eau. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (94:6) pour donner le tert-butyl (S)-4-(7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-(((S )-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (6,5 g, 11,3 mmoles, rendement 56,1 %) sous la forme d'une huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 572,1 [M+H]+
Étape 2 : tert-butyl (S)-4-(6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-7-(tributylstannyl)quinazolin-4-yl )-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Une solution de tert-butyl (S)-4-(7-bromo-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)- 3-méthylpipérazine-1-carboxylate (1,0 g, 1,75 mmol), hexabutylditine (2,9 g, 8,85 mmol), adduit de tris(dibenzylidèneacétone) dipalladium-chloroforme (181,0 mg, 0,1700 mmol), tricyclohexylphosphine (100,0 mg, 0,3600 mmol) et chlorure de lithium (189,0 mg, 4,35 mmol) dans du 1,4-dioxane (100 mL) a été agité à 105°C pendant 2 heures sous azote. Une fois terminé, le mélange réactionnel a été dilué avec du dichlorométhane. La solution résultante a été lavée avec de l'eau. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel C18 en éluant avec du méthanol/eau (19:1) pour donner le tert-butyl (S)-4-(6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1- méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-7-(tributylstannyl)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (340 mg, 0,4 mmol, rendement 24,9 %) sous la forme d'un solide brun. LC-MS : (ESI, m/z) : 784,3 [M+H]+
Étape 3 : tert-butyl(3S)-4-(7-(3-aminoisoquinoléin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy )quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Solution de tert-butyl (S)-4-(6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-7-(tributylstannyl)quinazolin-4-yl )-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (212,5 mg, 0,27 mmol), 1-bromoisoquinolin-3-amine (50,0 mg, 0,2200 mmol), tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (130,0 mg, 0,1100 mmol), cuivre( I) de l'iodure (22,5 mg, 0,1200 mmol) et du chlorure de lithium (22,5 mg, 0,5200 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (5 mL) ont été agités à 90°C pendant 1 heure sous azote. À la fin, la solution a été concentrée et le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel C18 en éluant avec du méthanol/eau (97:3) pour donner le tert-butyl (3S)-4-(7-(3-aminoisoquinolin-1-yl )-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (100 mg, 0,15 mmol, 70,1 % de rendement) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 636,2 [M+H]+
Étape 4 : 1-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin- 7-yl)isoquinolin-3-amine
Une solution de tert-butyl(3S)-4-(7-(3-aminoisoquinoléin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy Le )quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (600,0 mg, 0,94 mmol) dans du dichlorométhane (20 mL) et de l'acide trifluoroacétique (10 mL, 129,8 mmol) a été agité à 25°C pendant 1 heure. Une fois la réaction terminée, la réaction a été concentrée et le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel C18 en éluant avec du méthanol/eau (40:60) pour donner la 1-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazine -1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-7-yl)isoquinolin-3-amine (410 mg, 0,76 mmol, rendement 81,1 %) sous forme de solide jaune . LC-MS : (ESI, m/z) : 536,2 [M+H]+
Étape 5 : 1-((S)-4-((R)-7-(3-aminoisoquinoléin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2 -yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 63a) et 1-((S)-4-((S)-7- (3-aminoisoquinoléin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yle )prop-2-en-1-one (Exemple 63b)
Une solution de 1-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin- De la 7-yl)isoquinoléin-3-amine (410,0 mg, 0,76 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (0,13 ml, 0,77 mmol) dans du dichlorométhane (10 ml) ont été agitées à -78°C pendant 5 minutes. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (76,0 mg, 0,84 mmol) a été ajouté et agité à -78°C pendant 30 minutes. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec de l'eau et la réaction a été concentrée. Le résidu a été purifié par Chromatographie flash sur gel C18 en éluant avec du méthanol/eau (9:1) et ensuite purifié par Prep-HPLC-Column : Xcelect CSH F-pheny OBD Column 19*250 mm, 5 um; phase mobile A : eau (10 mmol/L NH4HCO3), Phase mobile B : méthanol ; débit : 25 mL/min. Le produit a été purifié par Chiral-Prep-HPLC-Colonne : CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 um ; Phase mobile A : Hex : DCM = 1 : 1 (10 mM NH3-MeOH)-HPLC, Phase mobile B : EtOH-HPLC ; Débit : 18 mL/min. Le résidu a été lyophilisé pour obtenir 1-((S)-4-((R)-7-(3-aminoisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)- 1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (exemple 63) (39,7 mg, 0,06 mmol, rendement 8,8 %) comme un solide jaune et 1-((S)-4-((S)-7-(3-aminoisoquinoléin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin- 2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 63b) (47,0 mg, 0,079 mmol, rendement 10,4 %) sous la forme d'un solide jaune.
Exemple 63a
LC-MS : (ESI, m/z) : 590,2 [M+H]+, RMN 1H (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 7,74 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H ), 7,28-7,15 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,69-6,55 (m, 1H), 6,39 (dd, J=1,8, 16,5 Hz, 1H), 5,79 (dd, J=1,8, 10,5 Hz, 1H), 4,90-4,70 (m, 1H), 4,67-4,50 (m, 3H), 4,39-4,27(m, 1H), 4,23-4,11 (m, 1H), 4,05-3,85 (m, 1H), 3,72-3,41 (m, 2H), 3,40-2,95 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,52(s, 3H), 2,42-1,95 (m, 3H), 1,95-1,69 (m, 3H ), 1,50-1,25 (m, 3H). CLHP chirale : CHIRALPAK IG-3 (0,46*5 cm ; 3 um) ; détecté à 254 nm; (n-hexane/dichlorométhane=1/1)(0,1% diéthylamine)/éthanol=1/1 ; débit = 1,0 mL/min ; Temps de rétention : 1,5 min (pic plus rapide)
Exemple 63b
LC-MS : (ESI, m/z) : 590,2 [M+H]+,1RMN H (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 7,73 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,40 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,78-6,50 (m, 1H), 6,40 (dd, J=2,1, 16,8 Hz, 1H), 5,80 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,80-4,67 (m , 1H), 4,65-4,45 (m, 3H), 4,45-4,32(m, 1H), 4,32-4,17 (m, 1H), 4,12-3,75 (m, 1H), 3,78-3,43 (m, 2H), 3,30 -3.00 (m, 2H), 2.97-2.70 (m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.99-1.66 (m, 4H) , 1,54-1,35 (m, 3H). CLHP chirale : CHIRALPAK IG-3 (0,46*5 cm ; 3 um) ; détecté à 254 nm; (n-hexane/dichlorométhane=1/1)(0,1% diéthylamine)/éthanol=1/1 ; débit = 1,0 mL/min ; Temps de rétention : 2,5 min (pic plus lent)
Exemples 64a et 64b (S)-5-(4(S)-4-((S)-4-acryloyl-2-méthylpipérazin-1-yl)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin- 2-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-2-yl)oxy)méthyl)-1-méthylpyrrolidin-2-one (exemple 64a) et (S)-5-(4(R)-4-(( S)-4-acryloyl-2-méthylpipérazin-1-yl)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-2-yle )oxy)méthyl)-1-méthylpyrrolidin-2-one (exemple 64b) (2 atropisomères)
Route synthétique
Étape 1 : (5S)-5-[[tert-butyl(diméthyl)silyl]oxyméthyl]pyrrolidin-2-one
Une solution de (5S)-5-(hydroxyméthyl)-2-pyrrolidinone (15,0 g, 130,29 mmol), d'imidazole (17,74 g, 260,58 mmol) et de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle (29,31 g, 195,43 mmol) dans du dichlorométhane (300 mL) est agité à 25°C pendant 1 heure. Une fois la réaction terminée, la réaction a été concentrée et le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (97/3) pour donner 25 g (83,6 %) de (5S)-5-[[tert-butyl(diméthyl )silyl]oxyméthyl]pyrrolidin-2-one sous forme d'huile incolore. LC-MS : (ESI, m/z) : 230,1 [M+H]+
Étape 2 : (5S)-5-[[tert-butyl(diméthyl)silyl]oxyméthyl]-1-méthyl-pyrrolidin-2-one
Une solution de (5S)-5-[[tert-butyl(diméthyl)silyl]oxyméthyl]pyrrolidin-2-one (18,0 g, 78,47 mmol) dans du tétrahydrofuranne (300 mL) a été additionnée d'hydrure de sodium (10,99 g, 274,64 mmol, dispersion à 60% dans l'huile minérale) agité à 25°C pendant 10 minutes. Puis de l'iodométhane (22,29 g, 156,94 mmol) a été ajouté sous agitation à 25°C pendant 1 heure. A la fin, la solution résultante a été désactivée avec de l'eau et le mélange a été concentré. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1) pour donner 10 g (52,4 %) de (5S)-5-[[tert-butyl(diméthyl)silyl]oxyméthyl]-1- méthyl-pyrrolidin-2-one sous forme d'huile incolore. LC-MS : (ESI, m/z) : 244,1 [M+H]+
Étape 3 : (5S)-5-(hydroxyméthyl)-1-méthyl-pyrrolidin-2-one
Une solution de (5 S)-5-[[tert-butyl(diméthyl)silyl]oxyméthyl]-1-méthyl-pyrrolidin-2-one (1,06 g, 4,35 mmol) dans HCl/dioxane (30 mL, 4,35 mmol) est agité à 25°C pendant 2 heures. Une fois terminée, la réaction a été concentrée, le pH a été ajusté à 7-8 avec du bicarbonate de sodium aqueux. La réaction a été concentrée et le mélange résultant a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (95/5) pour donner 550 mg (97,8 %) de (5S)-5-(hydroxyméthyl)-1-méthyl-pyrrolidine -2-one sous forme d'huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 130,1 [M+H]+
Étape 4 : tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro- 8-fluoro-2-[[(2S)-1-méthyl-5-oxo-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate
Une solution de (5S)-5-(hydroxyméthyl)-1-méthyl-pyrrolidin-2-one (0,54 g, 4,18 mmol) dans du tétrahydrofuranne (8 mL) a été additionnée d'hydrure de sodium (292,65 mg, 7,32 mmol, dispersion à 60 % dans minérale) à 0°C et agité à 25°C pendant 1 heure. Puis tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2, Du 8-difluoro-quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate (voir étape 9 de l'exemple 17a/17b) (1,7 g, 2,09 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 1 heure. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Ensuite, les couches organiques ont été combinées, lavées avec de l'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (95/5) pour donner 1,676 g (86,9 %) de tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4- méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S)-1-méthyl-5-oxo-pyrrolidin-2- yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 922,3 [M+H]+
Étape 5 : (5S)-5-[[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-4-[(2S)-2- méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-2-yl]oxyméthyl]-1-méthyl-pyrrolidin-2-one
Une solution de tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro- 8-fluoro-2-[[(2S)-1-méthyl-5-oxo-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate (1,63 g, 1,77 mmol ) dans de l'acide trifluoroacétique (8 mL) a été agité à 50°C pendant 24 heures. Une fois terminée, la réaction a été concentrée. Le pH a été ajusté à 8 avec de la N,N-diisopropyléthylamine. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse sur colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : acétonitrile, B % (5% 70% en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour fournir 785 mg (76,1 %) de (5S)-5-[[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8- fluoro-4-[(2S)-2-méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-2-yl]oxyméthyl]-1-méthyl-pyrrolidin-2-one sous la forme d'un solide jaune clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 582,2 [M+H]+
Étape 6 : (S)-5-(4(S)-4-((S)-4-acryloyl-2-méthylpipérazin-1-yl)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl )pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-2-yl)oxy)méthyl)-1-méthylpyrrolidin-2-one (exemple 64a) et (S)-5-(4(R)-4 -((S)-4-acryloyl-2-méthylpipérazin-1-yl)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin- 2-yl)oxy)méthyl)-1-méthylpyrrolidin-2-one (exemple 64b) (2 atropisomères)
A une solution de (5S)-5-[[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-4-[(2S)-2- méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-2-yl]oxyméthyl]-1-méthyl-pyrrolidin-2-one (463,0 mg, 0,80 mmol) et N,N-diisopropyléthylamine (513,13 mg, 3,98 mmol) dans du dichlorométhane (12 mL) a été ajouté du chlorure d'acryloyle (57,6 mg, 0,6400 mmol) à -78°C et agité à -78°C pendant 1 heure. Une fois terminée, la réaction a été stoppée par de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Les couches organiques ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse sur colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : acétonitrile, B % (5%~70% en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour donner 251 mg de produit brut sous la forme d'un solide blanc. Le mélange de diastéréoisomères a été séparé par Prep-Chiral-HPLC-Column, CHIRALPAK IE-3 0,46*5 cm 3 um; phase mobile, (Hex : dichlorométhane = 3 : 1) (0,1 % DEA) : EtOH = 50 : 50 ; Détecteur, 254 nm ; Débit, 1,0 ml/min ; Température : 25°C pour donner 96,5 mg (19,1 %) de (S)-5-(4(S)-4-((S)-4-acryloyl-2-méthylpipérazin-1-yl)-7-( 6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-2-yl)oxy)méthyl)-1-méthylpyrrolidin-2-one sous forme de solide blanc et 95,1 mg (18,8 %) de (S)-5-((((R)-4-((S)-4-acryloyl-2-méthylpipérazin-1-yl)-7-(6-amino-4-méthyl- 3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-2-yl)oxy)méthyl)-1-méthylpyrrolidin-2-one sous forme de solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 636,2 [M+H]+
Exemple 64a
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 7,85 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,92-6,77 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,30 (dd, J=16,8, 3,2 Hz, 1H), 5,82 (dd, J = 10,8, 8,8 Hz, 1H), 4,82-4,78 (m, 1H), 4,52-4,48 (m, 2H), 4,31-4,28 (m, 1H), 4,28-4,01 (m, 2H), 3,87-3,52 ( m, 2H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,32-3,17 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,61-2,58 (m, 1H), 2,46 (d, J=1,2 Hz, 3H) , 2,37-2,27 (m, 2H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS : (ESI, m/z) : 636,2 [M+H]+CLHP chirale : CHIRALPAK IE-3 (0,46*5 cm ; 3 um) ; détecté à 254 nm; Hex:DCM=3:1)(0,1% DEA):EtOH=50:50; débit = 1 mL/min ; Temps de rétention : 1,74 min (pic plus rapide).
Exemple 64b
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 7,85 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,92-6,77 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,30 (dd, J=16,8, 3,2 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 10,8, 8,8 Hz, 1H), 4,85-4,77 (m, 1H), 4,53-4,49 (m, 2H), 4,31-4,28 (m, 1H), 4,28-4,01 (m, 2H), 3,87-3,52 ( m, 2H), 3,36-3,34 (m, 1H), 3,30-3,17 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,61-2,58 (m, 1H), 2,46 (d, J=1,2 Hz, 3H) , 2,37-2,27 (m, 2H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS : (ESI, m/z) : 636,2 [M+H]+CLHP chirale : CHIRALPAK IE-3 (0,46*5 cm ; 3 um) ; détecté à 254 nm; Hex:DCM=3:1)(0,1% DEA):EtOH=50:50; débit = 1 mL/min ; Temps de rétention : 3,48 min (pic plus lent).
Exemple 65 (E) -1-((S)-4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((S)-1 -méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-4,4-difluorobut-2-ène-1-one
Route synthétique
Une solution de tert-butyl (S)-4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((S)-1- méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (voir étape 3, exemple 61) (0,29 g, 0,53 mmol) et acide trifluoroacétique (0,6 mL, 7,79 mmol) dans du dichlorométhane ( 3 mL) a été agité à 25°C pendant 1 heure. Une fois terminé, le mélange réactionnel a été concentré. Le mélange résultant a été redissous dans du dichlorométhane (3 mL) et de la N,N-diisopropyléthylamine (0,18 mL, 1,05 mmol), de l'acide (E)-4,4-difluorobut-2-énoïque (0,07 g, 0,58 mmol) et du 2-( De l'hexafluorophosphate de 7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium (0,26 g, 0,69 mmol) a été ajouté. Le mélange a été agité à 25°C pendant 1 heure. A la fin, la solution résultante a été diluée avec de l'eau, extraite avec du dichlorométhane, séchée avec du sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner le produit. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC pour donner 23 mg de (E)-1-((S)-4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl) -6-chloro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-4,4-difluorobut-2-ène-1 -un sous forme de solide blanc. LCMS : (ESI, m/z) : 654,3 [M+H]+. Conditions prep-HPLC : Colonne : Colonne XBridge Shield RP18 OBD ; phase mobile, A : eau, B : acétonitrile, B % (40 % ~ 62 % en 7 min) ; Détecteur, UV 220 nm.
Exemple 65
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,94 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,23-7,08 (m, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,69- 6,62 (H, 1H), 6,53-6,45 (H, 1H), 4,84-4,63 (H, 1H), 4,43-4,22 (H, 2H), 4,19-3,98 (H, 3H), 3,98-3,80 (H, 1H ), 3,78-3,42 (m, 2H), 3,28-3,08 (m, 1H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 6H), 2,18 (q , J = 8,4 Hz, 1H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,73-1,58 (m, 3H), 1,35-1,23 (m, 3H).
Exemple 66 1-[(3S)-4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[2-(diméthylamino)cyclopentoxy]quinazolin-4- yl]-3-méthyl-pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 2-(diméthylamino)cyclopentan-1-ol
Une solution de 2-aminocyclopentan-1-ol (5,0 g, 49,4 mmol) a été additionnée d'acide formique (10 mL) à température ambiante sous azote. Du formaldéhyde (2,8 g) a été ajouté et la réaction a été agitée à 100°C pendant 2 heures. La réaction a été refroidie à température ambiante, diluée avec de l'eau et le pH de la solution a été ajusté à 9 avec du bicarbonate de sodium. Le mélange résultant a été extrait avec du dichlorométhane, la couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée pour donner le 2-(diméthylamino)cyclopentan-1-ol (5 g, brut) sous la forme d'une huile jaune qui a été utilisée pour l'étape suivante sans purification. LC-MS : (ESI, m/z) : 129,2 [M+H]+.
Étape 2 : (3S)-4-(7-bromo-6-chloro-2-((2-(diméthylamino)cyclopentyl)oxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
A une solution de 2-(diméthylamino)cyclopentan-1-ol (1,0 g, 7,7 mmol) dans du N,N-diméthylacétamide (30 ml), on a ajouté de l'hydrure de sodium (584 mg, 14,6 mmol, dispersion à 60 % dans de l'huile minérale) à température ambiante. température. La solution résultante a été agitée pendant 30 minutes à température ambiante. Ensuite, le (3S)-4-(7-bromo-2,6-dichloro-quinazolin-4-yl)-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (Intermédiaire 5) (2,0 g, 4,2 mmol) a été ajouté. et agité à 40°C pendant 2 heures. La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Ensuite, les couches organiques ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1/8) pour donner le tert-butyl (3S)-4-(7-bromo-6-chloro-2-((2-(diméthylamino )cyclopentyl)oxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (2 g, 3,52 mmoles, rendement 83 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 568,9 [M+H]+.
Étape 3 : tert-butyl(3S)-4-(6-chloro-2-((2-(diméthylamino)cyclopentyl)oxy)-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Une solution de tert-butyl (3S)-4-(7-bromo-6-chloro-2-((2-(diméthylamino)cyclopentyl)oxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (2,0 g, 3,52 mmol), bis(pinacolato)dibore (8,0 g, 31,3 mmol), dichloro[1,1-bis(diphénylphosphino)ferrocène]palladium(II) (256 mg, 0,35 mmol) et acétate de potassium (1400 mg, 10,9 mmol) dans du 1,4-dioxane (20 mL) a été agité à 80°C pendant 2 heures sous azote. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) et lavé avec de l'eau (3 x 100 ml) pour donner le tert-butyl (3S)-4-(6-chloro-2-((2-(diméthylamino)cyclopentyl)oxy )-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (1 g, 1,6 mmol, 5,2 % rendement) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 616,0 [M+H]+.
Étape 4 : tert-butyl(3S)-4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((2-(diméthylamino)cyclopentyl)oxy)quinazoline -4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Une solution de tert-butyl(3S)-4-(6-chloro-2-((2-(diméthylamino)cyclopentyl)oxy)-7-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (1000 mg, 1,8 mmol), 6-bromo-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (500 mg, 1,9 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (120 mg, 0,2 mmol) et du fluorure de potassium (300 mg, 6,5 mmol) dans de l'acétonitrile (10 mL) et de l'eau (1 mL) a été agité à 80°C pendant 3 heures sous azote . Le mélange réactionnel a été dilué avec du dichlorométhane (50 ml). Le mélange a été filtré à travers un tampon de Celite et le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'alcool méthylique/dichlorométhane (1:13) pour donner le tert-butyl (3S)-4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl )-6-chloro-2-((2-(diméthylamino)cyclopentyl)oxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (200 mg, 0,2 mmol, rendement 14,5 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 650,1 [M+H]+
Étape 5 : 6-[6-chloro-2-[2-(diméthylamino)cyclopentoxy]-4-[(2S)-2-méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-( trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Solution de tert-butyl(3S)-4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((2-(diméthylamino)cyclopentyl)oxy)quinazoline Le 1-carboxylate de -4-yl)-3-méthylpipérazine (200 mg, 0,3 mmol) dans de l'acide 2,2,2-trifluoroacétique (5 ml) et du dichlorométhane (20 ml) a été agité à température ambiante pendant 1 heure. Le solvant a été concentré sous vide pour donner le 6-[6-chloro-2-[2-(diméthylamino)cyclopentoxy]-4-[(2S)-2-méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-4- méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (150 mg, 0,3 mmol, rendement 79,5 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 564,1 [M+H]+
Étape 6 : 1-[(3S)-4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[2-(diméthylamino)cyclopentoxy]quinazoline -4-yl]-3-méthyl-pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-[6-chloro-2-[2-(diméthylamino)cyclopentoxy]-4-[(2S)-2-méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-( de la trifluorométhyl)pyridin-2-amine (250 mg, 0,4 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL) et du DIEA (171 mg, 1,3 mmol) ont été additionnés de chlorure d'acryloyle (32 mg, 0,3 mmol) à -78°C pendant 1 heure. Le solvant a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par pré-HPLC pour donner le 1-[(3S)-4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[2- (diméthylamino)cyclopentoxy]quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazin-1-yl]prop-2-én-1-one (32 mg, 0,1 mmol, rendement 11,6 %) sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 66
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,93 (s, 1H), 7,42 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,89-6,80 (m, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,19 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,40-4,19 (m, 1H), 4,15-3,89 (m , 2H), 3,62-3,40 (m, 2H), 3,25-3,05 (m, 2H), 2,40-2,25 (m, 8H), 2,13-1,97 (m, 3H), 1,68-1,52 (s, 4H), 1,39 -1,25 (m, 3H). LC-MS : (ESI, m/z) : 618,2 [M+H]+
Exemples 67a et 67b 1-((S)-4-((R)-7-(3-amino-4-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin- 2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 67a) et 1-((S)-4-((S)-7 -(3-amino-4-fluoroisoquinoléin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3- méthylpipérazin-1-yl)prop-2-én-1-one (exemple 67b) (2 atropisomères)
Route synthétique
Étape 1 : tert-butyl(3S)-4-(7-(3-acetamido-4-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2 -yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Solution de tert-butyl (S)-4-(6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-7-(tributylstannyl)quinazolin-4-yl )-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (voir exemple 63a/63b, étape 2) (138,0 mg, 0,18 mmol), N-(1-bromo-4-fluoro-3-isoquinolyl)acétamide (50,0 mg, 0,18 mmol) , du tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) (102,0 mg, 0,09 mmol), de l'iodure de cuivre(I) (17,0 mg, 0,09 mmol) et du chlorure de lithium (19,0 mg, 0,4400 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (2 mL) ont été agitation à 105°C pendant 16 heures sous azote. A la fin, la réaction a été filtrée, le filtrat a été dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (92:8) pour donner le tert-butyl(3S)-4-(7-(3-acétamido-4-fluoroisoquinolin-1-yl)-6- chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (60 mg, 0,08 mmol, rendement 48,8 %) comme une huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 696,3 [M+H]+
Étape 2 : N-(1-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy )quinazolin-7-yl)-4-fluoroisoquinolin-3-yl)acétamide
Une solution de tert-butyl(3S)-4-(7-(3-acétamido-4-fluoroisoquinoléin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2 -yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (800,0 mg, 1,15 mmol) dans de l'acide 2,2,2-trifluoroacétique (10 ml) et du dichlorométhane (10 ml) a été agité à 25° C. pendant 1 heure. Une fois la réaction terminée, la réaction a été concentrée et le résidu résultant a été purifié par chromatographie flash sur gel C18 en éluant avec du méthanol/eau (3:7) pour donner N-(1-(6-chloro-8-fluoro-4-((S )-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-7-yl)-4-fluoroisoquinolin-3-yl)acétamide (500 mg, 0,83 mmol, rendement 73 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 596,2 [M+H]+
Étape 3 : 1-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin- 7-yl)-4-fluoroisoquinolin-3-amine
Une solution de N-(1-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy )quinazolin-7-yl)-4-fluoroisoquinolin-3-yl)acétamide (400,0 mg, 0,67 mmol) dans de l'alcool méthylique (20 mL) et de l'acide chlorhydrique (1 mL, 10 mmol) a été agité à 25°C pendant 16 heures. A la fin, la solution a été concentrée sous vide. Le produit brut de 1-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazoline La -7-yl)-4-fluoroisoquinolin-3-amine (350 mg, 0,63 mmol, rendement 94,1 %) a été directement utilisée dans l'étape suivante sans purification. LC-MS : (ESI, m/z) : 554,3 [M+H]+
Étape 4 : 1-((S)-4-((R)-7-(3-amino-4-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1 -méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 67a) et 1-((S)-4-((S )-7-(3-amino-4-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl) -3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-én-1-one (exemple 67b) (2 atropisomères)
Une solution de 1-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin- De la 7-yl)-4-fluoroisoquinoléin-3-amine (220,0 mg, 0,4000 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (1 ml, 5,74 mmol) dans du dichlorométhane (20 ml) ont été agitées à -78°C pendant 5 minutes. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (36,0 mg, 0,4000 mmol) a été ajouté et la réaction a été agitée à -78°C pendant 30 minutes supplémentaires. La réaction a été concentrée et le résidu a été purifié par Chromatographie éclair sur gel C18 en éluant avec de l'acétonitrile/eau (7:3) pour donner le produit brut. Le produit a été purifié par Chiral-Prep-HPLC-Colonne : CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 um ; Phase mobile A :Hex :DCM=1:1(10 mM NH3-MeOH)-HPLC, phase mobile B:EtOH-HPLC; Débit : 17 ml/min pour obtenir 1-((S)-4-((R)-7-(3-amino-4-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-( ((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (36,9 mg, 0,060 mmol, rendement 15,3 %) sous forme de solide blanc et 1-((S)-4-((S)-7-(3-amino-4-fluoroisoquinolin-1-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S) -1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (41,4 mg, 0,068 mmol, rendement 17,1 %) sous forme de solide blanc .
Exemple 67a
LC-MS : (ESI, m/z) : 608,2 [M+H]+,1RMN H (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8,01-7,74 (m, 2H), 7,73-7,60 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 6,75-7,00 (m, 1H), 6,33 (s, 2H), 6,22-6,09 (m, 1H), 5,74 (dd, J=2,4, 10,5 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,42-3,95 (m, 5H ), 3,87-3,37 (m, 2H), 3,29-3,02 (m, 1H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,68-2,54 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,19-2,09 (m , 1H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 3H), 1,38-1,25 (m, 3H). CLHP chirale : CHIRALPAK IC-3 (0,46*5 cm ; 3 um) ; détecté à 254 nm; (n-hexane/dichlorométhane=1/1)(0,1% diéthylamine)/éthanol=1/1 ; débit = 1,0 mL/min ; Temps de rétention : 1,4 min (pic plus rapide).
Exemple 67b
LC-MS : (ESI, m/z) : 608,2 [M+H]+,1RMN H (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8,05-7,75 (m, 2H), 7,73-7,53 (m, 1H), 7,51-7,30 (m, 1H), 7,27-7,10 (m, 1H), 7,00-6,6 0,63 (m, 1H), 6,33 (s, 2H), 6,22-6,15 (d, J=21, 1H), 5,74 (dd, J=2,4, 10,5 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,42 -3.95 (m, 5H), 3.87-3.37 (m, 2H), 3.29-3.02 (m, 1H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H) , 2,19-2,09 (m, 1H), 2,01-1,87 (m, 1H), 1,80-1,53 (m, 3H), 1,33-1,17 (m, 3H). CLHP chirale : CHIRALPAK IC-3 (0,46*5 cm ; 3 um) ; détecté à 254 nm; (n-hexane/dichlorométhane=1/1)(0,1% diéthylamine)/éthanol=1/1 ; débit = 1,0 mL/min ; Temps de rétention : 2,4 min (pic plus lent).
Exemples 68a et 68b 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-((( S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-2-fluoroprop-2-ène-1-one (exemple 68a) et 1-((S )-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1- méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-2-fluoroprop-2-én-1-one (exemple 68b) (2 atropisomères)
Route synthétique
Une solution de 6-[6-chloro-8-fluoro-4-[(2S)-2-méthylpipérazin-1-yl]-2-[[(2S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin- 7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (voir étape 11, exemple 17) (450,0 mg, 0,79 mmol), acide 2-fluoroacrylique (64,21 mg, 0,71 mmol), HATU (451,85 mg, 1,19 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (408,8 mg, 3,17 mmol) dans du dichlorométhane (4 ml) a été agitée à 25°C pendant 1 heure. Une fois terminée, la réaction a été diluée avec du dichlorométhane et lavée avec de l'eau. Ensuite, la couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse sur colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : acétonitrile, B % (5%~70% en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour fournir 150 mg de 1-[(3S)-4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro- 2-[[(2S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazin-1-yl]-2-fluoro-prop-2-èn-1-one comme un solide blanc. Le produit brut a été purifié directement par Prep-HPLC-Column, XBridge Prep C18 OBD Column19*15 mm 5 umC-0013; phase mobile, A : 10 mmol HCOOH dans l'eau, B : ACN et B % (51 % ~ 73 % en 7 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour donner le produit brut (130 mg) sous la forme d'un solide blanc. Le mélange de diastéréoisomères a été séparé par Prep-Chiral-HPLC-Column, CHIRALPAK IC-3 0,45*5 cm 3 um; phase mobile, (Hex : dichlorométhane = 3 : 1) (0,1 % DEA) : EtOH = 50 : 50 ; Détecteur, 254 nm ; Débit, 1,0 ml/min ; Température : 25 °C pour obtenir 32 mg (6,3 %) de 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl )-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-2-fluoroprop-2- en-1-one (à 1,01 min) sous forme de solide blanc et 48 mg (9,5 %) de 1-((S)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl )pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)- 2-fluoroprop-2-en-1-one (à 1,41 min) sous forme de solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 640,2 [M+H]+
Exemple 68a
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,81 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,37-5,20 (m, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,39 (dd, J=10,8, 6,0 Hz, 1H), 4,18-4,11 (m, 3H), 4,11-3,93 (m, 1H), 3,91-3,69 (m, 2H), 3,20-3,03 (m, 1H), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,60-2,57 (m, 1H), 2,37-2,35 (m, 6H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 3H), 1,28 (d, J =6,8Hz, 3H). LC-MS : (ESI, m/z) : 640,2 [M+H]+CLHP chirale : CHIRALPAK IC-3 (0,46*5 cm ; 3 um) ; détecté à 254 nm; Hex:DCM=3:1)(0,1% DEA):EtOH=50:50; débit = 1 mL/min ; Temps de rétention : 1,00 min (pic plus rapide).
Exemple 68b
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,79 (s, 1H), 6,84 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,37-5,19 (m, 2H), 4,73 (s, 1H), 4,37 (dd, J=10,8, 6,0 Hz, 1H), 4,18-4,01 (m, 3H), 4,01-3,79 (m, 1H), 3,79-3,66 (m, 2H), 3,31-3,03 (m, 1H), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,59-2,56 (m, 1H), 2,37-2,35 (m, 6H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 3H), 1,31 (d, J =6,8Hz, 3H). LC-MS : (ESI, m/z) : 640,2 [M+H]+CLHP chirale : CHIRALPAK IC-3 (0,46*5 cm ; 3 um) ; détecté à 254 nm; Hex:DCM=3:1)(0,1% DEA):EtOH=50:50; débit = 1 mL/min ; Temps de rétention : 1,41 min (pic plus lent).
Exemple 69 1-[(3S)-4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-2-[[(2 S,4R) -4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8- fluoro-2-(((2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Une solution de [(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthanol (300 mg, 2,2 mmol) dans du tétrahydrofuranne (20 mL) a été additionnée d'hydrure de sodium (206 mg, 1,9 mmol) à température ambiante. La solution résultante a été agitée pendant 30 minutes à température ambiante. Puis tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2, Du 8-difluoro-quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate (voir étape 9 de l'exemple 17a/17b) (1,6 g, 1,9 mmol) a été ajouté et agité à température ambiante pendant 1 heure supplémentaire. La réaction a été désactivée avec de l'eau. La solution résultante a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) et les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (30 %) pour donner le tert-butyl (3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)- 4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-4(2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4 -yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (900 mg, 0,8 mmol, rendement 44,4 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 926,4 [M+H]+
Étape 2 : 1-[(3S)-4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S, 4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Une solution de tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8- fluoro-2-(((2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (900 mg, 0,9 mmol) en 2, L'acide 2,2-trifluoroacétique (10 mL) a été agité à 50°C pendant 5 heures. La réaction a été concentrée pour donner le 6-[6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-[(2S) -2-méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (500 mg, 0,7 mmol, rendement 79 %) sous la forme d'un solide jaune. Ensuite, une solution de 6-[6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-[(2S)- 2-méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (500 mg, 0,7 mmol) et N,N-diisopropyléthylamine (1,2 g, 2,7 mmol) dans du dichlorométhane (30 ml) a été ajouté du chlorure d'acryloyle (70 mg, 0,7 mmol) à -78°C. La solution résultante a été agitée pendant 1 heure à -78°C, désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane (3 x 100 ml) . Les couches organiques ont été combinées et concentrées et le résidu a été purifié par Prep-HPLC-Column, CHIRALPAK IC-3 0,46*5 cm 3 um; phase mobile, (Hex:DCM=3:1)(0,1% DEA):EtOH=50:50; Détecteur, 254 nm ; Débit, 1,0 ml/min ; Température : 25°C pour donner 1-[(3S)-4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-2- [[(2 S,4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1- un (53 mg, 0,1 mmol, rendement 9,5 %) (à 1,058 min) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 640,2 [M+H]+
Exemple 69
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,80 (s, 1H), 6,85 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,25-6,12 (m, 1H), 5,74 (dd, J=10,4, 2,4 Hz, 1H), 5,19 ( d, J=56,6 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,51-4,19 (m, 3H), 4,19-3,91 (m, 2H), 3,61 (d, J=12,3 Hz, 2H), 3,45 (m , J=25,6, 11,5, 5,3 Hz, 1H), 3,25-3,02 (m, 1H), 2,93 (dd, J=10,1, 5,3 Hz, 1H), 2,42-2,34 (m, 7H), 2,24-2,05 (m , 1H), 1,92 (m, J = 33,7, 14,9, 10,0, 6,0 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Exemple 70 (S)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4 -yl)pipérazine-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : tert-butyl(S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1- méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
A une solution de N-méthyl-1-prolinol (45,0 mg, 0,39 mmol) dans du tétrahydrofurane (5 mL) a été ajouté de l'hydrure de sodium (22,0 mg, 0,54 mmol, dispersion à 60 % dans de l'huile minérale) et le mélange a été agité à 25°C. C. pendant 5 minutes. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (200,0 mg, 0,26 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 1 heure. La solution réactionnelle a été désactivée avec de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Ensuite, les couches organiques ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (7/3) pour donner le tert-butyl (S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)) -3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (210 mg, 0,24 mmol, 93,4 % rendement). LC-MS : (ESI, m/z) : 862,2 [M+H]+
Étape 2 : (S)-6-(6-chloro-2-((1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl) pyridine-2-amine
Une solution de tert-butyl (S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1- Le méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (200,0 mg, 0,2300 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (5 mL) a été agité à 50°C pendant 2 heures. Après achèvement, le solvant a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel C18 en éluant avec de l'acétonitrile/eau (7/3) pour donner (S)-6-(6-chloro-2-((1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-4- (pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (90 mg, 0,17 mmol, rendement 74,3 %) sous la forme d'une huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 522,2 [M+H]+
Étape 3 : (S)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy) quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de (S)-6-(6-chloro-2-((1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl) de la pyridin-2-amine (100,0 mg, 0,19 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (1,0 ml, 5,74 mmol) dans du dichlorométhane (10 ml) ont été agitées à -78°C pendant 5 minutes. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (17,0 mg, 0,19 mmol) a été ajouté et agité à -78°C pendant 30 minutes. Après achèvement, le solvant a été concentré sous vide. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC pour donner (S)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1- méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (19,3 mg, 0,034 mmol, rendement 17,5 %) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 576,2 [M+H]+
Exemple 70
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,04 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,82 (dd, J=10,0, 16,4 Hz, 1H) , 6,60 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,17 (dd, J=2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,74 (dd, J=2,0, 10,4 Hz, 1H), 4,36-4,33 (m, 1H), 4,19-4,15 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 8H), 2,96-2,95 (m, 1H), 2,68-2,65 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,19-2,13 (m, 1H ), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,68-1,60 (m, 3H). LC-MS : (ESI, m/z) : 576,2 [M+H]+.
Exemple 71 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((2S,4R)-4-éthoxy-1-méthylpyrrolidin-2-yle )méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : ((2S,4R)-4-éthoxy-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthanol
Une solution d'acide (2S,4R)-1-tert-butoxycarbonyl-4-éthoxy-pyrrolidine-2-carboxylique (600,0 mg, 2,31 mmol) dans du tétrahydrofurane (10 ml) a été agitée à température ambiante pendant 5 minutes. Ensuite, de l'hydrure de lithium et d'aluminium (352,0 mg, 9,26 mmoles) a été ajouté et agité à 25°C pendant 6 heures. La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide pour donner le ((2S,4R)-4-éthoxy-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthanol (150 mg, brut) sous la forme d'une huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 160,1 [M+H]+
Étape 2 : tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((2S,4R)- 4-éthoxy -1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
A une solution de ((2S,4R)-4-éthoxy-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthanol (84,0 mg, 0,53 mmol) dans du tétrahydrofuranne (10 mL) a été ajouté de l'hydrure de sodium (21,6 mg, 0,54 mmol, 60 % dispersion dans de l'huile minérale) et le mélange a été agité à 25°C pendant 30 minutes. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (200,0 mg, 0,26 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 6 heures. La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Ensuite, la couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (4/1) pour donner le tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl) pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((2S,4R)-4-éthoxy -1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (160 mg, 0,18 mmol, rendement 67,7 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 906,4 [M+H]+
Étape 3 : 6-(6-chloro-2-(((2S,4R)-4-éthoxy -1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl) -5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((2S,4R)- Le 4-éthoxy-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (150,0 mg, 0,17 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (20 mL) a été agité à 50°C pendant 6 heures. La réaction a été concentrée et le résidu a été purifié par chromatographie flash C18 en éluant avec de l'acétonitrile/eau (7/3) pour donner le 6-(6-chloro-2-(((2S,4R)-4-éthoxy-1-méthylpyrrolidin- 2-yl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (80 mg, 0,14 mmol, rendement 85,4 %) sous forme de solide blanc cassé . LC-MS : (ESI, m/z) : 566,2 [M+H]+
Étape 4 : 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((2S,4R)-4-éthoxy-1-méthylpyrrolidine- 2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-(6-chloro-2-(((2S,4R)-4-éthoxy-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl) De la -5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (70,1 mg, 0,12 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (48,1 mg, 0,37 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) ont été agitées à -78°C pendant 5 minutes. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (12,0 mg, 0,13 mmol) a été ajouté goutte à goutte dans le système réactionnel et agité à -78°C pendant 30 minutes. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec de l'eau et concentrée. Le résidu a été purifié par Prep-HPLC pour donner 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((2S,4R)-4 -éthoxy-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-y 1)prop-2-én-1-one (32,9 mg, 0,053 mmol, rendement 42,9 %) sous forme de solide blanc .
Exemple 71
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,09 (s, 1H), 7,80 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,89-6,77 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 6,31- 6,25 (m, 1H), 5,86-5,75 (m, 1H), 4,52-4,48 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,98 (s, 4H), 3,93 (s, 4H), 3,56-3,36 ( m, 3H), 3,17 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,56-2,47 (m, 1H), 2,12 (s, 1H), 2,00 (d, J=8,2 Hz, 1H), 1,18 (t , J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS : (ESI, m/z) : 620,3 [M+H]+.
Exemple 72 (S)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((4-méthyl-4-azaspiro[2.4]-heptan- 5-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : (S)-5-(((tert-butyldiméthylsilyl)oxy)méthyl)-4-méthyl-4-azaspiro[2.4]heptane
Une solution de (S)-5-(((tert-butyldiméthylsilyl)oxy)méthyl)-1-méthylpyrrolidin-2-one (voir étape 2 des exemples 64a et 64b) (3,0 g, 12,32 mmol) dans du tétrahydrofuranne (40 mL ) a été ajouté CH3Ti(Oi-Pr)3(13,96 g, 49,3 mmol) à 25°C sous azote. La solution résultante a été agitée pendant 0,5 heure. Du bromure d'éthylmagnésium (13,14 g, 98,6 mmoles) a été ajouté à 0°C et agité à 25°C pendant 6 heures. A la fin, la solution a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (7/1) pour donner (S)-5-(((tert-butyldiméthylsilyl)oxy)méthyl)-4-méthyl-4-azaspiro[2.4 ]heptane (1,5 g, 5,87 mmol, rendement 47,6 %) sous forme d'huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 256,2 [M+H]+
Étape 2 : (S)-(4-méthyl-4-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)méthanol
Une solution de (S)-5-(((tert-butyldiméthylsilyl)oxy)méthyl)-4-méthyl-4-azaspiro[2.4]heptane (1,4 g, 5,48 mmol) dans HCl/1,4-dioxane (20 mL ) a été agité à 50°C pendant 6 heures. A la fin, la solution a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (5/1) pour donner le (S)-(4-méthyl-4-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)méthanol (300 mg, 2.12 mmol, rendement 38,8 %) sous la forme d'une huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 142,1 [M+H]+
Étape 3 : tert-butyl (S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((4- méthyl-4-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
Une solution de (S)-(4-méthyl-4-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)méthanol (148,0 mg, 1,05 mmol) et d'hydrure de sodium (60 %) (50,0 mg, 2,08 mmol) dans du tétrahydrofurane (10 mL) a été agité à 25°C pendant 0,5 heure. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (200,0 mg, 0,26 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 6 heures. A la fin, la solution a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (8/1) pour donner le tert-butyl (S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3- (trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((4-méthyl-4-azaspiro[2. 4]heptan-5-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate ( 96 mg, 0,11 mmol, rendement 41,5 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 888,5 [M+H]+
Étape 4 : (S)-6-(6-chloro-2-((4-méthyl-4-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7- yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl (S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((4- méthyl-4-azaspiro[2. 4]heptan-5-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (80,0 mg, 0,09 mmol) dans de l'acide 2,2,2-trifluoroacétique (10 mL) a été agité à 50°C pendant 5 heures. A la fin, la solution a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été appliqué sur une colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (7/1) pour donner (S)-6-(6-chloro-2-((4-méthyl-4-azaspiro[2.4]heptan-5- yl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (40 mg, 0,073 mmol, rendement 81,1 %) a été obtenue. LC-MS : (ESI, m/z) : 548,2 [M+H]+
Étape 5 : (S)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-44-méthyl-4-azaspiro[2.4]heptan- 5-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de (S)-6-(6-chloro-2-((4-méthyl-4-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7- La yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (30,0 mg, 0,05 mmol) et la N,N-diisopropyléthylamine (22,0 mg, 0,17 mmol) dans du dichlorométhane (10 ml) ont été agitées à -78°C pendant 5 minutes. . Ensuite, du chlorure d'acryloyle (5,0 mg, 0,06 mmol) a été ajouté et agité à -78°C pendant 0,5 heure. A la fin, la solution a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par Prep-HPLC pour donner (S)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((4-méthyl -4-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (10,8 mg, 0,018 mmol, rendement 32,8 %) sous forme de blanc solide. LC-MS : (ESI, m/z) : 602,3 [M+H]+. Conditions prep-HPLC : Colonne : Colonne XBridge Shield RP18 OBD ; phase mobile, A : eau, B : acétonitrile, B % (40 % ~ 62 % en 7 min) ; Détecteur, UV 220 nm.
Exemple 72
1RMN H (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,72-6,50 (m, 2H), 6,48-6,23 (m, 1H), 5,89- 5,68 (m, 1H), 5,03-4,82 (m, 2H), 4,56 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,02-3,73 (m, 8H), 3,17 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,20-2,11 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 1H),1,89-1,72 (m, 2H), 0,91 (s, 1H), 0,67 (s, 1H), 0,52 (s, 1H) , 0,31 (s, 1H).
Exemple 73 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((4,4-difluoro-1,2-diméthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy )quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 1-(tert-butyl) 2-méthyl 4,4-difluoro-2-méthylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate
Une solution de 1-tert-butyl 2-méthyl (2S)-4,4-difluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate (3,0 g, 11,31 mmol) et de diisopropylamide de lithium (6,8 mL, 13,57 mmol, 2M dans du tétrahydrofurane) dans du tétrahydrofurane ( 25 mL), a été agité à -78°C pendant 0,5 heure sous azote. De l'iodométhane (2,09 g, 14,7 mmol) a été ajouté goutte à goutte dans le système réactionnel et agité à -78°C pendant 5 heures. A la fin, la solution a été diluée avec de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques ont été recueillies, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le produit brut souhaité 1-(tert-butyl) 2-méthyl 4,4-difluoro-2-méthylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate (2,6 g, 9,3097 mmoles, rendement 82,3 %) a été obtenu. LC-MS : (ESI, m/z) : 280,1 [M+H]+
Étape 2 : (4,4-difluoro-1,2-diméthylpyrrolidin-2-yl)méthanol
Une solution de 1-(tert-butyl) 2-méthyl 4,4-difluoro-2-méthylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate (2,5 g, 8,95 mmol) dans du tétrahydrofurane (25 mL) a été agitée à 25°C pendant 0,5 heures. Ensuite, de l'hydrure de lithium et d'aluminium (1,36 g, 35,81 mmoles) a été ajouté au système réactionnel et agité à 25°C pendant 5 heures. A la fin, la solution a été diluée avec de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques ont été recueillies, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées pour donner le produit brut (4,4-difluoro-1,2-diméthyl-pyrrolidin-2-yl)méthanol (1,3 g, 7,87 mmol, rendement 87,9 %) a été obtenu. . LC-MS : (ESI, m/z) : 166,1 [M+H]+
Étape 3 : tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((4,4-difluoro- 1,2-diméthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
Une solution de (4,4-difluoro-1,2-diméthyl-pyrrolidin-2-yl)méthanol (130,0 mg, 0,79 mmol) dans du tétrahydrofurane (20 ml) a été agitée à 25°C pendant 0,5 heure. L'hydrure de sodium (19,0 mg, 0,79 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 0,5 heure, puis le tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl) du pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (Intermédiaire 3) (400,0 mg, 0,52 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 5 heures. A la fin, la solution a été désactivée avec de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (9:1) pour donner le tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl) pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((4,4-difluoro-1,2-diméthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (286 mg, 0,31 mmol , rendement de 60,1 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 912,4 [M+H]+
Étape 4 : 6-(6-chloro-2-((4,4-difluoro-1,2-diméthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5 -(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((4,4-difluoro- Du 1,2-diméthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (276,0 mg, 0,30 mmol) dans de l'acide 2,2,2-trifluoroacétique (25 mL) a été agité à 50°C. pendant 8 heures. A la fin, la solution a été désactivée avec de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (97:3) pour donner le 6-(6-chloro-2-((4,4-difluoro-1,2-diméthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy )-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (120 mg, 0,21 mmol, rendement 69,4 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 572,2 [M+H]+
Étape 5 : 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((4,4-difluoro-1,2-diméthylpyrrolidine-2- yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-(6-chloro-2-((4,4-difluoro-1,2-diméthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5 -(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (110,0 mg, 0,19 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (75,0 mg, 0,58 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) ont été agitées à -78°C pendant 5 minutes. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (18,0 mg, 0,20 mmol) a été ajouté goutte à goutte dans le système réactionnel et agité à -78°C pendant 30 minutes. A la fin, la solution a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par Prep-HPLC pour donner le 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((4,4-difluoro-1 ,2-diméthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (54,5 mg, 0,09 mmol, rendement 45,3 %) sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 73
LC-MS : (ESI, m/z) : 626,2 [M+H]+,1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4) δ 8,09 (s, 1H), 7,80 (d, J=9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,91-6,75 (m, 1H), 6,70 (d, J=9 Hz, 1H), 6,34 -6,18 (H, 1H), 5,86-5,74 (H, 1H), 4,49-4,31 (H, 2H), 4,06-3,84 (H, 8H), 3,43-3,32 (H, 1H), 3,22-3,01 (H, 1H), 2,69-2,45 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,30-2,12 (m, 1H), 1,26 (s, 3H).
Exemple 74 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[1-méthyl-1-[(2S)-1-méthylpyrrolidin-2-yle] éthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 2-[(2S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl]propan-2-ol
Du 2-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]propan-2-ol (1,0 g, 7,74 mmol) a été ajouté à 0,2 ml d'acide formique à 0°C, suivi de 0,15 ml de formaldéhyde aqueux à 40 %. Ensuite, le mélange a été chauffé au reflux à 120°C pendant 24 heures. Une fois terminé, le mélange a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique 5N et évaporé. Le résidu a été dissous dans un minimum d'eau, saturé d'hydroxyde de sodium et extrait au chloroforme. Les extraits combinés ont été séchés sur du carbonate de potassium et concentrés sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (96/4) pour donner 510 mg (46 %) de 2-[(2S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl]propan-2-ol sous forme de un solide brun jaunâtre. LC-MS : (ESI, m/z) : 144,3 [M+H]+
Étape 2 : tert-butyl(S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((2- (1-méthylpyrrolidin-2-yl)propan-2-yl)oxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
Une solution de 2-[(2S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl]propan-2-ol (112,01 mg, 0,78 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (22 mL) a été additionnée d'hydrure de sodium (125,13 mg, 3,13 mmol , dispersion à 60% dans l'huile minérale) à 0°C et agité à 25°C pendant 1 heure. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (300,0 mg, 0,39 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 1 heure. A la fin, la solution résultante a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Ensuite, les couches organiques ont été combinées, lavées avec de l'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (4 %) pour donner 105 mg (30,2 %) de tert-butyl (S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl))amino )-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro -2-((2-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)propan-2-yl)oxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1 -carboxylate sous forme de solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 890,4 [M+H]+
Étape 3 : (S)-6-(6-chloro-2-((2-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)prop an-2-y 1)oxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazoline -7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl (S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((2- Le (1-méthylpyrrolidin-2-yl)propan-2-yl)oxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (96,0 mg, 0,11 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (21 mL, 0,11 mmol) a été agité à 50°C. C. pendant 5 heures. Une fois terminée, la réaction a été concentrée. Le brut a été utilisé dans la réaction suivante. LC-MS : (ESI, m/z) : 550,4 [M+H]+
Étape 4 : 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[1-méthyl-1-[(2S)-1-méthylpyrrolidin-2 -yl]éthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
A une solution de (S)-6-(6-chloro-2-((2-(1-méthylpyrrolidin-2-yl)propan-2-yl)oxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin- De la 7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (59,0 mg, 0,11 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (55,35 mg, 0,43 mmol) dans du dichlorométhane (19 mL) ont été additionnées de chlorure d'acryloyle (6,8 mg, 0,08 mmol) à -78°C et agité à -78°C pendant 1 heure. A la fin, la solution résultante a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Ensuite, les couches organiques ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse sur colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : acétonitrile, B % (5% 70% en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour fournir un produit brut. Le produit brut a été purifié directement par Prep-HPLC-Column, XBridge Prep C18 OBD Column19*15 mm 5 umC-0013; phase mobile, A : 10 mmol de bicarbonate d'ammonium dans l'eau, B : ACN et B % (51 % ~ 73 % en 7 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour fournir 8 mg (12,3 %) de 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[1-méthyl-1 -[(2S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl]éthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-ène-1-one sous forme de solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 604,4 [M+H]+.
Exemple 74
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,00 (s, 1H), 7,77 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,88-6,78 (m, 3H), 6,59 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,16 (jj, J=16,4, 2,0 Hz, 1H), 5,73 (jj, J=10,8, 2,4 Hz, 1H), 3,83-3,79 (m, 8H), 3,12-3,09 (m, 1H), 2,98-2,96 (m, 1H), 2,37 (d, J=9,6 Hz, 3H), 2,29-2,24 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,71-1,58 (m, 3H), 1,57-1,52 (m , 6H). LC-MS : (ESI, m/z) : 604,4 [M+H]+.
Exemples 75a et 75b (R)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-méthylazétidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4 -yl)pipérazin-1-yl)prop-2-én-1-one (exemple 75a) et (S)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yle) )-6-chloro-2-((1-méthylazétidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 75b)
Route synthétique
Étape 1 : tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[(1-méthylazétidin- 2-yl)méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate
Une solution de (1-méthylazétidin-2-yl)méthanol (39,5 mg, 0,3 mmol) et d'hydrure de sodium (pureté à 60 %) (23,4 mg, 0,5 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (2 mL) a été agitée à 0°C. C. pendant 30 minutes. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (150,0 mg, 0,2 mmol) a été ajouté et agité à température ambiante pendant 2 heures. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec du chlorure d'ammonium saturé. La solution résultante a été extraite avec de l'acétate d'éthyle et les couches organiques ont été combinées. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner le tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl )-2-pyridyl]-6-chloro-2-[(1-méthylazétidin-2-yl)méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (120,0 mg, 0,1 mmol, rendement 72 %) sous forme de jaune liquide. LC-MS : (ESI, m/z) : 848,3 [M+H]+
Étape 2 : (R)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-méthylazétidin-2-yl)méthoxy) quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 75a) et (S)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin- 2-yl)-6-chloro-2-((1-méthylazétidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-y 1)prop-2-én-1-one (exemple 75b)
Une solution de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[(1-méthylazétidin- Le 2-yl)méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (100,0 mg, 0,1 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (2,6 ml, 35,3 mmol) a été agité à 50°C pendant 12 heures. Une fois terminée, la réaction a été concentrée. Le mélange résultant a été redissous dans du dichlorométhane (1 ml) et de la N,N-diisopropyléthylamine (76,1 mg, 0,5 mmol) et du chlorure d'acryloyle (17,8 mg, 0,2 mmol) ont été ajoutés séquentiellement. La réaction a été agitée à -78°C pendant 0,5 heure. La solution résultante a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été recueillie, concentrée et purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner le produit brut. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC-Column : XBridge Prep OBD C18 Column, 30 x 150 mm 5 um ; Phase mobile A : Eau (10 mmol/L NH4HCO3), Mobile Phase B :ACN ; Débit : 60 mL/min ; pour donner les diastéréoisomères sous la forme d'une huile incolore. Les diastéréoisomères ont été isolés par Prep-Chiral-HPLC (Colonne : CHIRALPAK IE-3, 4,6*50 mm 3 um ; Mobile Phase A :(Hex :DCM=3 :1)(0,1 % DEA) : IPA=80:20) pour obtenir la (R)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-méthylazétidin-2-yl)méthoxy)quinazoline -4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (exemple 75a) (6,1 mg, 0,01 mmol, rendement 5,5 %) sous la forme d'un solide blanc et (S)-1-(4-( 7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-méthylazétidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop -2-ène-1-one (exemple 75b) (6,6 mg, 0,01 mmol, rendement 6 %) sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 75a
LC-MS : (ESI, m/z) : 562,2 [M+H]+,1RMN H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,05 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,82 (dd, J=16,5, 10,2 Hz, 1H) , 6,60 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,17 (dd, J=16,8, 2,4 Hz, 1H), 5,74 (dd, J=10,5, 2,4 Hz, 1H), 4,33 (d, J=5,4 Hz, 2H), 3,85-3,77 (m, 8H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 2H). CLHP chirale : Colonne : CHIRALPAK IE-3, 4,6*50 mm 3 um ; détecté à 254 nm; (Hex : DCM = 3 : 1) (0,1 % DEA) : IPA = 80 : 20 ; Débit : 1 mL/min ; Temps de rétention : 3,723 min ; (pic plus rapide).
Exemple 75b
LC-MS : (ESI, m/z) : 562,2 [M+H]+,1RMN H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,04 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,91-6,78 (m, 3H), 6,60 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 6,17 (dd, J=16,8, 2,4 Hz, 1H), 5,74 (dd, J=10,5, 2,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J=5,4 Hz, 2H), 3,85-3,77 (m, 8H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,01-1,87 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 2H). CLHP chirale : Colonne : CHIRALPAK IE-3, 4,6*50 mm 3 um ; détecté à 254 nm; (Hex : DCM = 3 : 1) (0,1 % DEA) : IPA = 80 : 20 ; Débit : 1 mL/min ; Temps de rétention : 4,650 min ; (pic plus lent).
Exemple 76 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(2-(3-(fluorométhyl)azétidin-1-yl)éthoxy)quinazolin- 4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(2-(3-(fluorométhyl )azétidin-1-yl)éthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
Une solution de 2[3-(fluorométhyl)azétidin-1-yl]éthanol (70,0 mg, 0,5300 mmol) et d'hydrure de sodium (20,0 mg, 0,5 mmol, pureté 60 %) dans du tétrahydrofurane (5 mL) a été ajoutée et agitée à 25 °C. °C pendant 5 minutes. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (200,0 mg, 0,26 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 30 minutes. A la fin, la solution a été concentrée sous vide pour obtenir le produit brut. Le produit brut a été directement utilisé pour l'étape suivante. LC-MS : (ESI, m/z) : 880,3 [M+H]+
Étape 2 : 6-(6-chloro-2-(2-(3-(fluorométhyl)azétidin-1-yl)éthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl )pyridine-2-amine
Une solution de tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(2-(3-(fluorométhyl )azétidin-1-yl)éthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (241,0 mg, 0,27 mmol) dans de l'acide 2,2,2-trifluoroacétique (10 mL) a été agité à 50°C pendant 2 heures . Une fois terminée, la réaction a été concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel C18 en éluant avec du méthanol/eau (25:75) pour donner le 6-(6-chloro-2-(2-(3-(fluorométhyl)azétidin-1-yl)éthoxy)-4 -(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (140 mg, 0,25 mmol, rendement 94,7 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 540,2 [M+H]+
Étape 3 : 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(2-(3-(fluorométhyl)azétidin-1-yl)éthoxy )quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-(6-chloro-2-(2-(3-(fluorométhyl)azétidin-1-yl)éthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl )pyridin-2-amine (140,0 mg, 0,26 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (0,09 ml, 0,52 mmol) dans du dichlorométhane (10 ml) a été agitée à -78°C pendant 5 minutes. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (24,0 mg, 0,27 mmol) a été ajouté et agité à -78°C pendant 1 heure. Une fois terminée, la réaction a été concentrée. Le résidu a été purifié par Chromatographie éclair sur gel C18 en éluant avec de l'acétonitrile/eau (25:75) pour donner le produit brut. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC-Column : Xselect CSH OBD Column 30*150 mm 5 um, n; Phase mobile A : eau (0,1 % FA), phase mobile B : ACN ; Débit : 60 ml/min produit 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(2-(3-(fluorométhyl)azétidin- Sel d'acide formique de 1-yl)éthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (16,8 mg, 0,026 mmol, rendement 10,1 %) sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 76
LC-MS : (ESI, m/z) : 594,2 [M+H]+,1RMN H (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8,04 (s, 1H), 7,78 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,00-6,67 (m, 3H), 6,60 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,17 (jj, J=2,1, 16,5 Hz, 1H), 5,74 (jj, J=2,1, 10,5 Hz, 1H), 4,58 (j, J=6,3 Hz, 1H), 4,42 ( d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,31-4,15 (m, 2H), 3,93-3,70 (m, 8H), 3,32-3,29 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,83-2,66 ( m, 3H).
Exemple 77 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2R, 3S)-3-fluoro-1-méthyl-pyrrolidine-2- yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : [(2R, 3S)-3-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthanol
De l'hydrure de lithium et d'aluminium (146,63 mg, 3,86 mmol) a été ajouté à une solution d'acide (2R,3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-fluoro-pyrrolidine-2-carboxylique (450,0 mg, 1,93 mmol) dans du tétrahydrofurane (18 mL ) à 0°C. La réaction a ensuite été chauffée à 60°C pendant 1,5 heures. La réaction a été refroidie et désactivée avec de l'eau, filtrée et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (96/4) pour donner 80 mg (31 %) de [(2R, 3S)-3-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl] méthanol sous forme d'huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 134,3 [M+H]+.
Étape 2 : tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2R,3S )-3-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate
Une solution de [(2R,3S)-3-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthanol (138,85 mg, 1,04 mmol) dans du tétrahydrofuranne (12 mL) a été additionnée d'hydrure de sodium (166,84 mg, 4,17 mmol) à 0°C. La réaction a été réchauffée à 25°C et agitée pendant 1 heure. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (400,0 mg, 0,52 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 1 heure. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Les couches organiques ont été combinées, lavées avec de l'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (1/1) pour donner 69 mg (15 %) de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxy phényl )méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2R,3S)-3-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4 -yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 880,5 [M+H]+.
Étape 3 : 6-[6-chloro-2-[[(2R,3S)-3-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yle ]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2R,3S Le )-3-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (61,0 mg, 0,07 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (16 ml) a été agité à 50 °C. pendant 3 heures. Une fois terminée, la réaction a été concentrée. Le pH a été ajusté à 10 avec de la N,N-diisopropyléthylamine. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse sur colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : MeCN, B % (5 % 70 % en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour fournir 37 mg de 6-[6-chloro-2-[[(2R,3S)-3-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-pipérazine-1- yl-quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine sous la forme d'un solide jaune clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 540,3 [M+H]+
Étape 4 : 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2R,3S)-3-fluoro-1-méthyl-pyrrolidine -2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
A une solution de 6-[6-chloro-2-[[(2R,3S)-3-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7- yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (37,0 mg, 0,07 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (35,36 mg, 0,27 mmol) dans du dichlorométhane (4,6 mL) ont été ajoutés du chlorure d'acryloyle (3,72 mg, 0,04 mmol) à -78°C et agité à -78°C pendant 1 heure. Une fois terminée, la réaction a été stoppée par de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Les couches organiques ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le produit brut a été purifié directement par Prep-HPLC-Column, XBridge Prep C18 OBD Column19*15 mm 5 umC-0013; phase mobile, A : TFA dans l'eau, B : ACN et B % (51 %~73 % en 7 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour obtenir 7,5 mg (18,4 %) de 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2R,3S )-3-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-ène-1-one sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 594,2 [M+H]+
Exemple 77
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,05 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,98-6,78 (m, 1H), 6,59 (d, J=8,8, 1H), 6,17 (jj, J=16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,74 (jj, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,09 (j, J=52,0, 1H), 4,39-4,35 ( m, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,90-3,86 (m, 6H), 3,76 (s, 2H), 2,94 (d, J=6,8, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,49-2,43 (m, 4H), 1,96-1,90 (m, 2H). LC-MS : (ESI, m/z) : 594,2 [M+H]+.
Exemple 78a 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((1S,2S,5R)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : ((1S,2S,5R)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthanol
Une solution d'acide (1S,2S,5R)-3-(tert-butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylique (200,0 mg, 0,88 mmol) dans du tétrahydrofurane (10 mL) a été agitée à 25 °C. °C pendant 0,5 heures. Ensuite, de l'hydrure de lithium et d'aluminium (67,0 mg, 1,77 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 6 heures. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide pour donner le ((1S,2S,5R)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthanol (90 mg, 0,71 mmol, rendement de 80,4 %) qui a été directement reporté à l'étape suivante. LC-MS : (ESI, m/z) : 128,1 [M+H]+
Étape 2 : tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((1S,2S,5R )-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
Une solution de ((1S,2S,5R)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthanol (100,0 mg, 0,7900 mmol) et d'hydrure de sodium (32,0 mg, 1,33 mmol) dans du tétrahydrofurane (10 ml) a été agité à 0°C pendant 0,5 heure. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (200,0 mg, 0,26 mmol) a été ajouté et la réaction a été agitée à 25°C pendant 3 heures. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (97:3) pour donner le tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin- 2-yl)-6-chloro-2-(((1S,2S,5R)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1 -carboxylate (56 mg, 0,06 mmol, rendement 24,6 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 874,4 [M+H]+.
Étape 3 : 6-(6-chloro-2-(((1S,2S,5R)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazine-1- yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((1S,2S,5R )-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (83,0 mg, 0,09 mmol) dans de l'acide 2,2,2-trifluoroacétique ( 10 mL) a été agité à 50°C pendant 5 heures. La réaction a été concentrée pour donner la 6-(6-chloro-2-(((1S,2S,5R)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazine -1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (25 mg, 0,05 mmol, rendement 89 %). LC-MS : (ESI, m/z) : 534,2 [M+H]+
Étape 4 : 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((1S,2S,5R)-3-méthyl-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-(6-chloro-2-(((1S,2S,5R)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazine-1- yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (50,0 mg, 0,09 mmol) et N,N-diisopropyléthylamine (37,0 mg, 0,29 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) a été agitée à -78 °C pendant 5 minutes. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (9,0 mg, 0,10 mmol) a été ajouté et le mélange a été agité à -78°C pendant 0,5 heure. A la fin, la solution a été désactivée avec de l'eau (2 ml) et extraite avec du dichlorométhane (3 x 5 ml). La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le produit brut a ensuite été isolé par Prep-HPLC-Column : Xselect CSH OBD Column 30*150 mm 5 um, n; Phase mobile A : Eau (0,1 % FA), Phase mobile B : ACN ; Débit : 60 ml/min ; pour donner 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((1S,2S,5R)-3-méthyl-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (15,2 mg, 0,03 mmol, rendement 46 %) sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 78a
LC-MS : (ESI, m/z) : 588,3 [M+H]+,1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,09 (s, 1H), 7,80 (d, J=9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,83 (dd, J=16,8, 10,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 8,7, 1H), 6,29 (jj, J=16,8, 2,1 Hz, 1H), 5,82 (jj, J=10,5, 1,8 Hz, 1H), 4,62-4,51 (m, 1H), 4,48-4,33 (m, 1H) , 4,05-3,86 (m, 8H), 3,13 (d, J=9 Hz, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,58 (dd, J=9, 3,9 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H ), 1,76-1,61 (m, 1H), 1,58-1,39 (m, 1H), 0,82-0,63 (m, 1H), 0,45-0,26 (m, 1H).
Exemple 78b 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((1R,2S,5S)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : ((1R,2S,5S)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthanol
Une solution d'acide (1R,2S,5S)-3-(tert-butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylique (200,0 mg, 0,88 mmol) dans du tétrahydrofurane (10 mL) a été agitée à 25 °C. °C pendant 5 minutes. Ensuite, de l'hydrure de lithium et d'aluminium (67,0 mg, 1,77 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 6 heures. A la fin, la solution a été désactivée avec de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide pour donner le ((1R, 2S,5S)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthanol (86 mg, 0,68 mmol, rendement de 76,8 %) qui a été reporté à l'étape suivante sans purification. LC-MS : (ESI, m/z) : 128,1 [M+H]+
Étape 2 : tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((1R,2S,5S )-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
Une solution de ((1R,2S,5S)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthanol (100,0 mg, 0,79 mmol) et d'hydrure de sodium (32,0 mg, 1,33 mmol) dans du tétrahydrofuranne (10 ml) a été agité à 0°C pendant 0,5 heure. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (200,0 mg, 0,26 mmol) a été ajouté et la réaction a été agitée à 25°C pendant 3 heures. La réaction a été concentrée et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (97:3) pour donner le tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl )pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((1R,2S,5S)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl) pipérazine-1-carboxylate (93 mg, 0,11 mmol, rendement 40,8 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 874,4 [M+H]+
Étape 3 : 6-(6-chloro-2-(((1R,2S,5S)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazine-1- yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((1R,2S,5S )-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (83,0 mg, 0,09 mmol) dans de l'acide 2,2,2-trifluoroacétique ( 10 mL) a été agité à 50°C pendant 5 heures. La réaction a été concentrée pour donner la 6-(6-chloro-2-(((1R,2S,5S)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazine -1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (40 mg, 0,09 mmol, rendement 70,2 %). LC-MS : (ESI, m/z) : 534,2 [M+H]+
Étape 4 : 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((1R,2S,5S)-3-méthyl-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-(6-chloro-2-(((1R,2S,5S)-3-méthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazine-1- yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (50,0 mg, 0,09 mmol) et N,N-diisopropyléthylamine (37,0 mg, 0,29 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) a été agitée à -78 °C pendant 0,5 heures. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (10 mg, 0,10 mmol) a été ajouté et agité à -78°C pendant 0,5 heure. A la fin, la solution a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été recueillie et séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le produit brut a ensuite été isolé par Prep-HPLC-Column : Xselect CSH OBD Column 30*150 mm 5 um, n; Phase mobile A : eau (0,1 % FA), phase mobile B : ACN ; Débit : 60 ml/min ; pour donner 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((1R,2S,5S)-3-méthyl-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (15,4 mg, 0,026 mmol, rendement 37,8 %) sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 78b
LC-MS : (ESI, m/z) : 588,2 [M+H]+,1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,11 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,83 (dd, J=10,8, 10,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,29 (jj, J=16,8, 1,6 Hz, 1H), 5,82 (jj, J=10,6, 2 Hz, 1H), 4,72-4,56 (m, 1H), 4,55-4,37 (m, 1H ), 4,14-3,68 (m, 8H), 3,29-3,13 (m, 2H), 2,79 (d, J=9,6 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,68-1,52 (m, 2H), 0,83- 0,69 (m, 1H), 0,63-0,47 (m, 1H).
Exemples 79a et 79b (R)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-(diméthylamino)propan-2-yl)oxy) quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one et (S)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl) -6-chloro-2-((1-(diméthylamino)prop an-2-yl)oxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-(diméthylamino)propane -2-yl)oxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
Une solution de 1-diméthylamino-2-propanol (40,0 mg, 0,39 mmol) et d'hydrure de sodium (10,0 mg, 0,4200 mmol, pureté 60%) dans du tétrahydrofurane (10 ml) a été agitée à 25°C pendant 15 minutes. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (200,0 mg, 0,26 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 2 heures. Une fois terminée, la réaction a été concentrée. Le produit brut a été directement utilisé dans l'étape suivante sans purification. LC-MS : (ESI, m/z) : 850,2 [M+H]+
Étape 2 : 6-(6-chloro-2-((1-(diméthylamino)propan-2-yl)oxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridine -2-amine
Une solution de tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-(diméthylamino)propane Le 1-carboxylate de -2-yl)oxy)quinazolin-4-yl)pipérazine (243,0 mg, 0,29 mmol) dans de l'acide 2,2,2-trifluoroacétique (10 ml) a été agité à 50°C pendant 2 heures. Une fois terminée, la réaction a été concentrée sous vide et le produit résultant a été directement utilisé dans l'étape suivante. LC-MS : (ESI, m/z) : 510,2 [M+H]+
Étape 3 : (R)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-(diméthylamino)propan-2-yl )oxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one et (S)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2) -yl)-6-chloro-2-((1-(diméthylamino)propan-2-yl)oxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-(6-chloro-2-((1-(diméthylamino)propan-2-yl)oxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridine De la -2-amine (60,0 mg, 0,12 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (0,06 ml, 0,35 mmol) dans du dichlorométhane (5 ml) ont été agitées à -78°C pendant 5 minutes. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (11,0 mg, 0,12 mmol) a été ajouté et agité à -78°C pendant 30 minutes. Une fois terminée, la réaction a été concentrée pour obtenir le produit brut. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC-Column : Xselect CSH OBD Column 30*150 mm 5 um, n; Phase mobile A : eau (0,1 % FA), phase mobile B : ACN ; Débit : 60 mL/min. Le résultat a été purifié par Chiral-Prep-HPLC-Column : CHIRALPAK IC, 2*25 cm, 5 um; Phase mobile A : Hex : DCM = 3 : 1 (NH3-MeOH 10 mM)-HPLC, Phase mobile B : MeOH-HPLC ; Débit : 18 mL/min pour donner 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[(1S)-2-(diméthylamino)- 1-méthyl-éthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one (8,1 mg, 0,014 mmol, rendement 12,2 %) sous forme de solide blanc et 1-[4-[7 -[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[(1R)-2-(diméthylamino)-1-méthyl-éthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1- yl]prop-2-ène-1-one (9,5 mg, 0,016 mmol, rendement 14,3 %) sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 79a
LC-MS : (ESI, m/z) : 564,2 [M+H]+,1RMN H (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,0, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,89-6,72 (m, 1H ), 6,58 (d, J=12,0, 1H), 6,17 (dd, J=2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,74 (dd, J=2,4, 10,4 Hz, 1H), 5,41-5,23 (m, 1H), 3,95-3,62 (m, 8H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,35-1,20 (m, 3H). CLHP chirale : CHIRALPAK IC-3 (0,46*5 cm ; 3 um) ; détecté à 254 nm; (n-hexane/dichlorométhane=3/1)(diéthylamine 0,1%)/méthanol=7/3 ; débit = 1,0 mL/min ; Temps de rétention : 2,2 min (pic plus rapide).
Exemple 79b
LC-MS : (ESI, m/z) : 564,2 [M+H]+,1RMN H (400 MHz, DMSO, ppm) δ 8,03 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,8, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,85-6,72 (m, 1H ), 6,60 (d, J=8,8, 1H), 6,17 (dd, J=2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,74 (dd, J=2,4, 10,4 Hz, 1H), 5,41-5,23 (m, 1H), 3,93-3,65 (m, 8H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 1,40-1,29 (m, 3H). CLHP chirale : CHIRALPAK IC-3 (0,46*5 cm ; 3 um) ; détecté à 254 nm; (n-hexane/dichlorométhane=3/1)(diéthylamine 0,1%)/méthanol=7/3 ; débit = 1,0 mL/min ; Temps de rétention : 3,0 min (pic plus lent).
Exemple 80 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((5-(méthoxyméthyl)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazoline -4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : (1-méthylpyrrolidine-2,5-diyl)diméthanol
Une solution de 2,5-bis(hydroxyméthyl)pyrrolidine-1-carboxylate de tert-butyle (1500,0 mg, 6,49 mmol) et d'hydrure de lithium et d'aluminium (369,0 mg, 9,72 mmol) dans du tétrahydrofurane (60 mL) a été agitée à 25°C. pendant 8 heures. Une fois terminée, la réaction a été concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du méthanol/dichlorométhane (1:4) pour donner le (1-méthylpyrrolidine-2,5-diyl)diméthanol (500 mg, 3,44 mmol, rendement 53,1 %) sous la forme d'une huile incolore. LC-MS : (ESI, m/z) : 146,2 [M+H]+
Étape 2 : tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((5-(hydroxyméthyl)- 1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
Une solution de (1-méthylpyrrolidine-2,5-diyl)diméthanol (76,0 mg, 0,52 mmol) et d'hydrure de sodium (40,0 mg, 1 mmol) dans du tétrahydrofuranne (20 mL) a été agitée à 25°C pendant 10 minutes. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (200,0 mg, 0,26 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 2 heures. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec de l'eau concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec du méthanol/dichlorométhane (5:95) pour donner le tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin- 2-yl)-6-chloro-2-((5-(hydroxyméthyl)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (120 mg, 0,13 mmol, rendement 51,4 % ) sous forme de solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 892,4 [M+H]+.
Étape 3 : tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((5-(méthoxyméthyl)- 1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
Une solution de tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((5-(hydroxyméthyl)- Le 1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (100,0 mg, 0,11 mmol) et de l'hydrure de sodium (9,0 mg, 0,23 mmol) dans du tétrahydrofurane (10 mL) a été agité à 40°C . pendant 5 minutes. Ensuite, de l'iodométhane (32,0 mg, 0,23 mmol) a été ajouté et agité à 40°C pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, la réaction a été concentrée et le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel C18 en éluant avec de l'acétonitrile/eau (97:3) pour donner le tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)) -3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((5-(méthoxyméthyl)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (50 mg, 0,055 mmol, rendement 49,2 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 906,4 [M+H]+.
Étape 4 : 6-(6-chloro-2-((5-(méthoxyméthyl)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-( trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((5-(méthoxyméthyl)- Le 1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (10,0 mg, 0,01 mmol) dans de l'acide 2,2,2-trifluoroacétique (0,8 mL) a été agité à 50°C pendant 2 heures. Une fois terminée, la réaction a été concentrée et le produit brut a été directement utilisé dans la suivante. LC-MS : (ESI, m/z) : 566,3 [M+H]+
Étape 5 : 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((5-(méthoxyméthyl)-1-méthylpyrrolidin-2-yl) méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-(6-chloro-2-((5-(méthoxyméthyl)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-( de la trifluorométhyl)pyridin-2-amine (100,0 mg, 0,17 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (0,06 ml, 0,33 mmol) dans du dichlorométhane (10 ml) ont été agitées à -78°C pendant 5 minutes. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (15,0 mg, 0,17 mmol) a été ajouté et agité à -78°C pendant 30 minutes. Une fois terminée, la réaction a été stoppée avec de l'eau et du concentré. Le résidu résultant a été purifié par Chromatographie éclair sur gel C18 en éluant avec de l'acétonitrile/eau (95:5) pour donner le produit brut. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC-Column : XBridge Prep OBD C18 Column, 30 x 150 mm 5 um ; Phase mobile A : eau (10 mmol/L NH4HCO3), Mobile Phase B :ACN ; Débit : 60 mL/min pour donner 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((5-(méthoxyméthyl)-1- formiate de méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (34,4 mg, 0,051 mmol, rendement 30,2 %) sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 80
LC-MS : (ESI, m/z) : 620,4 [M+H]+,1RMN H (300 MHz, MeOD, ppm) δ 8,09 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,82 (dd, J=10,5, 16,8 Hz, 1H) , 6,70 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,27 (dd, J=1,8, 16,8 Hz, 1H), 5,80 (dd, J=1,8, 10,5 Hz, 1H), 4,59-4,45 (m, 2H), 4.10-3.89 (m, 10H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.78-2.53 (m, 3H), 2.20-1.87 (m, 2H), 1.83-1.59 (m, 2H ).S
Exemples 81a et 81b 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6,8-difluoro-2-(((2S, 4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 81a) et 1-(( S)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6,8-difluoro-2-(((2S,4R)-4 -fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 81b) (2 atropisomères)
Route synthétique
Étape 1 : 3-bromo-2,4-difluoro-6-iodoaniline
Une solution de 3-bromo-2,4-difluoroaniline (10,0 g, 48,08 mmol) et de sulfate d'argent (14,98 g, 48,32 mmol) et d'iode (13,5 g, 53,15 mmol) dans de l'éthanol (200 mL) a été agitée à 20°C .pendant 4 heures. La réaction a été filtrée et le filtrat concentré sur du gel de silice. Le mélange résultant a été purifié par Chromatographie éclair en éluant avec de l'éther de pétrole pour donner la 3-bromo-2,4-difluoro-6-iodoaniline (15 g, 44,92 mmoles, rendement 93,4 %) sous la forme d'un solide brun. LC-MS : (ESI, m/z) : 333,9 [M+H]+
Étape 2 : 2-amino-4-bromo-3,5-difluorobenzoate de méthyle
Sous monoxyde de carbone, une solution de complexe 3-bromo-2,4-difluoro-6-iodoaniline (15,0 g, 44,92 mmol) et complexe 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium(II)dichlorure dichlorométhane (3,3 g, 4,51 mmol) dans du méthanol (500 mL) a été agité à 25°C pendant 5 minutes. Ensuite, de la triéthylamine (21 ml, 314,47 mmol) a été ajoutée et agitée à 25°C pendant 8 heures. Le solvant a été concentré et le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (3/97) pour donner le 2-amino-4-bromo-3,5-difluoro-benzoate de méthyle (8,6 g, 32,3 mmol) sous la forme d'un solide jaune clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 266,0 [M+H]+
Étape 3 : 7-bromo-6,8-difluoroquinazoline-2,4-diol
Une solution de 2-amino-4-bromo-3,5-difluoro-benzoate de méthyle (15,0 g, 56,4 mmol) et de NaOH (4,5 g, 112,8 mmol) dans de l'eau (300 mL) et du méthanol (300 mL) a été agitée à 25°C pendant 3 heures. Après disparition du 2-amino-4-bromo-3,5-difluorobenzoate de méthyle, le système réactionnel a été lavé avec de l'éther diéthylique. Ensuite, le pH de la solution a été ajusté à 4 avec HOAc (30 ml, 56,4 mmol). A la solution résultante, du KOCN (11,4 g, 140,53 mmoles) a été ajouté et agité à 40°C pendant 3 heures. Cette opération a été répétée trois fois jusqu'à ce que la plus grande partie de l'intermédiaire soit formée sur LCMS. Puis du NaOH (90 g, 2256 mmol) a été ajouté et agité à température ambiante pendant 2 heures. Après achèvement, le pH du système réactionnel a été ajusté à 4 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Les solides ont été recueillis après filtration et lavés à l'eau pour donner le 7-bromo-6,8-difluoroquinazoline-2,4-diol (5 g, 18,049 mmol, rendement 32 %) sous la forme d'un solide rouge. LC-MS : (ESI, m/z) : 276,9 [M+H]+
Étape 4 : 7-bromo-2,4-dichloro-6,8-difluoroquinazoline
Une solution de 7-bromo-6,8-difluoro-quinazoline-2,4-diol (5,0 g, 18,05 mmol) dans POCl3(150 ml) a été agité à 120°C pendant 5 minutes. Ensuite, de la N,N-diisopropyléthylamine (46,7 g, 361,0 mmoles) a été ajoutée et agitée à 120°C pendant 3 heures. Après achèvement, le solvant a été concentré sous vide pour donner la 7-bromo-2,4-dichloro-6,8-difluoro-quinazoline (4 g, huile jaune, brute) qui a été utilisée pour l'étape suivante sans purification. LC-MS : (ESI, m/z) : 312,9 [M+H]+
Étape 5 : (S)-4-(7-bromo-2-chloro-6,8-difluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
A une solution de 7-bromo-2,4-dichloro-6,8-difluoro-quinazoline (4 g, brut) dans du dichlorométhane (120 mL) a été ajoutée de la N,N-diisopropyléthylamine (10 mL), la solution résultante a été agitée à 20°C pendant 5 minutes, puis le (S)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (5,96 g, 29,8 mmol) a été ajouté et la réaction a été agitée à 20°C pendant 5 heures. Après achèvement, la solution résultante a été lavée avec de la saumure. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (1/4) pour donner le tert-butyl (S)-4-(7-bromo-2-chloro-6,8-difluoroquinazolin-4- yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (4,6 g, 9,6 mmol, rendement 65 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 477,0 [M+H]+
Étape 6 : (S)-4-(7-bromo-2,6,8-trifluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Un mélange de tert-butyl (S)-4-(7-bromo-2-chloro-6,8-difluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (1,0 g, 2,1 mmol) et de fluorure de potassium ( 2,5 g, 43,0 mmol) dans du DMSO (25 mL) a été agité à 120°C pendant 2 heures sous azote. La réaction a été filtrée, le filtrat a été dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de la saumure, séché et concentré. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (10/1) pour donner le tert-butyl (S)-4-(7-bromo-2,6,8-trifluoroquinazolin-4-yl) -3-méthylpipérazine-1-carboxylate (600 mg, 1,3 mmol, rendement 62,1 %) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 461,1 [M+H]+
Etape 7 : tert-butyl(S)-4-(7-(6-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-4-methylpyridin-2-yl)-2,6,8-trifluoroquinazolin-4-yl)- 3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Une solution de tert-butyl (S)-4-(7-bromo-2,6,8-trifluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (500,0 mg, 1,08 mmol), (6-(bis Acide (4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthylpyridin-2-yl)boronique (850,0 mg, 2,17 mmol), complexe 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-dichlorure de palladium(II)dichlorométhane (90,0 mg, 0,11 mmol) ), dans du tétrahydrofuranne (30 mL) et de l'eau (6 mL), on a ajouté du phosphate de potassium (460,0 mg, 2,17 mmol) à 65°C sous azote. La solution résultante a été agitée à 65°C pendant 3 heures. La réaction a été concentrée et le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (9/1) pour donner le tert-butyl (S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl )amino)-4-méthylpyridin-2-yl)-2,6,8-trifluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (650 mg, 0,89 mmol, rendement 82,3 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 729,3 [M+H]+.
Étape 8 : tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-iodo-4-méthylpyridin-2-yl)-2,6,8-trifluoroquinazolin-4 -yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Solution de tert-butyl (S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthylpyridin-2-yl)-2,6,8-trifluoroquinazolin-4-yl)- Du 3-méthylpipérazine-1-carboxylate (500,0 mg, 0,69 mmol) et de l'acide p-toluènesulfonique (12,0 mg, 0,07 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (10 ml) ont été agités à 25°C pendant 5 minutes. Ensuite, du NIS (309,0 mg, 1,37 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 3 heures. La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Ensuite, les couches organiques ont été combinées, lavées avec de l'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (30/1) pour donner le tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3 -iodo-4-méthylpyridin-2-yl)-2,6,8-trifluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (200 mg, 0,23 mmol, rendement 34,1 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 855,2 [M+H]+.
Étape 9 : tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-2,6,8- trifluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Une solution de tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-iodo-4-méthylpyridin-2-yl)-2,6,8-trifluoroquinazolin-4 -yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (500,0 mg, 0,59 mmol) et CuI (450,0 mg, 2,36 mmol) dans du N,N-diméthylacétamide (20 ml) ont été agités à 25°C pendant 5 minutes. Ensuite, du 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonyl)acétate de méthyle (1130,0 mg, 5,88 mmoles) a été ajouté et agité à 90°C pendant 3 heures sous azote. La réaction a été concentrée et le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (20/1) pour donner le tert-butyl (3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl) amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-2,6,8-trifluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (430 mg, 0,54 mmol, rendement 92,2 %) sous forme de solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 797,3 [M+H]+.
Étape 10 : tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6,8-difluoro- 2-(((2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Une solution de ((2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthanol (168,0 mg, 1,26 mmol) et de NaH (101,6 mg, 2,54 mmol, dispersion à 60 % dans de l'huile minérale) dans du tétrahydrofurane (20 mL) a été agité à 25°C pendant 0,5 heure. Puis tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-2,6,8-trifluoroquinazolin- Du 4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (500,0 mg, 0,63 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 2 heures. La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Ensuite, les couches organiques ont été combinées, lavées avec de l'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (4/1) pour donner le tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-4 -méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6,8-difluoro-2-(((2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl )-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (350 mg, 0,38 mmol, rendement 61,3 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 910,4 [M+H]+
Étape 11 : 6-(6,8-difluoro-2-(((2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-4-((S)-2-méthylpipérazine-1- yl)quinazolin-7-yl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6,8-difluoro- 2-(((2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (350,0 mg, 0,38 mmol) dans l'acide trifluoroacétique (10 mL) a été agité à 50°C pendant 6 heures. Une fois terminé, le solvant a été concentré sous vide pour donner le 6-(6,8-difluoro-2-(((2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-4-((S )-2-méthylpipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (200 mg, brut) qui a été utilisé pour l'étape suivante sans purification. LC-MS : (ESI, m/z) : 570,2 [M+H]+
Étape 12 : 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6,8-difluoro-2-(( (2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 81a) et 1 -((S)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6,8-difluoro-2-(((2S,4R )-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 81b) (2 atropisomères)
Une solution de 6-(6,8-difluoro-2-(((2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)-4-((S)-2-méthylpipérazin-1- yl)quinazolin-7-yl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (400,0 mg, 0,70 mmol) et DIEA (274,0 mg, 2,12 mmol) dans du dichlorométhane (40 ml) ont été agités à -78° C. pendant 5 min. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (64,0 mg, 0,71 mmol) a été ajouté et agité à -78°C pendant 0,5 heure. Après achèvement, la solution a été désactivée avec de l'eau et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par Prep-HPLC et chirale-HPLC successives pour donner les composés du titre. La stéréochimie des composés du titre a été attribuée sur la base de la puissance.
Exemple 81a
1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6,8-difluoro-2-(((2S, 4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (67,7 mg, 0,11 mmol, 15,5 % rendement, solide blanc).1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 7,53 (dd, J=9,9, 8,1 Hz, 1H), 6,89-6,72 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,31-6,25 (m, 1H), 5,81 (dd, J=18 , 10,5 Hz, 1H), 5,35-5,03 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,64-4,31 (m, 3H), 4,31-3,94 (m, 2H), 3,82-3,45 (m, 3H), 3,28-3,06 (m, 2H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (d, J=1,5, 3H), 2,32-2,20 (m, 1H), 2,17-1,98 (m , 1H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LC-MS : (ESI, m/z) : 624,3 [M+H]+. CLHP chirale : Colonne : CHIRALPAK IE-3, 4,6*50 mm 3 um ; Phase mobile : (Hex : DCM = 3 : 1) (0,1 % DEA) : EtOH = 80 : 20, débit : 1,0 mL/min ; Temps de rétention : 1,836 min (pic plus rapide).
Exemple 81b
1-((S)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6,8-difluoro-2-(((2S, 4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) 67,53 (dd, J=9,9, 8,1 Hz, 1H), 6,94-6,71 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,38-6,20 (m, 1H), 5,81 (dd, J=18, 10,5 Hz, 1H), 5,45-5,03 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,64-4,31 (m, 3H), 4,31-3,94 (m, 2H), 3,82-3,45 (m, 3H), 3,28 -3,06 (m, 2H), 2,79-2,60 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (d, J=1,5, 3H), 2,39-2,20 (m, 1H), 2,17-1,78 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LC-MS : (ESI, m/z) : 624,3 [M+H]+. CLHP chirale : Colonne : CHIRALPAK IE-3, 4,6*50 mm 3 um ; Phase mobile : (Hex : DCM = 3 : 1) (0,1 % DEA) : EtOH = 80 : 20, débit : 1,0 mL/min ; Temps de rétention : 2,322 min (pic plus rapide).
Exemples 82a et 82b 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-((( 2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-2-fluoroprop-2-ène-1-one (exemple 82a) et 1-((S)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(( (2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-2-fluoroprop-2-èn-1-one (Exemple 82b )
Route synthétique
Une solution de 6-[6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-[(2S)-2- méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (produite comme intermédiaire à l'étape 2 de l'exemple 69) (0,6 g, 1,02 mmol), 2-fluoroacrylique (0,09 g, 1,02 mmol), HATU (0,58 g, 1,54 mmol) et N,N-diisopropyléthylamine (397 mg, 3,07 mmol) dans du dichlorométhane (5 ml) et a été agité à température ambiante. pour 2 heures. Une fois terminé, le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. Ensuite, la couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC et Chiral-HPLC pour donner 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl )-6-chloro-8-fluoro-2-(((2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)- 2-fluoroprop-2-èn-1-one (55,2 mg, 0,084 mmol, rendement 8,2 %) et 1-((S)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3- (trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3 -méthylpipérazin-1-yl)-2-fluoroprop-2-èn-1-one (42,8 mg, 0,065 mmol, rendement 6,4 %) sous la forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : 658,3 [M+H]+. Condition de préparation HPLC : Colonne : Colonne XBridge Shield RP18 OBD, 30*150 mm, 5 um ; Phase mobile A : eau (10 mmol/L NH4HCO3), Mobile Phase B :ACN ; Débit : 60 mL/min ;. Chiral-HPLC CHIRALPAK IC, 3*25 cm, 5 um; Phase mobile A : Hex : DCM = 3 : 1 (NH3-MeOH 10 mM)-HPLC, Phase mobile B : EtOH-HPLC ; Débit : 2 mL/min.
Exemple 82a
1RMN H (300 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 7,82 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,42-5,02 (m, 3H), 4,82 (s, 1H), 4,50 (d, J=5,0 Hz, 2H), 4,42-3,93 (m, 3H), 3,86-3,39 (m, 4H), 3,21-3,00 (m, 1H), 2,77-2,51 (s, 4H), 2,51-2,39 (m, 3H), 2,38-1,92 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Exemple 82b
1RMN H (300 MHz, méthanol-d4, ppm) δ 7,82 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,51-5,00 (m, 3H), 4,82 (s, 1H), 4,50 (d, J=5,0 Hz, 2H), 4,46-3,93 (m, 3H), 3,88-3,39 (m, 4H), 3,26-3,00 (m, 1H), 2,78-2,51 (m, 4H), 2,51-2,40 (m, 3H), 2,40-1,90 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Exemples 83a, 83b, 83c et 83d 2-((R)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-((( 2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)pipérazin-2-yl)acétonitrile (exemple 83a) 2-((S)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-((( 2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)pipérazin-2-yl)acétonitrile (exemple 83b) 2-((R)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-((( 2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)pipérazin-2-yl)acétonitrile (exemple 83c); et 2-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-((( 2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)pipérazin-2-yl)acétonitrile (exemple 83d)
Route synthétique
Étape 1 : 4-(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoroquinazolin-4(3H)-one (3,9 g, 12,5 mmol) et de N,N-diisopropyléthylamine (6,5 g, 50,3 mmol) dans du dichlorométhane (80 mL) a été agité à 20°C pendant 5 minutes. De l'anhydride méthanesulfonique (8,8 g, 50,3 mmoles) a été ajouté et le mélange résultant a été agité à 20°C pendant 20 minutes. Du 2-pipérazin-2-ylacétonitrile (5,0 g, 40,0 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (9,7 g, 75,5 mmol) ont ensuite été ajoutés et le mélange a été agité à 20°C pendant 1 heure supplémentaire. Après conversion complète en produit souhaité, du dicarbonate de di-tert-butyle (32,7 g, 150 mmoles) a été ajouté et le mélange a été agité à 20°C pendant 2 heures. La réaction a été versée dans une ampoule à décanter et a été lavée avec de la saumure. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (1/4) pour donner le tert-butyl 4-(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoro-quinazolin-4-yl)-2- (cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate (4,9 g, 9,4 mmoles, rendement 75,5 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 518,0, 520,0 [M+H]+.
Étape 2 : 4-(7-bromo-6-chloro-2,8-difluoro-quinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle
Une solution de 4-(7-bromo-2,6-dichloro-8-fluoro-quinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl) pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (9,7 g, 18,7 mmol) et de fluorure de potassium (43,7 g, 752,6 mmoles) dans du DMA (200 ml) a été agité à 120°C pendant 3 heures. La réaction a été filtrée, diluée avec de l'acétate d'éthyle (1 L) et lavée avec de la saumure (200 mL*5). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (1/5) pour donner le tert-butyl 4-(7-bromo-6-chloro-2,8-difluoro-quinazolin-4-yl) -2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate (6,6 g, 13,1 mmoles, rendement 70,3 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 502,0, 504,0 [M+H]+.
Étape 3 : tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-2-pyridyl]-6-chloro-2,8-difluoro-quinazolin-4- yl]-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate
Une solution de 4-(7-bromo-6-chloro-2,8-difluoro-quinazolin-4-yl)-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (5,5 g, 10,9 mmol), [6 Acide -[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-2-pyridyl]boronique (12,0 g, 30,6 mmol), complexe 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène-dichlorure de palladium(II)dichlorométhane (1,32 g, 1,8 mmol) et du phosphate de potassium (5,12 g, 24,1 mmol) dans du tétrahydrofuranne (400 ml) et de l'eau (80 ml) ont été agités à 65°C pendant 2 heures sous azote. Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été dilué avec du dichlorométhane (500 ml) et lavé avec de la saumure (50 ml x 5). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (1/3) pour donner le tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4- méthyl-2-pyridyl]-6-chloro-2,8-difluoro-quinazolin-4-yl]-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate (5 g, 6,5 mmoles, rendement 59,3 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 770,3 [M+H]+.
Étape 4 : tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-iodo-4-méthyl-2-pyridyl]-6-chloro-2,8-difluoro- quinazolin-4-yl]-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate
Une solution de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-2-pyridyl]-6-chloro-2,8-difluoro-quinazolin-4- yl]-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate (5,0 g, 6,5 mmol) et de l'acétate d'argent (2,7 g, 16,3 mmol) et de l'iode (4,97 g, 19,57 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (50 mL) a été agité à 20°C pendant 4 heures. La réaction a été filtrée. Le filtrat a été dilué avec de l'acétate d'éthyle (250 ml) et lavé avec une solution saturée de thiosulfate de sodium (100 ml x 5). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (1/3) pour donner le tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3- iodo-4-méthyl-2-pyridyl]-6-chloro-2,8-difluoro-quinazolin-4-yl]-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate (4,8 g, 5,4 mmol, rendement 82,5 %) comme un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 896,2 [M+H]+.
Étape 5 : tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2,8- difluoro-quinazolin-4-yl]-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate
Une solution de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-iodo-4-méthyl-2-pyridyl]-6-chloro-2,8-difluoro- quinazolin-4-yl]-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate (2,5 g, 2,8 mmol) et 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonyl)acétate de méthyle (13,4 g, 69,8 mmol) et iodure cuivreux (5,3 g, 27,9 mmol) dans du N,N-diméthylacétamide (80 mL) a été agité à 90°C pendant 6 heures. La réaction a été filtrée. Le filtrat a été dilué avec de l'acétate d'éthyle (400 ml) et lavé avec de la saumure (100 ml x 5). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (1/3) pour donner le tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl -3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2,8-difluoro-quinazolin-4-yl]-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate (2,2 g, 2,6 mmol, rendement 94,1 %) sous forme de solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 838,4 [M+H]+.
Étape 6 : tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-fluoro-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro- 2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]-2-prop-2-ynyl-pipérazine-1-carboxylate
Une solution de [(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthanol (420,37 mg, 3,16 mmol) dans du tétrahydrofurane (43 mL) a été additionnée d'hydrure de sodium (180,39 mg, 4,51 mmol, 60 % dispersion dans l'huile minérale) à 0°C et agité à 25°C pendant 1 heure. Puis tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2,8-difluoro- Le quinazolin-4-yl]-2-(cyanométhyl)pipérazine-1-carboxylate (944,0 mg, 1,13 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 1 heure. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Ensuite, les couches organiques ont été combinées, lavées avec de l'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (4 %) pour donner le tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-fluoro- 3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yle ]-2-prop-2-ynyl-pipérazine-1-carboxylate (929 mg, 0,98 mmol, rendement 86,3 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 951,3 [M+H]+.
Étape 7 : 2-[4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S,4R)-4 -fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-2-yl]acétonitrile
Une solution de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-4-fluoro-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro- 2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]-2-prop-2-ynyl-pipérazine-1-carboxylate (909,0 mg, 0,96 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (91 mL, 0,96 mmol) a été agité à 50°C pendant 3 heures. Une fois la réaction terminée, la réaction a été concentrée et le résidu a été dissous avec du dichlorométhane et le pH a été ajusté à 10 avec de la N,N-diisopropyléthylamine. Le mélange a été concentré et le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse sur colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : MeCN, B % (5 % 70 % en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour donner 2-[4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S, 4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-2-yl]acétonitrile (373 mg, 061 mmol, 63,9 %) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 611,2 [M+H]+.
Étape 8 : 2-((R)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2- (((2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)pipérazin-2-yl)acétonitrile (exemple 83a); 2-((S)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-4(2S ,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)pipérazin-2-yl)acétonitrile (exemple 83b); 2-((R)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-((( 2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)pipérazin-2-yl)acétonitrile (exemple 83c); et 2-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-4( 2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)pipérazin-2-yl)acétonitrile (exemple 83d)
Une solution de 2-[4-[7-[6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S,4R)-4 -fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-2-yl]acétonitrile (373,0 mg, 0,61 mmol), N,N-diisopropyléthylamine (393,75 mg, 3,05 mmol), HATU (232,12 mg, 0,61 mmol) et de l'acide 2-fluoroacrylique (71,46 mg, 0,79 mmol) dans du dichlorométhane (10 ml) et du N,N-diméthylformamide (0,5 ml) ont été agités à 25°C pendant 1 heure. A la fin, la réaction résultante a été concentrée. Le produit brut a été purifié directement par Prep-HPLC-Column, XBridge Prep C18 OBD Column19*15 mm 5 umC-0013; phase mobile, A : 1 mmol FA dans l'eau, B : ACN et B % (51 % ~ 73 % en 7 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour obtenir 480 mg de 2-(4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-( ((2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)pipérazin-2-yl)acétonitrile sous la forme d'un solide blanc. Le produit a ensuite été purifié par Chiral-Prep-HPLC dans les conditions suivantes (Colonne, CHIRALPAK IE-3 4,6*50 mm 3 um ; phase mobile, Hex (0,1 % DEA) :EtOH = 50 :50 ; détecteur, 254 nm ; débit ,1,0 mL/min ; Température : 25 °C) et (Colonne, CHIRAL Cellulose-SB4.6*100 mm 3 um ; phase mobile, MtBE (0,1 % DEA) : EtOH = 70 :30 ; Détecteur, 254 nm ; débit 1,0 ml/min ; température : 25°C) pour donner les composés du titre. La stéréochimie des composés du titre a été attribuée sur la base des données de puissance.
Exemple 83a
2-((R)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-((( 2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)pipérazin-2-yl)acétonitrile; (62,4 mg, 0,09 mmol, rendement 15 %, solide blanc).1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 7,96 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,42-5,12 (m, 3H), 5,11-4,90 (m, 1H), 4,58-4,40 (m, 4H), 4,35-4,01 (m, 1H), 3,91-3,59 (m, 3H), 3,57-3,46 (m, 1H), 3,18-3,07 (m, 3H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,57 (s, 3H ), 2,46 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,12-1,96 (m, 1H). LC-MS : (ESI, m/z) : 683,3 [M+H]+. CLHP chirale : CHIRAL Cellulose-SB, 4,6 x 100 mm, 3 um ; détecté à 214 nm; MtBE (0,1 % DEA) : EtOH = 70:30 ; Débit = 1 mL/min ; Temps de rétention : 2,041 min (Premier pic).
Exemple 83b
2-((S)-4-((S)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-((( 2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)pipérazin-2-yl)acétonitrile (64 mg, 0,09 mmol, rendement 15,3 % , solide blanc).1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 7,96 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,42-5,12 (m, 3H), 5,11-4,92 (m, 1H), 4,53-4,40 (m, 4H), 4,38-4,00 (m, 1H), 3,89-3,59 (m, 3H), 3,62-3,46 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,73-2,62 (m , 1H), 2,57 (s, 3H), 2,46 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,33-2,18 (m, 1H), 2,15-1,91 (m, 1H). LC-MS : (ESI, m/z) : 683,3 [M+H]+. CLHP chirale : CHIRAL Cellulose-SB, 4,6 x 100 mm, 3 um ; détecté à 214 nm; MtBE (0,1 % DEA) : EtOH = 70:30 ; Débit = 1 mL/min ; Temps de rétention : 2,704 min (Second pic).
Exemple 83c
2-((R)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-((( 2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)pipérazin-2-yl)acétonitrile (40,2 mg, 0,0589 mmol, rendement 9,6 % , solide blanc).1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 7,96 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,42-5,11 (m, 3H), 5,08-4,93 (m, 1H), 4,66-4,39 (m, 4H), 4,38-4,10 (m, 1H), 3,89-3,49 (m, 4H), 3,19-3,04 (m, 3H), 2,76-2,63 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,46 (d, J=1,2 Hz, 3H), 2,33-2,26 (m, 1H), 2,16-1,98 (m, 1H). LC-MS : (ESI, m/z) : 683,3 [M+H]+. HPLC chirale : CHIRALPAK IE-3, 4,6*50 mm, 3 um ; détecté à 254 nm; Hex (0,1 % DEA) : EtOH=50:50; Débit = 1 mL/min ; Temps de rétention : 2,395 min (troisième pic).
Exemple 83d
2-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-((( 2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)pipérazin-2-yl)acétonitrile. (92,1 mg, 0,13 mmol, rendement 22,1 %, solide blanc).1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 7,96 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,43-5,14 (m, 3H), 5,11-4,91 (m, 1H), 4,62-4,40 (m, 4H), 4,37-3,98 (m, 1H), 3,90-3,47 (m, 4H), 3,22-3,05 (m, 3H), 2,89-2,69 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,46 (d, J=4,0 Hz, 3H), 2,39-2,28 (m, 1H), 2,15-1,99 (m, 1H). LC-MS : (ESI, m/z) : 683,3 [M+H]+. HPLC chirale : CHIRALPAK IE-3, 4,6*50 mm, 3 um ; détecté à 254 nm; Hex (0,1 % DEA) : EtOH=50:50; Débit = 1 mL/min ; Temps de rétention : 3,052 min (quatrième pic)
Exemples 84a et 84b 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-3,4-diméthylpyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((2 S,4R) -4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 84a) et 1-((S) -4-((S)-7-(6-amino-3,4-diméthylpyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((2 S,4R)-4-fluoro-1 -méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 84b) (2 atropisomères)
Route synthétique
Étape 1 : tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3,4-diméthyl-2-pyridyl]-6-chloro-2,8- difluoro-quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate
Solution de tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-iodo-4-méthyl-2-pyridyl]-6-chloro-2, 8-difluoro-quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate (4,00 g, 4,5 mmol) et chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(II) (321,8 mg, 0,4 mmol) dans du 1,4-dioxane (40 ml) a été agité à 25°C pendant 5 minutes sous azote. Ensuite, du diméthylzinc dans du toluène (1,2 M) (7,6 ml, 9,1 mmoles) a été ajouté et agité à 50°C pendant 20 heures. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec de l'eau, extraite avec de l'acétate d'éthyle, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (10/1) pour donner le tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino ]-3,4-diméthyl-2-pyridyl]-6-chloro-2,8-difluoro-quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate (3,00 g, 3,9 mmol, rendement 86,1 %) sous forme d'huile jaune. LCMS (ESI, m/z) : 759,3 [M+H]+.
Étape 2 : tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3,4-diméthyl-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro- 2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate
Une solution de [(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthanol (1052,2 mg, 7,9 mmol) dans du tétrahydrofurane (30 mL) a été agitée à 0°C pendant 2 minutes. Ensuite, de l'hydrure de sodium (pureté 60%) (632,1 mg, 15,8 mmoles) a été ajouté et agité à 0°C pendant 10 minutes. Puis tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3,4-diméthyl-2-pyridyl]-6-chloro-2,8-difluoro- du quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate (3,0 g, 3,9 mmoles) a été ajouté et agité à 25°C pendant 1 heure. Une fois terminée, la réaction a été arrêtée par du chlorure d'ammonium saturé, extraite avec de l'acétate d'éthyle, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner le tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]- 3,4-diméthyl-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yle ]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate (2,4 g, 2,7 mmol, rendement 69,6 %) sous la forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : 872,4 [M+H]+.
Étape 3 : 6-[6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-[(2S)-2- méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-4,5-diméthyl-pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl(3S)-4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3,4-diméthyl-2-pyridyl]-6-chloro-8-fluoro- 2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]-3-méthyl-pipérazine-1-carboxylate (2,4 g, 2,7 mmol) dans l'acide trifluoroacétique (9 g, 82,5 mmol) a été agité à 50°C pendant 1 heure. Une fois terminée, la réaction a été concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec de l'acétonitrile/eau (40:60) pour donner le 6-[6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl -pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-[(2S)-2-méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-4,5-diméthyl-pyridin-2-amine (1,2 g, 2,2 mmol, rendement de 82 %) sous la forme d'un solide jaune. LCMS (ESI, m/z) : 532,2 [M+H]+.
Étape 4 : 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-3,4-diméthylpyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((2S, 4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 84a) et 1-(( S)-4-((S)-7-(6-amino-3,4-diméthylpyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((2 S,4R)-4-fluoro -1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-ène-1-one (exemple 84b) (2 atropisomères)
Une solution de 6-[6-chloro-8-fluoro-2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-[(2 S)-2 -méthylpipérazin-1-yl]quinazolin-7-yl]-4,5-diméthyl-pyridin-2-amine (900,0 mg, 1,6 mmol), acide acrylique (97,5 mg, 1,3 mmol) et N,N-diisopropyléthylamine (654,6 mg, 5,0 mmol) dans du dichlorométhane (9 mL) a été agité à -78°C pendant 2 minutes. Puis HATU (643,2 mg, 1,6 mmol) a été ajouté à -78°C pendant 1 heure. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec de l'eau, extraite avec de l'acétate d'éthyle, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner 197 mg de solide brut. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC-Column : XBridge Prep OBD C18 Column, 30 x 150 mm 5 um ; Phase mobile A : eau (10 mmol/L NH4HCO3), Mobile Phase B :ACN ; Débit : 60 ml/min ; pour obtenir 117 mg du produit désiré. Le solide résultant a été purifié par Chiral-Prep-HPLC-Column, CHIRALPAK IC-3, 0,46*5 cm; 3 um; phase mobile : MtBE (0,3 % IPamine) : MeOH = 50 : 50 ; Détecteur, UV 254 nm. Le pic le plus rapide a été obtenu à 1,142 min. Le pic le plus lent a été obtenu à 1,629 min. pour donner 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-3,4-diméthylpyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((2S,4R )-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (38 mg, 0,06 mmol, rendement 3,8 % ) sous forme de solide blanc et 1-((S)-4-((S)-7-(6-amino-3,4-diméthylpyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(( (2S,4R)-4-fluoro-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (35,1 mg, 0,06 mmol , rendement de 3,5 %) sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 84a
1RMN H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,82 (s, 1H), 6,92-6,74 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,26-6,11 (m, 1H), 5,81-5,66 (m, 3H), 5,18 (d, J =56,2 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,50-4,23 (m, 3H), 4,19-3,91 (m, 2H), 3,74-3,38 (m, 3H), 3,26-2,85 (m, 2H), 2,44-2,29 (m, 4H), 2,24-2,05 (m, 4H), 2,03-1,87 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z):586,3 [M+H]+HPLC chirale : Colonne : CHIRALPAK IC-3, 4,6*50 mm 3 um ; détecté à 254 nm; MtBE (0,3 % IPamine) : MeOH = 50 : 50 ; Débit : 1 mL/min ; Temps de rétention : 1,136 min ; (pic plus rapide).
Exemple 84b
1RMN H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,82 (s, 1H), 6,95-6,74 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,25-6,11 (m, 1H), 5,84-5,65 (m, 3H), 5,19 (d, J =56,1 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,49-4,22 (m, 3H), 4,21-3,88 (m, 2H), 3,74-3,53 (m, 2H), 3,50-3,38 (m, 2H), 3,25-3,01 (m, 1H), 3,03-2,86 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,13-1,87 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,30 ( d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z):586,3 [M+H]+HPLC chirale : Colonne : CHIRALPAK IC-3, 4,6*50 mm 3 um ; détecté à 254 nm; MtBE (0,3 % IPamine) : MeOH = 50 : 50 ; Débit : 1 mL/min ; Temps de rétention : 1,629 min ; (pic plus lent).
Exemple 85 (E)-1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2 -(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-4-hydroxybut-2-èn-1-one
Route synthétique
Une solution de 6-((R)-6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl) méthoxy)quinazolin-7-yl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (voir étape 11 de l'exemple 17a/17b) (156,0 mg, 0,27 mmol), 4-hydroxy-but-2-énoicacide (42,06 mg, 0,41 mmol), de la N,N-diisopropyléthylamine (141,72 mg, 1,1 mmol) et du HATU (156,64 mg, 0,4100 mmol) dans du dichlorométhane (6,5 ml) ont été agités à 25°C pendant 1 heure. Une fois terminée, la réaction a été diluée avec du dichlorométhane et lavée avec de la saumure. Ensuite, la couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse sur colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : MeCN, B % (5 % ~ 70 % en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour obtenir 117 mg (65,3 %) de l'atropisomère désiré de (E)-1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl )pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)- 4-hydroxybut-2-èn-1-one sous forme de solide blanc.
Exemple 85
LC-MS : (ESI, m/z) : 652,3 [M+H]+,1HNMR : (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,83 (s, 1H), 6,83-6,79 (m, 3H), 6,64-6,55 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,03-5,01 (m, 1H), 4,76 (s, 1H ), 4,47-4,23 (H, 3H), 4,15-3,88 (H, 4H), 3,65-3,30 (H, 3H), 3,24-2,98 (H, 2H), 2,90-2,68 (H, 1H), 2,49-2,44 (m, 3H), 2,37-2,32 (m, 3H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 3H), 1,27 (s, 3H).
Exemple 86 (E)-1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2 -(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-4-chlorobut-2-èn-1-one
Route synthétique
Une solution de l'atropisomère désiré de 6-((R)-6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2 -yl)méthoxy)quinazolin-7-yl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (voir étape 11 de l'exemple 17a/17b) (108,0 mg, 0,190 mmol), (E)-4- l'acide chlorobut-2-énoïque (20,63 mg, 0,1700 mmol), la N,N-diisopropyléthylamine (98,11 mg, 0,7600 mmol) et l'HATU (108,44 mg, 0,2900 mmol) dans le dichlorométhane (2 mL) ont été agités à 25°C pendant 1 heure. Une fois terminée, la réaction a été lavée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse sur colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : MeCN, B % (5 % ~ 70 % en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour donner un solide blanc. Le produit brut a été purifié directement par Prep-HPLC-Column, XBridge Prep C18 OBD Column19*15 mm 5 umC-0013; phase mobile, A : 0,1 % mmol FA dans l'eau, B : ACN et B % (51 % ~ 73 % en 7 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour obtenir 44 mg (34,5 %) de (E)-1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridine- 2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)-4-chlorobut -2-en-1-un sous forme de solide blanc.
Exemple 86
LC-MS : (ESI, m/z) : 670,3 [M-41]+,1HNMR : (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,18 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,83-6,71 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 4,90-4,75 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 3H ), 4.30-4.06 (m, 3H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.13-3.15 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.61-2.56 (H, 1H), 2,43-2,26 (H, 6H), 2,19-2,15 (H, 1H), 1,97-1,93 (H, 1H), 1,70-1,62 (H, 3H), 1,28-1,25 (H, 3H) .
Exemple 87 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S)-1-(oxétan-3-yl)pyrrolidin-2-yle ]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : tert-butyl-diméthyl-[[(2S)-1-(oxétan-3-yl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]silane
Un mélange de tert-butyl-diméthyl-[[(2S)-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]silane (1600,0 mg, 7,43 mmol), de 3-oxétanone (2700,0 mg, 37,47 mmol) et de cyanoborohydrure de sodium (500,0 mg, 7,94 mmol) dans de l'alcool méthylique (10 mL) a été agité à 50°C pendant 4 heures. La solution résultante a été diluée avec de l'eau, extraite avec du dichlorométhane et les couches organiques ont été combinées. Le mélange résultant a été purifié par Prep-HPLC pour donner le tert-butyl-diméthyl-[[(2S)-1-(oxétan-3-yl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]silane (1200 mg, 4,41 mmol, rendement de 59,5 %). ) sous forme d'huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 272,2 [M+H]+
Étape 2 : [(2S)-1-(oxétan-3-yl)pyrrolidin-2-yl]méthanol
A un mélange de tert-butyl-diméthyl-[[(2S)-1-(oxétan-3-yl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]silane (1800,0 mg, 6,63 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (3 mL, 40,39 mmol ), le mélange a été agité pendant 3 heures à 50°C. A la fin, le pH a été ajusté à 8,0 avec de la N,N-diisopropyléthylamine. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC pour donner du [(2S)-1-(oxetan-3-yl)pyrrolidin-2-yl]méthanol (880 mg, 5,57 mmol, rendement 84,4 %) sous la forme d'une huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 158,1 [M+H]+.
Étape 3 : tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S)- 1-(oxétan-3-yl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate
A un mélange d'hydrure de sodium (36,0 mg, 1,5 mmol) dans du tétrahydrofuranne (3 mL) a été ajouté du [(2S)-1-(oxétan-3-yl)pyrrolidin-2-yl]méthanol (90,0 mg, 0,57 mmol), le mélange est agité 15 minutes à 0°C. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro- Du 2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (intermédiaire 3) (300,0 mg, 0,39 mmol) a été ajouté et agité pendant 2 heures à température ambiante. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec du chlorure d'ammonium saturé et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide pour donner le produit brut qui a été directement utilisé dans l'étape suivante. LC-MS : (ESI, m/z) : 904,4 [M+H]+
Étape 4 : 6-[6-chloro-2-[[(2S)-1-(oxétan-3-yl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl] -5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
A un mélange de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S) -1-(oxétan-3-yl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (250,0 mg, 0,28 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (3 mL, 40,39 mmol), le mélange a été agité pendant 3 heures à 50°C. Le mélange réactionnel a été ajusté à pH 8 avec de la N,N-diisopropyléthylamine. La solution résultante a été diluée avec de l'eau extraite avec du dichlorométhane. Les couches organiques ont été séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide pour donner le 6-[6-chloro-2-[[(2S)-1-(oxétan-3-yl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4- pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (150 mg, 0,27 mmol, rendement 96,2 %) sous forme de produit brut. Le brut serait directement utilisé dans l'étape suivante sans purification. LC-MS : (ESI, m/z) : 564,2 [M+H]+
Étape 5 : 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S)-1-(oxétan-3-yl)pyrrolidine- 2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
A un mélange de [(2S)-1-(oxétan-3-yl)pyrrolidin-2-yl]méthanol (60,0 mg, 0,11 mmol) dans du dichlorométhane (1 mL) a été ajoutée de la N,N-diisopropyléthylamine (25,0 mg, 0,19 mmol), 6-[6-chloro-2-[[(2S)-1-(oxétan-3-yl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl] -5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (60,0 mg, 0,11 mmol), et le mélange a été agité pendant 0,5 heure à -78°C. Une fois terminé, la couche organique a été concentrée et le produit brut a été purifié par Prep- Colonne HPLC : colonne Xselect CSH F-Phenyl OBD, 19*250, 5 um ; Phase mobile A : eau (10 mmol/L NH4HCO3), phase mobile B : EtOH ; Débit : 25 mL/min ; pour donner 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S)-1-(oxetan-3-yl)pyrrolidin-2 -yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-ène-1-one (14,2 mg, 0,023 mmol, rendement 21,6 %) sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 87
LC-MS : (ESI, m/z) : 618,3 [M+H]+,1RMN H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,05 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,98-6,75 (m, 3H), 6,60 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,17 (jj, J=16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,74 (jj, J=10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,65-4,15 (m, 2H), 3,95-3,60 (m, 10H ), 3,29-3,07 (H, 3H), 2,97-2,69 (H, 1H), 2,65-2,55 (H, 1H), 2,18-2,01 (H, 1H), 1,77-1,46 (H, 3H), 1,38-1,13 (m, 1H).
Exemple 88 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-(diméthylamino)cyclopropyl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine- 1-y 1)prop-2-en-1-un
Route synthétique
Étape 1 : (1-aminocyclopropyl)méthanol
Une solution de (1-(hydroxyméthyl)cyclopropyl)carbamate de tert-butyle (10,0 g, 53,41 mmol) dans du tétrahydrofurane (100 ml) a été additionnée d'acide chlorhydrique (200 ml, 2M dans du tétrahydrofurane). Le mélange a été agité à 25°C pendant 16 heures. Une fois terminée, la réaction a été concentrée et purifiée par chromatographie flash en utilisant du gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (4:1) pour donner du (1-aminocyclopropyl)méthanol (4 g, 45,9 mmol, rendement 86 %) sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 88,3 [M+H]+
Étape 2 : (1-(diméthylamino)cyclopropyl)méthanol
Une solution de (1-aminocyclopropyl)méthanol (500,0 mg, 5,74 mmol), de formaldéhyde (16,7 mL, 66,6 mmol) et d'acide formique (500,0 mg, 10,86 mmol) a été agitée à 100°C pendant 8 heures. Une fois la réaction terminée, la réaction a été concentrée et de l'hydroxyde de sodium a été ajouté pour ajuster le pH à 13. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec du méthanol/dichlorométhane (3:7) pour donner le (1-(diméthylamino)cyclopropyl)méthanol ( 150 mg, 1,3 mmol, rendement 22,7 %) sous la forme d'une huile incolore. LC-MS : (ESI, m/z) : 116,2 [M+H]+
Étape 3 : tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-(diméthylamino) cyclopropyl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
Une solution de (1-(diméthylamino)cyclopropyl)méthanol (60 mg, 0,50 mmol) et d'hydrure de sodium (25,0 mg, 1,1 mmol) dans du tétrahydrofurane (10 mL) a été agitée à 40°C pendant 5 minutes. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (200,0 mg, 0,3 mmol) a été ajouté et agité à 40°C pendant 1 heure. Une fois la réaction terminée, la réaction a été concentrée pour donner le tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(( 1-(diméthylamino)cyclopropyl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (250 mg, 0,17 mmol, rendement 56,7 %, pureté 60 %) sous la forme d'une huile jaune qui a été directement utilisée dans l'étape suivante. LC-MS : (ESI, m/z) : 862,4 [M+H]+
Étape 4 : 6-(6-chloro-2-((1-(diméthylamino)cyclopropyl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-(diméthylamino)cyclopropyl )méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (250 mg, 0,17 mmol, pureté 60 %) dans de l'acide 2,2,2-trifluoroacétique (5 mL) et du dichlorométhane (15 mL) a été agité à 50 °C . pour 2 heures. La réaction a été concentrée et le mélange résultant a été purifié par chromatographie flash sur gel C18 en éluant avec du méthanol/eau (3:7) pour donner le 6-(6-chloro-2-((1-(diméthylamino)cyclopropyl)méthoxy)-4 -(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (80 mg, 0,15 mmol, rendement 90,3 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 522,3 [M+H]+
Étape 5 : 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-(diméthylamino)cyclopropyl)méthoxy)quinazolin-4-yl )pipérazine-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-(6-chloro-2-((1-(diméthylamino)cyclopropyl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (30,0 mg, 0,057 mmol), de la N,N-diisopropyléthylamine (10,0 mg, 0,077 mmol) et du dichlorométhane (5 ml) ont été agités à -78°C pendant 5 minutes. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (5,2 mg, 0,06 mmol) a été ajouté et agité à -78°C pendant 30 minutes. La réaction a été concentrée et purifiée par Chromatographie éclair sur gel C18 en éluant avec de l'acétonitrile/eau (7:3) pour donner le produit brut. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC-Column : XBridge Prep OBD C18 Column, 30 x 150 mm 5 um ; Phase mobile A : eau (10 mmol/L NH4HCO3), Mobile Phase B :ACN ; Débit : 60 ml/min ; pour obtenir le 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-(diméthylamino)cyclopropyl)méthoxy)quinazolin-4-yl) pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (17,3 mg, 0,03 mmol, rendement 52,3 %) sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 88
LC-MS : (ESI, m/z) : 576,2 [M+H]+,1RMN H (300 MHz, DMSO, ppm) δ 8,04 (s, 1H), 7,77 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,79 (dd, J= 12,0, 18,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,15 (dd, J=3,0, 18,0 Hz, 1H), 5,72 (dd, J=3,0, 9,0 Hz, 1H), 4,40 ( dd, J = 12,0, 27,0 Hz, 2H), 3,93-3,80 (m, 6H), 3,81-3,72 (m, 2H), 2,34 (s, 6H), 0,75-0,53 (m, 4H).
Exemple 89 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidine -2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : (2S,4R)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylate de méthyle
Une solution de 1-(tert-butyl) 2-méthyl (2S,4R)-4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate (5,0 g, 20,22 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (192 mL) a été agitée à 25°C pendant 1 heure. A la fin, le solvant a été concentré. Le pH a été ajusté à 10 avec de la N,N-diisopropyléthylamine et le mélange a été concentré et directement utilisé dans la réaction suivante. LC-MS : (ESI, m/z) : 148,0 [M+H]+
Étape 2 : (2S,4R)-4-fluoro-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle
Une solution de méthyl (2S,4R)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylate (2,8 g, 19,03 mmol), de 2-bromoéthyl méthyl éther (5,82 g, 41,86 mmol) et de carbonate de potassium (5,78 g, 41,86 mmol) dans N, Le N-diméthylformamide (40,8 ml) a été agité à 50°C pendant 4 heures. Une fois terminée, la réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. Ensuite, la couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide. Le brut a été utilisé dans la réaction suivante. LC-MS : (ESI, m/z) : 206,1 [M+H]+
Étape 3 : [(2S,4R)-4-fluoro-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthanol
Une solution de méthyl (2S,4R)-4-fluoro-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidine-2-carboxylate (1,45 g, 7,07 mmol) dans du tétrahydrofurane (14 mL) a été agitée à 0°C. Hydrure de lithium aluminium ( 0,54 g, 14,13 mmol) a été ajouté et la réaction a été agitée à 25°C pendant 1 heure. La réaction a été désactivée avec de l'eau (0,5 ml), une solution d'hydroxyde de sodium (15 %) (0,5 ml), de l'eau (1,5 ml) et agitée à 0°C pendant 1 heure. Le mélange a été dilué avec du méthanol (50 ml) et agité à 25°C pendant 30 minutes. Le mélange a ensuite été filtré et concentré. L'huile résultante a été redissoute dans du dichlorométhane, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée pour donner le produit brut qui a été porté plus loin à l'étape suivante. LC-MS : (ESI, m/z) : 178,3 [M+H]+
Étape 4 : tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R )-4-fluoro-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate
Une solution de [(2S,4R)-4-fluoro-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthanol (250,86 mg, 1,42 mmol) dans du tétrahydrofuranne (27,84 mL) a été additionnée d'hydrure de sodium (188,74 mg, 4,72 mmol, dispersion à 60% dans l'huile minérale) à 0°C et agité à 25°C pendant 1 heure. 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (Intermédiaire 3) (362,0 mg, 0,4700 mmol) a été ajouté et la réaction a été agitée à 25°C pendant 1 heure. La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été recueillie, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse sur colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : MeCN, B % (5 % ~ 70 % en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour fournir 180 mg (41,3 %) de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6 -chloro-2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 924,5 [M+H]+
Étape 5 : 6-[6-chloro-2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidine-2-yl]méthoxy]-4-pipérazin-1-yl-quinazoline- 7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R Le )-4-fluoro-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (164,0 mg, 0,18 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (23 mL) a été agité à 50 °C pendant 5 heures. Une fois terminée, la réaction a été concentrée. Le pH a été ajusté à 10 avec de la N,N-diisopropyléthylamine. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse sur colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : MeCN, B % (5 % 70 % en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour fournir 60 mg (57,9 %) de 6-[6-chloro-2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy] -4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine sous forme de solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 584,2 [M+H]+
Étape 6 : 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-(2- méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
A une solution de 6-[6-chloro-2-[[(2S,4R)-4-fluoro-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidine-2-yl]méthoxy]-4-pipérazin-1-yl-quinazoline De la -7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (48,0 mg, 0,0800 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (42,41 mg, 0,3300 mmol) dans du dichlorométhane (4 mL) ont été additionnés de chlorure d'acryloyle (4,46 mg, 0,0500 mmol) à -78°C et agité à -78°C pendant 1 heure. La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Ensuite, la couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le produit brut a été purifié directement par Prep-HPLC-Column, XBridge Prep C18 OBD Column19*15 mm 5 umC-0013; phase mobile, A : bicarbonate d'ammonium et NH3. H2O dans l'eau, B : ACN et B % (51 %~73 % en 7 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour fournir 17 mg (32,4 %) de 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R )-4-fluoro-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one sous la forme d'un solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 638,2 [M+H]+
Exemple 89
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,04 (s, 1H), 7,77 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,86-6,72 (m, 1H), 6,59 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,19 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,73 (dd, J=12,4, 2,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J=48 Hz, 1H), 4,43-4,31 ( m, 1H), 4,30-4,18 (m, 1H), 3,98-3,58 (m, 8H), 3,52-3,42 (m, 1H), 3,41-3,37 (m, 2H), 3,22-3,13 (m, 4H), 3,13-3,05 (m, 1H), 2,72-2,57 (m, 2H), 2,21-2,09 (m, 1H), 1,98-1,78 (m, 1H). LC-MS : (ESI, m/z) : 638,2 [M+H]+.
Exemple 90 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R,5S)-4-fluoro-1,5-diméthyl- pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : [(2S,4R,5S)-4-fluoro-1,5-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthanol
De l'hydrure de lithium et d'aluminium (310 mg, 8,1 mmol) a été ajouté à une solution d'acide (2S,4R,5S)-1-tert-butoxycarbonyl-4-fluoro-5-méthyl-pyrrolidine-2-carboxylique (1,0 g, 4,0 mmol ) dans du tétrahydrofurane (25 ml) à 0°C. La réaction a ensuite été chauffée à 60°C pendant 1,5 heures. Une fois terminée, la réaction a été stoppée par de l'eau. Après filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (96/4) pour donner 139 mg (15 %) de [(2S,4R,5S)-4-fluoro-1,5-diméthyl-pyrrolidin- 2-yl]méthanol sous forme de solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 148,3 [M+H]+
Étape 2 : tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R ,5S)-4-fluoro-1,5-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate
Une solution de [(2S,4R,5S)-4-fluoro-1,5-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthanol (95,9 mg, 0,66 mmol) dans du tétrahydrofuranne (8 mL) a été additionnée d'hydrure de sodium (62,56 mg, 1,56 mmol) à 0°C et le mélange a été agité 30 minutes. 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (Intermédiaire 3) (200,0 mg, 0,26 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 1 heure. La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (97/3) pour donner 170 mg (72,9 %) de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl] amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R,5S)-4-fluoro-1,5-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin- 4-yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 894,5 [M+H]+
Étape 3 : 6-[6-chloro-2-[[(2S,4R,5S)-4-fluoro-1,5-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-pipérazin-1-yl-quinazoline -7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R ,5S)-4-fluoro-1,5-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (170,0 mg, 0,19 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (26 mL) a été agité à 50°C pendant 3 heures. Une fois terminée, la réaction a été concentrée. Le pH a été ajusté à 10 avec de la N,N-diisopropyléthylamine. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse sur colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : MeCN, B % (5 % 70 % en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour fournir 105 mg de 6-[6-chloro-2-[[(2S,4R,5S)-4-fluoro-1,5-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4- pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine sous la forme d'un solide jaune clair. LC-MS : (ESI, m/z) : 554,2 [M+H]+
Étape 4 : 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R,5S)-4-fluoro-1,5 -diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-[6-chloro-2-[[(2S,4R,5S)-4-fluoro-1,5-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-pipérazin-1-yl-quinazoline -7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (105,0 mg, 0,19 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (122,25 mg, 0,95 mmol) dans du dichlorométhane (12 mL) ont été ajoutés du chlorure d'acryloyle (10,29 mg, 0,11 mmol) à -78°C et le mélange a été agité pendant 1 heure (-78°C). La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Ensuite, la couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse sur colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : MeCN, B % (40 %) ; Détecteur, UV 254 nm pour donner le produit brut qui a été purifié par Prep-HPLC-Column, XBridge Prep C18 OBD Column19*15 mm 5 umC-0013 ; phase mobile, A : FA dans l'eau, B : ACN et B % (51 %~73 % en 7 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour obtenir 25 mg de (21,7 %) de 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S, 4R,5S)-4-fluoro-1,5-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-ène-1-one sous forme de solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 608,2 [M+H]+
Exemple 90
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,10 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,86-6,79 (m, 1H), 6,71 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,29 (jj, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,82 (jj, J=10,4, 1,6 Hz, 1H), 4,88-4,62 (m, 1H), 4,54-4,44 (m, 2H), 4,00-3,93 (m, 8H), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,75-2,62 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,26-1,98 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,4 Hz, 3H ). LC-MS : (ESI, m/z) : 608,2 [M+H]+.
Exemple 91 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy ]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : tert-butyl-diméthyl-[[(2S)-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]silane
A un mélange de L-prolinol (20 g, 197,73 mmol), d'imidazole (4 g, 587,54 mmol) dans du tétrahydrofurane (200 mL) a été ajouté du tert-butyldiméthylchlorosilane (45 g, 298,57 mmol), le mélange a été agité pendant 2 heures à température ambiante. A la fin, la solution résultante a été diluée avec de l'eau, extraite avec du dichlorométhane et les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée pour donner un produit brut qui a été directement utilisé dans l'étape suivante sans purification. LC-MS : (ESI, m/z) : 216,2 [M+H]+
Étape 2 : tert-butyl-[[(2S)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-diméthyl-silane
Un mélange de tert-butyl-diméthyl-[[(2S)-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]silane (3,8 g, 13,93 mmol), de 2-bromoéthyl méthyl éther (3,85 g, 27,7 mmol) et de carbonate de potassium (5,77 g , 41,81 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (30 ml) a été agité à température ambiante pendant 2 heures. Une fois terminée, la réaction a été diluée avec de l'eau extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée pour donner le produit brut. Le brut serait directement utilisé dans l'étape suivante sans purification. LC-MS : (ESI, m/z) : 274,2 [M+H]+
Étape 3 : [(2S)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthanol
Un mélange de tert-butyl-[[(2S)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-diméthyl-silane (2,0 g, 7,31 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (2,mL, 26,93 mmol) a été agité pendant 4 heures à 50°C. Le mélange réactionnel a été ajusté à pH 8 avec de la N,N-diisopropyléthylamine. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC pour donner du [(2S)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthanol (800 mg, 5,0 mmol, rendement 68,7 %) sous la forme d'une huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 160,1 [M+H]+
Étape 4 : tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S)- 1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate
Une solution de [(2S)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthanol (62,0 mg, 0,39 mmol) dans du tétrahydrofuranne (1 ml) a été additionnée d'hydrure de sodium (20,0 mg, 0,83 mmol) et agitée à 0°C. C. pendant 15 minutes. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (200,0 mg, 0,26 mmol) a été ajouté et agité à température ambiante pendant 2 heures. La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été concentrée et purifiée par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (19:1) pour donner le tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3 -(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (120 mg, 0,125 mmol, rendement 50,8 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 906,4 [M+H]+
Étape 5a : 6-[6-chloro-2-[[(2S)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl]-5 -(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Au tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S)-1- (2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (150,0 mg, 0,17 mmol) a été ajouté de l'acide trifluoroacétique (1 mL, 13,23 mmol). Le mélange a été agité pendant 2 heures à 50°C. Le mélange réactionnel a été ajusté à pH 8 avec de la N,N-diisopropyléthylamine. Le produit brut a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du méthanol/eau (3/1) pour donner le 6-[6-chloro-2-[[(2S)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl ]méthoxy]-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (80 mg, 0,14 mmol, rendement 85,4 %) sous la forme d'une huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 566,2 [M+H]+
Étape 5b : 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidine-2- yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
A un mélange de 6-[6-chloro-2-[[(2S)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yl]- De la 5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (80,0 mg, 0,14 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (54 mg, 0,42 mmol) dans du dichlorométhane (1 ml) ont été ajoutés du chlorure d'acryloyle (14,0 mg, 0,15 mmol), et le mélange a été agitée pendant 0,5 heure à -78°C. Le produit brut a été purifié par colonne Prep-HPLC : colonne XBridge Prep OBD C18, 19*250 mm, 5 um ; Phase mobile A : eau (10 mmol/L NH4HCO3), phase mobile B : MeOH-HPLC ; Débit : 25 mL/min ; pour obtenir le 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yle ]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one (15,1 mg, 0,024 mmol, rendement 17,2 %) sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 91
LC-MS : (ESI, m/z) : 620,3 [M+H]+,1RMN H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,04 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,96-6,74 (m, 3H), 6,60 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,17 (jj, J=16,6, 2,4 Hz, 1H), 5,74 (jj, J=10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,38-4,27 (m, 1H), 4,15-3,99 (m, 1H), 3,94-3,70 (m, 8H), 3,42 (t, J=6,2 Hz, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,09-2,95 (m, 2H), 2,84 (s, 1H), 2,31-2,18 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,75-1,54 (m, 3H).
Exemple 92 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R)-4-(difluorométhoxy)-1-méthyl-pyrrolidine- 2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 1-(tert-butyl) 2-méthyl (2S,4R)-4-(difluorométhoxy)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
Sous azote, une solution de 1-(tert-butyl) 2-méthyl (2S,4R)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate (4,8 g, 19,57 mmol) dans de l'acétonitrile (66 mL) a été additionnée d'iodure cuivreux (0,74 g, 3,91 mmol) à 25°C et agité à 50°C. Puis une solution d'acide difluoro(fluorosulfonyl)acétique (4,18 g, 23,48 mmol) dans l'acétonitrile (19,8 mL) a été ajoutée et agitée à 50°C pendant 1 heure. La réaction a été concentrée et le résidu a été mis en suspension dans de l'acétate d'éthyle. Après filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le brut a été utilisé dans la réaction suivante. LC-MS : (ESI, m/z) : 296,3 [M+H]+
Étape 2 : ((2S,4R)-4-(difluorométhoxy)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthanol
Une solution de 1-(tert-butyl) 2-méthyl (2S,4R)-4-(difluorométhoxy)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate (5,0 g, 16,93 mmol) dans du tétrahydrofuranne (66 mL) a été additionnée d'hydrure de lithium et d'aluminium ( 1,29 g, 33,87 mmol) à 0°C et a été agité à 60°C pendant 30 minutes. La réaction a été désactivée avec de l'eau et filtrée. Le filtrat a été concentré et purifié par chromatographie flash sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/méthanol (96/4) pour donner 320 mg (10,4 %) de ((2S,4R)-4-(difluorométhoxy)-1-méthylpyrrolidin-2-yl)méthanol sous forme d'huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 182,3 [M+H]+
Étape 3 : tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R )-4-(difluorométhoxy)-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate
Une solution de [(2S,4R)-4-(difluorométhoxy)-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthanol (183,02 mg, 1,01 mmol) dans du tétrahydrofuranne (16,5 mL) a été additionnée d'hydrure de sodium (80,81 mg, 2,02 mmol , dispersion à 60% dans l'huile minérale) à 0°C et agité à 25°C pendant 1 heure. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (310,0 mg, 0,40 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 1 heure. La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Ensuite, les couches organiques ont été combinées, lavées avec de l'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (96/4) pour donner 245 mg (65,3 %) de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl] amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R)-4-(difluorométhoxy)-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4- yl]pipérazine-1-carboxylate sous forme de solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 928,5 [M+H]+.
Étape 4 : 6-[6-chloro-2-[[(2S,4R)-4-(difluorométhoxy)-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-pipérazin-1-yl-quinazoline-7 -yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R Le )-4-(difluorométhoxy)-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (229,0 mg, 0,25 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (29 mL) a été agité à 50°C. C. pendant 3 heures. La réaction a été concentrée, le pH ajusté à 10 avec de la N,N-diisopropyléthylamine et le mélange a été concentré. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse sur colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : MeOH, B % (5 % 70 % en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour fournir 93 mg de 6-[6-chloro-2-[[(2S,4R)-4-(difluorométhoxy)-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-pipérazine- 1-y 1-quinazolin-7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine sous forme de solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 588,4 [M+H]+
Étape 5 : 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R)-4-(difluorométhoxy)-1-méthyl -pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
A une solution de 6-[6-chloro-2-[[(25,4R)-4-(difluorométhoxy)-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-pipérazin-1-yl-quinazolin- De la 7-yl]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (87,0 mg, 0,15 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (95,44 mg, 0,74 mmol) dans du dichlorométhane (14,5 mL) ont été additionnées de chlorure d'acryloyle (10,71 mg, 0,12 mmol) à -78°C et agité à -78°C pendant 1 heure. A la fin, la solution résultante a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Ensuite, les couches organiques ont été combinées, lavées avec de l'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse sur colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : MeCN, B % (40 %) ; Détecteur, UV 254 nm. Le mélange repurifié par Prep-HPLC-Column, XBridge Prep C18 OBD Column19*15 mm 5 umC-0013 ; phase mobile, A : TFA dans l'eau, B : ACN et B % (51 %~73 % en 7 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour fournir 30 mg (31,6 %) de 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(2S,4R )-4-(difluorométhoxy)-1-méthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one sous forme de solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 642,1 [M+H]+
Exemple 92
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 8,14 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,86-6,79 (m, 1H), 6,73-6,71 (m, 1H), 6,52 ( s, 1H), 6,33-6,27 (m, 1H), 5,82 (dd, J=10,4, 1,6 Hz, 1H), 4,99-4,98 (m, 1H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,63-4,58 ( m, 1H), 3,98 (d, J=3,6 Hz, 8H), 3,83-3,79 (m, 2H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,43-2,33 (m, 2H) . LC-MS : (ESI, m/z) : 642,1 [M+H]+.
Exemple 93 1-((3S)-4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-pyrrolidine -2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-2-(((S )-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)méthoxy)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
A une solution de tert-butyl (S)-2-(hydroxyméthyl)pyrrolidine-1-carboxylate (149,0 mg, 0,74 mmol) et d'hydrure de sodium (30,0 mg, 0,75 mmol, dispersion à 60 % dans de l'huile minérale) dans du tétrahydrofurane (10 mL ) a été agité à 25°C pendant 0,5 heure. Puis tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2,8- du difluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (voir étape 9 de l'exemple 17a/17b) (300,0 mg, 0,37 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 3 heures. La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Les couches organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (10/1) pour donner le tert-butyl (3S)-4-(7-(6-(bis (4-méthoxybenzyl)amino)-4 -méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-2-(((S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)méthoxy)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl )-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (298 mg, 0,30 mmol, rendement 81,2 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 994,4 [M+H]+
Étape 2 : 6-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-pyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-7- yl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Solution de tert-butyl(3S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-2-(((S )-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl)méthoxy)-6-chloro-8-fluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (283,0 mg, 0,28 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (10 mL) a été agité à 50°C pendant 6 heures. La réaction a été concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (20/1) pour donner le 6-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2 -(((S)-pyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-7-yl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (140 mg, 0,25 mmol, rendement 88,8 %) sous forme de jaune solide. LC-MS : (ESI, m/z) : 554,2 [M+H]+
Étape 3 : 1-((3S)-4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S )-pyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-(6-chloro-8-fluoro-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)-2-(((S)-pyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-7- La yl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (70,0 mg, 0,13 mmol) et la N,N-diisopropyléthylamine (49,0 mg, 0,38 mmol) dans du dichlorométhane (10 mL) ont été agitées à -78 °C . pendant 5 minutes. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (12,0 mg, 0,13 mmol) a été ajouté et agité à -78°C pendant 0,5 heure. Après achèvement, la solution a été concentrée sous vide. Le résidu a été purifié par Prep-HPLC pour donner 1-((3S)-4-(7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro -2-(((S)-pyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-én-1-one (4,3 mg, 0,0071 mmol, 5,6 % rendement) sous forme de solide blanc.
Exemple 93
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4, ppm) δ 7,67 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,92-6,73 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,29 (d, J=18,0 Hz, 1H), 5,87-5,76 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,54 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,41-4,23 (m, 1H), 4,22-3,96 (m, 2H), 3,95-3,81 (m, 1H), 3,80 -3,52 (m, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,28-1,77 (m, 4H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LC-MS : (ESI, m/z) : 608,2 [M+H]+.
Exemple 94 (S)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-(2,2-difluoroéthyl)pyrrolidine-2- yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : (S)-2,2-difluoro-1-(2-(hydroxyméthyl)pyrrolidin-1-yl)éthan-1-one
Une solution de (S)-pyrrolidin-2-ylméthanol (5,0 g, 49,4 mmol), d'acide 2,2-difluoroacétique (7,1 g, 74,1 mmol), de HATU (28,2 g, 74,1 mmol) et de N,N-diisopropyléthylamine (19,1 g, 148,3 mmol) dans du dichlorométhane (50 mL) a été agité à 20°C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été lavé au chlorure de sodium saturé (200 mL), séché (Na2DONC4), filtrée et concentrée pour donner la (S)-2,2-difluoro-1-(2-(hydroxyméthyl)pyrrolidin-1-yl)éthan-1-one (8,0 g, 44,7 mmol, rendement 90,3 %) sous forme de huile brune. LC-MS : (ESI, m/z) : 178,1 [M−H]+
Étape 2 : (S)-(1-(2,2-difluoroéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthanol
Une solution de (S)-2,2-difluoro-1-(2-(hydroxyméthyl)pyrrolidin-1-yl)éthan-1-one (5,0 g, 27,9 mmol) et d'hydrure de lithium aluminium (4,2 g, 111,6 mmol) dans du tétrahydrofurane (40 mL) a été agité à 20°C pendant 1 heure. La réaction a été désactivée avec du chlorure d'ammonium aqueux (40 ml). Le mélange a été filtré et le filtrat a été extrait avec du dichlorométhane (5 x 40 ml). Les couches organiques ont été combinées, séchées avec du sulfate de sodium et concentrées pour donner le (S)-(1-(2,2-difluoroéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthanol (380 mg, 2,3005 mmol, rendement 8,2 %) sous forme de jaune. solide. LC-MS : (ESI, m/z) : 166,1 [M+H]+
Étape 3 : tert-butyl (S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1- (2,2-difluoroéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
De l'hydrure de sodium (124,0 mg, 3,1 mmol) a été ajouté à une solution de (S)-(1-(2,2-difluoroéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthanol (320,0 mg, 1,9 mmol) dans du tétrahydrofurane (8 mL). Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (297 mg, 0,4 mmol) a été ajouté et la réaction a été agitée à 25°C pendant 1 heure. La réaction a été désactivée avec du chlorure d'ammonium aqueux (20 ml) puis extraite avec du dichlorométhane. Les couches organiques ont été séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/méthanol (10/1) pour donner le tert-butyl (S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl) pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-(2,2-difluoroéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (320 mg, 0,35 mmol, rendement de 18,1 %) sous la forme d'un solide jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 912,3 [M+H]+.
Étape 4 : (S)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1-(2,2-difluoroéthyl)pyrrolidine -2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de tert-butyl (S)-4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-41-(2 Le 1-carboxylate de ,2-difluoroéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine (150,0 mg, 0,16 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (16 ml) a été agité à 50°C pendant 12 heures et concentré. . Ensuite, l'huile résultante a été dissoute dans du dichlorométhane (9 ml) et de la N,N-diisopropyléthylamine (424,0 mg, 3,3 mmol) a été ajoutée. Du chlorure d'acryloyle (13,0 mg, 0,14 mmol) a été ajouté au mélange résultant à -78°C et la réaction a été agitée pendant 15 minutes. La réaction a été désactivée avec du chlorure d'ammonium saturé (30 ml). La réaction a été extraite avec du dichlorométhane (5 x 25 ml) et les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC pour donner (S)-1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-((1- (2,2-difluoroéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (33,9 mg, 0,05 mmol, rendement 32,9 %) sous forme de blanc solide. LC-MS (ESI, m/z) : 626,3 [M+H]+.
Exemple 94
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,04 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,82 (dd, J=10,4, 10,8 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,24-5,88 (m, 2H), 5,79-5,68 (m, 1H), 4,38-4,24 (m, 1H), 4,20-4,07 (m, 1H), 3,92 -3.68 (m, 8H), 3.39-3.21 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.90-2.74 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 1H).
Exemple 95 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((2S,4R)-4-méthoxy -1-(2-méthoxyéthyl) pyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 1-(tert-butyl) 2-méthyl (2S,4R)-4-méthoxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate
Une solution de 1-(tert-butyl) 2-méthyl (2S,4R)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate (30,0 g, 122,3 mmol) et d'hydrure de sodium (5,88 g, 245 mmol) dans du tétrahydrofurane (1,3 L ) a été agité à 20°C pendant 0,5 heure. De l'iodométhane (34,74 g, 244,7 mmoles) a été ajouté et la réaction a été agitée à 20°C pendant 1 heure. La réaction a été désactivée avec du chlorure d'ammonium aqueux (300 ml). Le mélange résultant a été extrait avec de l'acétate d'éthyle, séché sur du sulfate de sodium anhydre, filtré et concentré pour donner le 1-(tert-butyl) 2-méthyl (2S,4R)-4-méthoxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate (22 g, 84,8 mmol, rendement 69,4 %) sous la forme d'une huile brune. LC-MS : (ESI, m/z) : 260,3 [M+H]+
Étape 2 : (2S,4R)-4-méthoxypyrrolidine-2-carboxylate de méthyle
Une solution de 1-(tert-butyl) 2-méthyl (2S,4R)-4-méthoxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate (30,0 g, 115,7 mmol) et de chlorure d'hydrogène dans du 1,4-dioxane (200 ml) a été agitée à 20°C pendant 1,5 heures. Le mélange a été concentré sous vide pour donner le (2S,4R)-4-méthoxypyrrolidine-2-carboxylate de méthyle (12 g, 75,4 mmoles) sous la forme d'un solide brun. LC-MS : (ESI, m/z) : 160,2 [M+H]+
Étape 3 : (2S,4R)-4-méthoxy-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle
Une solution de méthyl (2S,4R)-4-méthoxypyrrolidine-2-carboxylate (5,0 g, 31,4 mmol) et de 1-bromo-2-méthoxyéthane (6,51 g, 46,8 mmol) et de carbonate de césium (20,5 g, 62,9 mmol) dans l'acétonitrile (150 ml) a été agité à 80°C pendant 2 heures. Après filtration, le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner le (2S,4R)-4-méthoxy-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle (4,4 g, 20,252 mmol, rendement 64,5 %) sous la forme d'une huile brune. . LC-MS : (ESI, m/z) : 218,3 [M+H]+
Étape 4 : ((2S,4R)-4-méthoxy-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthanol
Une solution de méthyl (2S,4R)-4-méthoxy-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidine-2-carboxylate (2,0 g, 9,2 mmol) et d'hydrure de lithium et d'aluminium (700,0 mg, 18,42 mmol) dans du tétrahydrofurane (40 mL) a été agité à 20°C pendant 1 heure. La réaction a été désactivée avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée pour donner du ((2S,4R)-4-méthoxy-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthanol (750 mg, 3,963 mmol, rendement 43,1 %) sous forme de une huile brune. LC-MS (ESI, m/z) : 190,3 [M+H]+.
Étape 5 : tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((2S,4R)- 4-méthoxy-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate
Une solution de ((2S,4R)-4-méthoxy -1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthanol (650,0 mg, 3,4 mmol) dans du tétrahydrofurane (20 mL) et de l'hydrure de sodium (275,0 mg, 6,9 mmol ) a été ajouté à 0°C. La solution résultante a été agitée à 20°C pendant 0,5 heure. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (300,0 mg, 0,39 mmol) a été ajouté et agité à 20°C pendant 1 heure. La réaction a été désactivée avec du chlorure d'ammonium aqueux (15 ml). Le mélange résultant a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/alcool méthylique (10/1) pour donner la tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridine -2-yl)-6-chloro-2-(((2S,4R)-4-méthoxy-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (240 mg, 0,26 mmol, rendement 7,5 %) sous la forme d'un solide brun. LC-MS (ESI, m/z) : 936,6 [M+H]+.
Étape 6 : 6-(6-chloro-2-(((2S,4R)-4-méthoxy -1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazoline -7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((2S,4R)- 4-méthoxy -1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazine-1-carboxylate (230,0 mg, 0,250 mmol) dans de l'acide 2,2,2-trifluoroacétique (50 mL) est agité à 50°C pendant 4 heures. Le mélange résultant a été filtré et le filtrat a été concentré pour donner le 6-(6-chloro-2-(((2S,4R)-4-méthoxy-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthoxy)-4 -(pipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (120 mg, 0,20 mmol, rendement 81,9 %) sous la forme d'un solide brun. LC-MS (ESI, m/z) : 596,2 [M+H]+.
Étape 7 : 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((2S,4R)-4-méthoxy-1-(2 -méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-(6-chloro-2-(((2S,4R)-4-méthoxy-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthoxy)-4-(pipérazin-1-yl)quinazoline La -7-yl)-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (110 mg, 0,18 mmol) et la N,N-diisopropyléthylamine (71,0 mg, 0,55 mmol) dans du dichlorométhane (10 ml) ont été agitées à -78°C. pendant 5 min. Du chlorure d'acryloyle (15,0 mg, 0,17 mmol) a été ajouté et le mélange a été agité à -78°C pendant 15 minutes. La réaction a été désactivée avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium (5 ml). La solution résultante a été extraite avec du dichlorométhane (5 x 8 ml) et les couches organiques ont été combinées. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le produit brut a été purifié par Prep-HPLC pour donner 1-(4-(7-(6-amino-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-(((2S,4R)- 4-méthoxy-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-2-yl)méthoxy)quinazolin-4-yl)pipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one (22,2 mg, 0,034 mmol, rendement 18,5 % ) sous forme de solide blanc. LC-MS (ESI, m/z) : 650,4 [M+H]+.
Exemple 95
1RMN H (400 MHz, Méthanol-d4) δ 8,10 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 6,87-6,76 (m, 1H), 6,70 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,31 -6,23 (H, 1H), 5,84-5,77 (H, 1H), 4,63-4,48 (H, 2H), 4,05-3,99 (H, 5H), 3,92 (s, 4H), 3,66-3,36 (H, 5H) , 3,33 (s, 5H), 3,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,05-2,78 (m, 2H), 2,55-1,88 (m, 2H).
Exemple 96 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(4R)-4-fluoro-1,2-diméthyl-pyrrolidin-2- yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 1-(tert-butyl) 2-méthyl (4R)-4-fluoro-2-méthylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate
Une solution de 1-(tert-butyl) 2-méthyl (4R)-4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate (5,00 g, 20,22 mmol) dans du tétrahydrofuranne (19 mL) a été additionnée de diisopropylamide de lithium (12,1 mL, 24,27 mmol, 2,0 M dans le tétrahydrofurane) et agité à -78°C pendant 1 heure. De l'iodométhane (4,31 g, 30,33 mmol) a été ajouté à -78°C et la réaction a été agitée à 25°C pendant 1 heure. La réaction a été concentrée et le produit brut a été utilisé dans la réaction suivante. LC-MS : (ESI, m/z) : 206,1 [M−55]+
Étape 2 : [(4R)-4-fluoro-1,2-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthanol
Une solution de 1-(tert-butyl) 2-méthyl (4R)-4-fluoro-2-méthylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate (4,00 g, brut) dans du tétrahydrofuranne (75 mL) a été additionnée d'hydrure de lithium et d'aluminium (1,45 g , 38,27 mmol) à 0°C et agité à 25°C pendant 1 heure. La réaction a été désactivée avec de l'eau, filtrée et le filtrat a été concentré. Le mélange résultant a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (96/4) pour donner 700 mg (31,1 %) de [(4R)-4-fluoro-1,2-diméthyl-pyrrolidin-2-yl ]méthanol sous forme d'huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 148,1 [M+H]+
Étape 3 : tert-butyl 4-[7-[6-[bi s [(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(4R) -4-fluoro-1,2-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate
Une solution de [(4R)-4-fluoro-1,2-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthanol (479,6 mg, 3,26 mmol) dans du tétrahydrofurane (14 mL) a été additionnée d'hydrure de sodium (208,5 mg, 5,21 mmol, 60 % dispersion dans l'huile minérale) à 0°C et agité à 25°C pendant 1 heure. Puis tert-butyl 4-(7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-2-fluoroquinazolin-4-yl)pipérazine-1- du carboxylate (Intermédiaire 3) (500,0 mg, 0,65 mmol) a été ajouté et agité à 25°C pendant 1 heure. La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. Ensuite, la couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (96/4) pour donner 450 mg (80 %) de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl ]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(4R)-4-fluoro-1,2-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yle ]pipérazine-1-carboxylate sous forme d'huile jaune. LC-MS : (ESI, m/z) : 894,5 [M+H]+
Étape 4 : 6-[6-chloro-2-[[(4R)-4-fluoro-1,2-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yle ]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl 4-[7-[6-[bis[(4-méthoxyphényl)méthyl]amino]-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(4R)- Le 4-fluoro-1,2-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazine-1-carboxylate (420,0 mg, 0,47 mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (42 mL) a été agité à 50°C. pendant 3 heures. Une fois terminée, la réaction a été concentrée. Le pH a été ajusté à 10 avec de la N,N-diisopropyléthylamine et le mélange a été concentré. Le brut a été utilisé dans la réaction suivante sans purification. LC-MS : (ESI, m/z) : 554,2 [M+H]+
Étape 5 : 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(4R)-4-fluoro-1,2-diméthyl-pyrrolidine -2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-[6-chloro-2-[[(4R)-4-fluoro-1,2-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]-4-pipérazin-1-yl-quinazolin-7-yle De la ]-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (160,0 mg, 0,29 mmol) et de la N,N-diisopropyléthylamine (149,03 mg, 1,16 mmol) dans du dichlorométhane (14,76 mL) ont été ajoutés du chlorure d'acryloyle (18,3 mg, 0,20 mmol) à -78°C et agité à -78°C pendant 1 heure. La réaction a été désactivée avec de l'eau et extraite avec du dichlorométhane. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie en phase inverse sur colonne, gel de silice C18 ; phase mobile, A : eau, B : acétonitrile, B % (5%~70% en 30 min) ; Détecteur, UV 254 nm. Le mélange résultant a été re-purifié directement par Prep-HPLC-Column, XBridge Prep C18 OBD Column19*15 mm 5 umC-0013; phase mobile, A : 10 mmol/L NH4HCO3dans l'eau, B : ACN et B % (51 %~73 % en 7 min) ; Détecteur, UV 254 nm pour fournir 47 mg (26,8 %) de 1-[4-[7-[6-amino-3-(trifluorométhyl)-2-pyridyl]-6-chloro-2-[[(4R)- 4-fluoro-1,2-diméthyl-pyrrolidin-2-yl]méthoxy]quinazolin-4-yl]pipérazin-1-yl]prop-2-ène-1-one sous forme de solide blanc. LC-MS : (ESI, m/z) : 608,2 [M+H]+
Exemple 96
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,04 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,59 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,19 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,73 (dd, J=10,4, 2,4 Hz, 1H), 5,26 (d, J=56 Hz, 1H), 4,26-4,16 ( m, 2H), 3,88-3,85 (m, 6H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,91-2,78 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,19- 2,00 (m, 2H), 1,02 (s, 3H). LC-MS : (ESI, m/z) : 608,2 [M+H]+
Exemple 97 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-((2 -méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-5-yl)oxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Route synthétique
Étape 1 : 2-méthyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-5-ol
Une solution de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-ol (1,0 g, 6,7 mmol) et de formaldéhyde (0,4 g, 13,4 mmol) dans MeOH (10 mL) a été agitée à 25°C pendant 10 minutes. Puis du cyanoborohydrure de sodium (1,3 g, 20,1 mmoles) a été ajouté et agité à 25°C pendant 30 minutes. Une fois terminé, le mélange a été concentré. Le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10:1) pour donner le 2-méthyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-5-ol (0,8 g, 4,5 mmol, rendement 67,3 %) sous forme de solide blanc. LCMS (ESI, m/z) : 164,2 [M+H]+.
Étape 2 : tert-butyl (S)-4-((R)-7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6- chloro-8-fluoro-2-((2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-5-yl)oxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate
Une solution de 2-méthyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-5-ol (0,8 g, 4,92 mmol) et d'hydrure de sodium (0,4 g, 9,84 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (20 mL) a été agitée à température ambiante pendant 20 minutes. Puis tert-butyl (S)-4-((R)-7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro- Du 2,8-difluoroquinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (voir étape 9 de l'exemple 17a/17b) (2,0 g, 2,46 mmoles) a été ajouté et agité à 60°C pendant 30 minutes. La réaction a été stoppée avec de l'eau (10 ml), diluée avec du dichlorométhane (100 ml). La couche organique a été lavée avec de l'eau (30 ml x 3), séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10:1) pour donner le tert-butyl (S)-4-((R)-7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino) -4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-((2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-5-yl)oxy)quinazoline -4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (0,8 g, 0,77 mmol, rendement 31,3 %) sous la forme d'un solide blanc. LCMS (ESI, m/z) : 956,3 [M+H]+.
Étape 3 : 6-((R)-6-chloro-8-fluoro-2-((2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-5-yl)oxy)-4-((S)- 2-méthylpipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine
Une solution de tert-butyl (S)-4-((R)-7-(6-(bis(4-méthoxybenzyl)amino)-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6- chloro-8-fluoro-2-((2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-5-yl)oxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazine-1-carboxylate (0,8 g, 0,78 mmol ) dans de l'acide trifluoroacétique (10 mL) a été agité à 50°C pendant 5 heures. Lors de la concentration, le pH a été ajusté à 7 avec de la N,N-diisopropyléthylamine (10 ml). Le résidu résultant a été purifié par chromatographie en phase inverse (acétonitrile 0-40/dans de l'eau) pour donner le 6-((R)-6-chloro-8-fluoro-2-((2-méthyl-1,2,3,4 -tétrahydroisoquinolin-5-yl)oxy)-4-((S)-2-méthylpipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-4-méthyl-5-( trifluorométhyl)pyridin-2-amine (0,23 g, 0,34 mmol, rendement 43,8 %) sous la forme d'un solide blanc. LCMS (ESI, m/z) : 616,2 [M+H]+.
Étape 4 : 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2- ((2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-5-yl)oxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1-one
Une solution de 6-((R)-6-chloro-8-fluoro-2-((2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-5-yl)oxy)-4-((S)- 2-méthylpipérazin-1-yl)quinazolin-7-yl)-N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-4-méthyl-5-(trifluorométhyl)pyridin-2-amine (0,23 g, 0,37 mmol) et N, De la N-diisopropyléthylamine (0,1 g, 0,75 mmol) dans du dichlorométhane (5 mL) a été agitée à -78°C pendant 2 minutes. Ensuite, du chlorure d'acryloyle (0,03 g, 0,37 mmol) a été ajouté et agité à -78°C pendant 20 minutes. La réaction a été désactivée avec de l'eau (5 ml). Le mélange réactionnel a été dilué avec du dichlorométhane (50 ml) et lavé avec de l'eau (20 ml x 3). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée. Le résidu a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane/méthanol (10:1) pour donner le produit brut. Le mélange a été purifié par Chiral-Prep-HPLC-Column : CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 cm, 5 um; Phase mobile A : Hex(8 mmol/L ammoniaque. méthanol), Phase mobile B : EtOH ; Débit : 18 ml/min pour obtenir 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-méthyl-3-(trifluorométhyl)pyridin-2-yl)-6-chloro- 8-fluoro-2-((2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydroisoquinolin-5-yl)oxy)quinazolin-4-yl)-3-méthylpipérazin-1-yl)prop-2-èn-1 -one (38,9 mg, 0,0575 mmol, rendement 15,4 %) à 6,942 min. LCMS (ESI, m/z) : 670,3 [M+H]+
Exemple 97
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 7,84 (s, 1H), 7,19 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J=8,5 Hz, 2H), 6,87 (s, 2H), 6,83-6,74 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,22-6,12 (m, 1H), 5,78-5,70 (m, 1H), 4,54 (d, J=29,3 Hz, 1H), 4,30-3,86 (m, 3H), 3,55 (td, J=24,5, 23,0, 13,2 Hz, 4H), 3,24-3,02 (m, 1H), 2,60 (d, J=6,0 Hz, 2H), 2,57-2,52 (m, 2H), 2,37 (d, J=2,3 Hz) , 3H), 2,32 (s, 3H), 1,19 (t, J = 5,8 Hz, 3H).
Les données des exemples 1 à 97 sont résumées dans le tableau 2.
Exemples biologiques
K-Ras G12C, SOS1, Raf RBD Essai de fluorescence homogène à résolution temporelle (HTRF) pour l'inhibition de l'échange de GTP
Pour déterminer la puissance des composés pour inhiber l'échange de nucléotides, diverses concentrations ont été incubées avec K-Ras G12C (25 nM en réaction, 12,5 nM final). Après 18 heures à température ambiante, le facteur d'échange SOS1 GTP (1,67 nM pendant l'échange, 1,25 nM final) a été ajouté pour initier l'échange de nucléotides au GTP (200 μM pendant l'échange, 150 μM final). Le niveau d'échange de GTP a été évalué par addition d'un domaine de liaison Ras dérivé de C-Raf et des anticorps de détection HTRF Tb-anti-FLAG et D2-anti-his (Cis-Bio) à 50 nM, 1 nM et 12,5 nM, respectivement. Après 2 heures, le rapport d'émission de 665 nm à 615 nM avec une excitation de 320 nM a été mesuré sur un lecteur de plaques Envision (Perkin Elmer).
Le volume réactionnel final était de 20 µl dans une ProxiPlate-384F Plus (Perkin Elmer), dans un tampon contenant 20 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 0,1 % BSA, 0,03 % Tween-20 et 1 mM DTT. K-Ras G12C (résidus 2-188) et SOS1 (résidus 564-1049) avaient 6-His N-terminal et la construction Raf-RBD (résidus 51-186 de RAF1) avait une étiquette drapeau N-terminale. Tous les construits ont été exprimés enE. coliet avait un site de clivage Tev entre l'étiquette et la protéine d'intérêt qui n'a pas été utilisé pendant la purification. Les données HTRF sont présentées ci-dessous dans le tableau 3.
Test Western Blot pour l'alkylation cellulaire de K-Ras G12C
Les cellules HCC1171 ont été maintenues dans du RPMI1640 additionné de 10 % de FBS. Les cellules ont été étalées dans une plaque à 96 puits à 20 000 cellules/puits et le lendemain, des composés ont été ajoutés aux cellules. Après 18 heures à 37°C, les cellules ont été lysées dans du tampon RIPA (Sigma R0278) avec 0,5% de SDS et un cocktail protéase/inhibiteur de phosphatase. Après un mélange complet pour permettre une lyse complète, les lysats ont été clarifiés par centrifugation avant que 20 μl ne soient transférés de chaque puits et combinés avec un tampon de charge et un agent réducteur. Après chauffage pendant 10 minutes à 95°C, 15 μl de chaque échantillon ont été chargés sur un gel de Tris-Glycine 4-20 % et soumis à une électrophorèse à 110 V pendant 165 minutes dans un tampon de course SDS-PAGE. Les gels ont été transférés sur une membrane de nitrocellulose, bloqués pendant 1 heure et colorés pendant une nuit à 4°C avec un anticorps primaire contre K-Ras (polyclonal Proteintech 12063-1-AP). La membrane a ensuite été soigneusement lavée et contre-colorée avec un anti-lapin IRDye 800CW (LI-COR 926-32211) pendant une heure à température ambiante. Après les derniers lavages, la membrane a été imagée sur un LI-COR Odyssey CLx à résolution moyenne. Le K-Ras alkylé était visible par un décalage électrophorétique à partir du K-Ras non modifié. Pour quantifier cet effet, le logiciel LICOR a été utilisé pour tracer un rectangle sur les bandes alkylées et non alkylées pour chaque puits et mesuré l'intensité fluorescente totale (FI) dans chacune de ces bandes. La formule suivante a ensuite été utilisée pour calculer le % d'alkylation : FI(alkylé)/(FI(alkylé)+FI(non alkylé)*100 pour chaque puits.
Une courbe dose-réponse à 7 points a été utilisée pour déterminer l'IC50pour chaque composé. Les données d'alkylation cellulaire sont présentées ci-dessous dans le tableau 3.
Le tableau 3 fournit les résultats des dosages HTRF et Western Blot tels que décrits précédemment ci-dessus.
Test de stabilité du sang total
Un test de stabilité du sang total a été effectué en utilisant du sang frais avec une concentration finale de médicament de 1 μM. Les mélanges médicament-sang ont été incubés à 37°C pendant 180 minutes. La demi-vie des exemples de composés est indiquée dans le tableau 4.
K-Ras G12C Viabilité et sélectivité 3D Culture CTG Assay
Une évaluation de la prolifération peut évaluer l'effet des composés sur la viabilité et la spécificité pour les lignées cellulaires cancéreuses dirigées par K-Ras G12C. Une évaluation de la prolifération est effectuée à l'aide de 3 lignes pilotées par G12C (H358, HCC1171 et HCC1792) et de 2 lignes non pilotées par G12C (PC-9 et A427) dans des plaques à fixation ultra-faible pour favoriser la croissance de sphéroïdes 3D. Au jour 1, 1000 cellules par puits sont ensemencées dans des plaques de fixation ultra-faibles à fond rond transparent noir à 384 puits (Coming 3830) dans 50 μl de milieu RPMI1640 additionné de 10% de FBS et de 2 mM de L-Glutamine. Le jour suivant, diverses concentrations de composés sont ajoutées, en utilisant un titrage dose-réponse commençant à 20 uM et en maintenant la quantité finale de DMSO constante à 0,3 %. Sept jours après l'addition des composés, la quantité de cellules viables est déterminée en ajoutant 40 μl de réactif CTG 3D (Promega G9683) qui lyse les cellules et génère un signal luciférase proportionnel à la quantité d'ATP libérée. Les plaques sont agitées vigoureusement pendant 25 minutes. Les plaques sont ensuite incubées pendant 10 minutes supplémentaires. Les plaques sont ensuite brièvement centrifugées avant de lire la luminescence sur un lecteur de plaques Envision (Perkin Elmer). La luminescence des puits traités avec du DMSO uniquement est utilisée pour déterminer la prolifération totale et l'utilisation de staurosporine 1 uM pour déterminer l'inhibition à 100 %.
Les caractéristiques divulguées dans la description précédente, ou les revendications suivantes, exprimées sous leurs formes spécifiques ou en termes de moyens pour exécuter la fonction divulguée, ou d'un procédé ou d'un procédé pour atteindre le résultat divulgué, selon le cas, peuvent, séparément ou en toute combinaison de ces caractéristiques, être utilisée pour réaliser l'invention sous diverses formes de celle-ci
L'invention précédente a été décrite en détail à titre d'illustration et d'exemple, à des fins de clarté et de compréhension. Il sera évident pour l'homme du métier que des changements et des modifications peuvent être pratiqués dans le cadre des revendications annexées. Par conséquent, il faut comprendre que la description ci-dessus est destinée à être illustrative et non restrictive. La portée de l'invention doit, par conséquent, être déterminée non pas en référence à la description ci-dessus, mais doit plutôt être déterminée en référence aux revendications annexées suivantes, ainsi que la portée complète des équivalents auxquels ces revendications ont droit.
Les brevets, les demandes publiées et la littérature scientifique auxquels il est fait référence ici établissent les connaissances de l'homme du métier et sont ainsi incorporés par référence dans leur intégralité dans la même mesure que si chacun l'était spécifiquement et individuellement.