Diaminocarboxamide substitué et diaminocarbonitrile pyrimidines, leurs compositions et leurs procédés de traitement - US09701643B2 (2023)

RENVOI AUX APPLICATIONS CONNEXES

[0001]Cette demande est une continuation de la demande américaine Ser. N° 13/451 574, déposée le 20 avril 2012, publiée sous le numéro US 2013/0029987 A1 le 31 janvier 2013, actuellement autorisée, qui revendique le bénéfice de la demande provisoire américaine n° 61/478 076, déposée le 22 avril 2011 et revendique le bénéfice de la demande provisoire américaine n° 61/555 339, déposée le 3 novembre 2011, dont le contenu entier de chacune est incorporé ici par référence.

CHAMP

[0002]L'invention concerne certains composés de diaminocarboxamide et de diaminocarbonitrile pyrimidine, des compositions comprenant une quantité efficace de ces composés, et des procédés de traitement ou de prévention de troubles fibrotiques du foie ou d'un état pouvant être traité ou prévenu par inhibition d'une voie JNK, comprenant l'administration d'une quantité efficace d'un tel diaminocarboxamide et composés de diaminocarbonitrile pyrimidine à un sujet en ayant besoin.

ARRIÈRE-PLAN

[0003]Le lien entre la phosphorylation anormale des protéines et la cause ou la conséquence de maladies est connu depuis plus de 20 ans. En conséquence, les protéines kinases sont devenues un groupe très important de cibles médicamenteuses. [Voir Cohen,Nature,1:309-315 (2002), Gaestel et al.Courant. Méd. Chim.14 : 2214-223 (2007); Grimminger et al.Nat. Rev. Drug Disc.9(12):956-970 (2010)]. Divers inhibiteurs de protéine kinase ont été utilisés cliniquement dans le traitement d'une grande variété de maladies, telles que le cancer et les maladies inflammatoires chroniques, y compris la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. [Voir Cohen,Eur. J. Biochem.,268:5001-5010 (2001); Inhibiteurs de la protéine kinase pour le traitement des maladies : la promesse et les problèmes,Manuel de pharmacologie expérimentale, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)].

[0004]JNK est une sérine/thréonine kinase exprimée de manière omniprésente appartenant, avec ERK (kinase régulée extracellulaire) et p38, à la famille des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK). [Kyriakis JM,Sci. STKE(48):pe1 (2000); Whitmarsh A J, et al.Sci. STKE(1) : pe1 (1999) ; Schramek H,Actualités Physiol. Sci.17:62-7 (2002);Oncogène18(45):6087-93 (1999)]. Les MAPK sont des médiateurs importants de la transduction du signal de la surface cellulaire au noyau, utilisant des cascades de phosphorylation pour générer une réponse coordonnée par une cellule à un stimulus externe par phosphorylation de protéines intracellulaires sélectionnées, y compris des facteurs de transcription. De plus, JNK phosphoryle également des protéines non nucléaires, par exemple, les membres de la famille IRS-1 et Bcl-2. [Davis R J,Tendances Biochem. Sci.9(11):470-473 (1994); Seger R et al.,FASEB J. ;9(9):726-35 (1995); Fanger GR et al.,Courant. Avis. Genet. Dév. ;7(1):67-74 (1997)].

[0005]Les kinases de la protéine activée par les mitogènes (MAP) participent à la transduction de signaux vers le noyau de la cellule en réponse à des stimuli extracellulaires. Des exemples de MAP kinases des isoformes ERK p38 et JNK comprennent, mais sans s'y limiter, la protéine kinase 1 activée par un mitogène (ERK2), la protéine kinase 8 activée par un mitogène (JNK1), la protéine kinase 9 activée par un mitogène (MAPK9 ou JNK2), protéine kinase 10 activée par un mitogène (MAPK10 ou JNK3) et protéine kinase 14 activée par un mitogène (MAPK14 ou p38alpha). Les MAP kinases sont une famille de sérine/thréonine kinases dirigées par la proline qui interviennent dans la transduction du signal des récepteurs extracellulaires ou du choc thermique, du stress osmotique, des espèces oxydantes réactives (ROS) ou du rayonnement UV. [Voir Sridhar et al.,Recherche pharmaceutique,17:11 1345-1353 (2000)]. Les MAP kinases sont activées via la phosphorylation de la théonine et de la tyrosine par des protéines kinases à double spécificité en amont, notamment les kinases MKK et MEKK. Il a été démontré que la prolifération et la différenciation cellulaires sont sous le contrôle régulateur de plusieurs cascades de MAP kinases. [Voir Sridhar et al.,Recherche pharmaceutique,17:11 1345-1353 (2000)]. En tant que telle, la voie MAP kinase joue un rôle essentiel dans un certain nombre d'états pathologiques. Par exemple, il a été démontré que des défauts dans les activités des MAP kinases conduisent à une prolifération cellulaire et à une carcinogenèse aberrantes. [Voir Hu et al.,Différence de croissance cellulaire.11:191-200 (2000); et Das et al.,Cancer du sein Rés. Traiter.40:141 (1996)]. De plus, l'activité MAP kinase a également été impliquée dans la résistance à l'insuline associée au diabète de type 2 [Voir Virkamaki et al.,J.Clin. Investir.103:931-943 (1999)] et l'obésité. Les modifications de la résistance à l'insuline peuvent avoir un impact direct sur le métabolisme du glucose et des lipides dans le foie, contribuant au développement d'une stéatose pouvant évoluer vers une fibrose hépatique [Vallerie et al.Science Médecine translationnelle2(60):1-7 (2010)].

[0006]La stéatose peut se développer en présence d'acides gras libres saturés ou insaturés (FFA). Les FFA favorisent une activation robuste de JNK dans le foie et des concentrations excessives de FFA peuvent conduire à l'apoptose des hépatocytes. Il a été rapporté que les souris JNK2-/- sont partiellement protégées de la stéatose et de l'apoptose par les FFA saturés (par exemple l'acide stéarique) mais pas par les FFA insaturés [Malhi et al.J. Biol. Chim.281:12093-12101 (2006)]. Les souris JNK1-/- n'étaient pas protégées contre les lésions induites par les FFA. Le rôle de JNK1 et JNK2 a été étudié chez des souris nourries au CDAA qui ont évolué de la stéatose à la stéatohépatite puis à la fibrose hépatique [Kodama et al.,Gastro-entérologie137:1467-1477 (2009)]. Alors que les souris JNK1-/- et JNK2-/- ont développé une stéatose, les souris JNK1-/-, mais pas les souris JNK2-/-, étaient remarquablement résistantes à la progression vers l'hépatite et la fibrose. Les souris chimériques avec la délétion JNK1-/- restreinte aux cellules de la moelle osseuse étaient également résistantes à l'hépatite et à la fibrose impliquant la cellule de Kupffer activée comme déclencheur clé de la progression de la maladie au-delà de la stéatose. En effet, les macrophages JNK1−/− n'expriment pas IL-1, IL-6, TNF et NO en réponse au LPS [Sanchez-Tillo et al.,J Biol Chem.282(17):12566-73 (2007)], et les cellules de Kupffer dérivées de souris JNK1−/− ou de souris de type sauvage et traitées avec l'inhibiteur de JNK SP600125 affichent une expression réduite du TNF, de l'IL-6 et de l'IL-1 en réponse au LPS [Kodama et al.,Gastro-entérologie137:1467-1477 (2009)].

[0007]L'élucidation de la complexité des voies des protéines kinases et de la complexité de la relation et de l'interaction parmi et entre les diverses protéines kinases et voies des kinases souligne l'importance de développer des agents pharmaceutiques capables d'agir comme modulateurs, régulateurs ou inhibiteurs des protéines kinases qui ont une activité bénéfique sur plusieurs kinases ou plusieurs voies de kinases. En conséquence, il subsiste un besoin pour de nouveaux modulateurs de kinases, et notamment des modulateurs JNK.

[0008]La citation ou l'identification de toute référence dans la section 2 de cette demande ne doit pas être interprétée comme une admission que la référence est l'art antérieur à la présente demande.

RÉSUMÉ

[0009]L'invention concerne des composés répondant à la formule (I) suivante :

[0010]

[00002]

[0011]et leurs sels, tautomères, isotopologues, stéréoisomères et promédicaments pharmaceutiquement acceptables, où R¹, et R²sont tels que définis ici.

[0012]L'invention concerne des composés répondant à la formule (IB) suivante :

[0013]

[00003]

[0014]et leurs sels, tautomères, isotopologues, stéréoisomères et promédicaments pharmaceutiquement acceptables, où R³, et R⁴sont tels que définis ici.

[0015]Un composé de formule (I) ou de formule (IB) ou un sel, un tautomère, un isotopologue, un stéréoisomère ou un promédicament pharmaceutiquement acceptable de celui-ci (chacun étant appelé ici un « composé de diaminopyrimidine ») est utile pour traiter ou prévenir les troubles fibrotiques du foie, ou le diabète et/ou le syndrome métabolique conduisant à des troubles fibrotiques du foie, comme décrit ici. Dans un autre aspect, un composé de diaminopyrimidine est utile pour traiter ou prévenir un état pouvant être traité ou prévenu par l'inhibition d'une voie INK, comme décrit ici.

[0016]Dans un aspect, sont fournis ici des composés de diaminopyrimidine tels que décrits dans la présente description, comme, par exemple, dans les tableaux 1, 2 et 3.

[0017]Dans un aspect, il est fourni ici des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité efficace d'un composé de diaminopyrimidine tel que décrit ici, et un support, excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique est appropriée pour une administration orale, parentérale, muqueuse, transdermique ou topique.

[0018]Dans un aspect, l'invention concerne des procédés de traitement ou de prévention de troubles fibrotiques du foie, tels que la stéatohépatite non alcoolique, la stéatose, la cirrhose, la cholangite sclérosante primitive, la cirrhose biliaire primitive, l'hépatite, le carcinome hépatocellulaire et la fibrose hépatique coïncidant avec une ingestion chronique ou répétée d'alcool. , avec une infection, avec une greffe du foie ou avec une lésion hépatique induite par un médicament, comprenant l'administration à un sujet en ayant besoin d'une quantité efficace d'un composé de diaminopyrimidine tel que décrit ici ; et un support, excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Dans un autre aspect, l'invention concerne des procédés de traitement ou de prévention du diabète ou d'un syndrome métabolique conduisant à des troubles fibrotiques du foie, tels que la stéatohépatite non alcoolique, la stéatose, l'hépatite ou la cirrhose, comprenant l'administration à un sujet en ayant besoin d'une quantité efficace d'une diaminopyrimidine Composé. L'invention concerne également des procédés de traitement ou de prévention d'un état traitable ou évitable par inhibition d'une voie JNK, comprenant l'administration à un sujet en ayant besoin d'une quantité efficace d'un composé de diaminopyrimidine tel que décrit ici ; et un support, excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.

[0019]Dans un aspect, sont proposés ici des procédés pour inhiber une kinase, par exemple JNK1, JNK2 ou les deux, dans une cellule exprimant ladite kinase, comprenant la mise en contact de ladite cellule avec une quantité efficace d'un composé de diaminopyrimidine tel que décrit ici.

[0020]Dans un autre aspect, il est proposé ici des procédés de préparation de composés de diaminopyrimidine tels que décrits ici.

[0021]Les présents modes de réalisation peuvent être compris plus complètement en référence à la description détaillée et aux exemples, qui sont destinés à illustrer des modes de réalisation non limitatifs.

DESCRIPTION DÉTAILLÉE

Définitions

[0022]Un groupe « alkyle » est un hydrocarbure non cyclique à chaîne droite ou ramifiée saturé, partiellement saturé ou insaturé ayant de 1 à 10 atomes de carbone, typiquement de 1 à 8 carbones ou, dans certains modes de réalisation, de 1 à 6, 1 à 4 , ou 2 à 6 ou atomes de carbone. Les groupes alkyle représentatifs comprennent -méthyle, -éthyle, -n-propyle, -n-butyle, -n-pentyle et -n-hexyle ; tandis que les alkyles ramifiés saturés comprennent -isopropyle, -sec-butyle, -isobutyle, -tert-butyle, -isopentyle, -néopentyle, tert-pentyle, -2-méthylpentyle, -3-méthylpentyle, -4-méthylpentyle, -2,3 -diméthylbutyle et similaires. Des exemples de groupes alkyle insaturés comprennent, mais sans s'y limiter, vinyle, allyle, -CH=CH(CH₃), -CH=C(CH₃)₂, —C(CH₃)═CH₂, —C(CH₃)=CH(CH₃), —C(CH₂CH₃)═CH₂, -C≡CH, -C≡C(CH₃), —C≡C(CH₂CH₃), —CH₂C≡CH, -CH₂C≡C(CH₃) et -CH₂C≡C(CH₇CH₃), entre autres. Un groupe alkyle peut être substitué ou non substitué. Lorsque les groupes alkyle décrits ici sont dits "substitués", ils peuvent être substitués par n'importe quel substituant ou substituants tels que ceux trouvés dans les exemples de composés et modes de réalisation décrits ici, ainsi que halogène (chloro, iodo, bromo ou fluoro); alkyle; hydroxyle; alcoxy; alcoxyalkyle; amino; alkylamino; carboxy; nitro; cyano; thiol; thioéther; imine; imide; amidine; guanidine; énamine; aminocarbonyle; acylamino; phosphonato; phosphine; thiocarbonyle; sulfonyle; sulfone; sulfamide; cétone; aldéhyde; ester; urée; uréthane; oxime; l'hydroxylamine; alcoxyamine; l'aralcoxyamine; N-oxyde; l'hydrazine; hydrazide; hydrazone; azide; isocyanate; isothiocyanate; cyanate; thiocyanate; B(OH)₂, ou O(alkyl)aminocarbonyle.

[0023]Un groupe « cycloalkyle » est un groupe alkyle cyclique saturé, partiellement saturé ou insaturé de 3 à 10 atomes de carbone ayant un seul cycle cyclique ou plusieurs cycles condensés ou pontés qui peuvent être éventuellement substitués par de 1 à 3 groupes alkyle. Dans certains modes de réalisation, le groupe cycloalkyle a de 3 à 8 chaînons, tandis que dans d'autres modes de réalisation, le nombre d'atomes de carbone du cycle varie de 3 à 5, 3 à 6 ou 3 à 7. De tels groupes cycloalkyle comprennent, à titre d'exemple, un seul des structures cycliques telles que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 1-méthylcyclopropyle, 2-méthylcyclopentyle, 2-méthylcyclooctyle, etc., ou des structures cycliques multiples ou pontées telles que 1-bicyclo[1.1.1]pentyle, bicyclo[2.1.1]hexyle, bicyclo[2.2.1]heptyle, bicyclo[2.2.2]octyle, adamantyle et similaires. Des exemples de groupes cycloalkyle insaturés comprennent le cyclohexényle, le cyclopentényle, le cyclohexadiényle, le butadiényle, le pentadiényle, l'hexadiényle, entre autres. Un groupe cycloalkyle peut être substitué ou non substitué. De tels groupes cycloalkyle substitués comprennent, à titre d'exemple, le cyclohexanol et similaire.

[0024]Un groupe « aryle » est un groupe carbocyclique aromatique de 6 à 14 atomes de carbone ayant un seul cycle (par exemple, phényle) ou plusieurs cycles condensés (par exemple, naphtyle ou anthryle). Dans certains modes de réalisation, les groupes aryle contiennent de 6 à 14 atomes de carbone, et dans d'autres de 6 à 12 ou même de 6 à 10 atomes de carbone dans les parties cycliques des groupes. Des aryles particuliers comprennent phényle, biphényle, naphtyle et similaires. Un groupe aryle peut être substitué ou non substitué. L'expression "groupes aryle" comprend également des groupes contenant des cycles condensés, tels que des systèmes cycliques aromatiques-aliphatiques condensés (par exemple, indanyle, tétrahydronaphtyle, et similaires).

[0025]Un groupe « hétéroaryle » est un système cyclique aryle ayant un à quatre hétéroatomes en tant qu'atomes cycliques dans un système cyclique hétéroaromatique, dans lequel le reste des atomes sont des atomes de carbone. Dans certains modes de réalisation, les groupes hétéroaryle contiennent 3 à 6 atomes cycliques, et dans d'autres de 6 à 9 ou même 6 à 10 atomes dans les parties cycliques des groupes. Les hétéroatomes appropriés comprennent l'oxygène, le soufre et l'azote. Dans certains modes de réalisation, le système cyclique hétéroaryle est monocyclique ou bicyclique. Des exemples non limitatifs comprennent, mais sans s'y limiter, des groupes tels que pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, benzisoxazolyle (par exemple, benzo[d]isoxazolyle), thiazolyle, pyrolyle, pyridazinyle, pyrimidyle, pyrazinyle, thiophényle , benzothiophényle, furanyle, benzofuranyle, indolyle (par exemple, indolyl-2-onyle ou isoindolin-1-onyle), azaindolyle (pyrrolopyridyle ou 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyle), indazolyle, benzimidazolyle (par exemple, 1H-benzo [d]imidazolyle), imidazopyridyle (par exemple, azabenzimidazolyle ou 1H-imidazo[4,5-b]pyridyle), pyrazolopyridyle, triazolopyridyle, benzotriazolyle (par exemple, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolyle), benzoxazolyle (par exemple, benzo[d]oxazolyle), benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, isoxazolopyridyle, thianaphthalényle, purinyle, xanthinyle, adéninyle, guaninyle, quinoléinyle, isoquinolinyle (par exemple, 3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-onyle), tétrahydroquinoléinyle, quinoxalinyle, et les groupes quinazolinyle.

[0026]Un « hétérocyclyle » est un cycloalkyle aromatique (également appelé hétéroaryle) ou non aromatique dans lequel un à quatre des atomes de carbone du cycle sont indépendamment remplacés par un hétéroatome du groupe constitué de O, S et N. Dans certains modes de réalisation, les groupes hétérocyclyle comprennent 3 à 10 chaînons cycliques, tandis que d'autres de ces groupes ont 3 à 5, 3 à 6 ou 3 à 8 chaînons cycliques. Les hétérocyclyles peuvent également être liés à d'autres groupes à n'importe quel atome du cycle (c'est-à-dire à n'importe quel atome de carbone ou hétéroatome du cycle hétérocyclique). Un groupe hétérocycloalkyle peut être substitué ou non substitué. Les groupes hétérocyclyle englobent les systèmes cycliques insaturés, partiellement saturés et saturés, tels que, par exemple, les groupes imidazolyle, imidazolinyle et imidazolidinyle (par exemple, imidazolidin-4-one ou imidazolidin-2,4-dionyle). L'expression hétérocyclyle comprend des espèces à cycle condensé, y compris celles comprenant des groupes aromatiques et non aromatiques condensés, tels que, par exemple, 1- et 2-aminotétraline, benzotriazolyle (par exemple, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolyl ), benzimidazolyle (par exemple, 1H-benzo[d]imidazolyle), 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinyle et benzo[1,3]dioxolyle. L'expression comprend également des systèmes de noyaux polycycliques pontés contenant un hétéroatome tel que, mais sans s'y limiter, quinuclidyle. Des exemples représentatifs d'un groupe hétérocyclyle comprennent, mais sans s'y limiter, aziridinyle, azétidinyle, azépanyle, oxétanyle, pyrrolidyle, imidazolidinyle (par exemple, imidazolidin-4-onyle ou imidazolidin-2,4-dionyle), pyrazolidinyle, thiazolidinyle, tétrahydrothiophényle, tétrahydrofuranyle , dioxolyle, furanyle, thiophényle, pyrrolyle, pyrrolinyle, imidazolyle, imidazolinyle, pyrazolyle, pyrazolinyle, triazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, benzisoxazolyle (par exemple, benzo[d]isoxazolyle), thiazolyle, thiazolinyle, isothiazolyle, thiadiazolyle , oxadiazolyle, pipéridyle, pipérazinyle (par exemple, pipérazin-2-onyle), morpholinyle, thiomorpholinyle, tétrahydropyranyle (par exemple, tétrahydro-2H-pyranyle), tétrahydrothiopyranyle, oxathianyle, dioxyle, dithianyle, pyranyle, pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle, triazinyle, dihydropyridyle, dihydrodithiinyle , dihydrodithionyle, 1,4-dioxaspiro[4.5]décanyle, homopipérazinyle, quinuclidyle, indolyle (par exemple, indolyl-2-onyle ou isoindolin-1-onyle), indolinyle, isoindolyle, isoindolinyle, azaindolyle (pyrrolopyridyle ou 1H-pyrrolo[2,3 -b]pyridyle), indazolyle, indolizinyle, benzotriazolyle (par ex. 1H-benzo[d][1,2,3]triazolyle), benzimidazolyle (par exemple, 1H-benzo[d]imidazolyle ou 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onyle), benzofuranyle, benzothiophényle, benzothiazolyle, benzoxadiazolyle, benzoxazinyle, benzodithiinyle, benzoxathiinyle, benzothiazinyle, benzoxazolyle (c'est-à-dire benzo[d]oxazolyle), benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, benzo[1,3]dioxolyle, pyrazolopyridyle (par exemple, 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridyle, 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridyle), imidazopyridyle (par exemple, azabenzimidazolyle ou 1H-imidazo[4,5-b]pyridyle), triazolopyridyle, isoxazolopyridyle, purinyle, xanthinyle, adéninyle, guaninyle, quinolinyle, isoquinolinyle (par exemple, 3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-onyle), quinolizinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, ptéridinyle, thianaphthalényle, dihydrobenzothiazinyle, dihydrobenzofuranyle, dihydroindolyle, dihydrobenzodioxinyle, tétrahydroindolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrobenzimide azolyle, tétrahydrobenzotriazolyle, tétrahydropyrrolopyridyle, tétrahydropyrazolopyridyle, les groupes tétrahydroimidazopyridyle, tétrahydrotriazolopyridyle, tétrahydropyrimidin-2(1H)-one et tétrahydroquinolinyle. Les groupes hétérocyclyle non aromatiques représentatifs n'incluent pas les espèces à cycle condensé qui comprennent un groupe aromatique condensé. Des exemples de groupes hétérocyclyle non aromatiques comprennent les groupes aziridinyle, azétidinyle, azépanyle, pyrrolidyle, imidazolidinyle (par exemple, imidazolidin-4-onyle ou imidazolidin-2,4-dionyle), pyrazolidinyle, thiazolidinyle, tétrahydrothiophényle, tétrahydrofuranyle, pipéridyle, pipérazinyle (par exemple, pipérazine -2-onyle), morpholinyle, thiomorpholinyle, tétrahydropyranyle (par exemple, tétrahydro-2H-pyranyle), tétrahydrothiopyranyle, oxathianyle, dithianyle, 1,4-dioxaspiro[4.5]décanyle, homopipérazinyle, quinuclidyle ou tétrahydropyrimidin-2(1H)-one . Les groupes hétérocyclyle substitués représentatifs peuvent être monosubstitués ou substitués plus d'une fois, tels que, mais sans s'y limiter, les groupes pyridyle ou morpholinyle, qui sont 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-substitués, ou disubstitués par divers substituants tels que ceux énumérés ci-dessous.

[0027]Un groupe « cycloalkylalkyle » est un radical de formule : -alkyl-cycloalkyle, dans laquelle alkyle et cycloalkyle sont tels que définis ci-dessus. Les groupes cycloalkylalkyle substitués peuvent être substitués au niveau des parties alkyle, cycloalkyle ou à la fois des parties alkyle et cycloalkyle du groupe. Des groupes cycloalkylalkyle représentatifs comprennent, mais sans s'y limiter, méthylcyclopropyle, méthylcyclobutyle, méthylcyclopentyle, méthylcyclohexyle, éthylcyclopropyle, éthylcyclobutyle, éthylcyclopentyle, éthylcyclohexyle, propylcyclopentyle, propylcyclohexyle et similaires.

[0028]Un groupe « aralkyle » est un radical de formule : -alkyl-aryle, dans laquelle alkyle et aryle sont définis ci-dessus. Les groupes aralkyle substitués peuvent être substitués au niveau des parties alkyle, aryle ou à la fois des parties alkyle et aryle du groupe. Les groupes aralkyle représentatifs comprennent, mais sans s'y limiter, les groupes benzyle et phénéthyle et les groupes (cycloalkylaryl)alkyle condensés tels que le 4-éthyl-indanyle.

[0029]Un groupe "hétérocyclylalkyle" est un radical de formule : -alkyl-hétérocyclyle, dans laquelle alkyle et hétérocyclyle sont définis ci-dessus. Les groupes hétérocyclylalkyle substitués peuvent être substitués au niveau des parties alkyle, hétérocyclyle ou à la fois des parties alkyle et hétérocyclyle du groupe. Les groupes hétérocyclylalkyle représentatifs comprennent, mais sans s'y limiter, le 4-éthyl-morpholinyle, le 4-propylmorpholinyle, le furan-2-yl méthyle, le furan-3-yl méthyle, le pyridin-3-yl méthyle, le tétrahydrofuran-2-yl éthyle et l'indol- 2-yl propyle.

[0030]Un « halogène » est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.

[0031]Un groupe « hydroxyalkyle » est un groupe alkyle tel que décrit ci-dessus substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy.

[0032]Un groupe « alcoxy » est -O-(alkyle), où alkyle est défini ci-dessus.

[0033]Un groupe « alcoxyalkyle » est -(alkyl)-O-(alkyle), où alkyle est défini ci-dessus.

[0034]Un groupe « amino » est un radical de formule : -NH₂.

[0035]Un groupe « alkylamino » est un radical de formule : -NH-alkyle ou -N(alkyle)₂, où chaque alkyle est indépendamment tel que défini ci-dessus.

[0036]Un groupe « carboxy » est un radical de formule : -C(O)OH.

[0037]Un groupe « aminocarbonyle » est un radical de formule : -C(O)N(R^#)₂, —C(O)NH(R^#) ou -C(O)NH₂, où chaque R^#est indépendamment un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, aralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclyle tel que défini ici.

[0038]Un groupe « acylamino » est un radical de formule : -NHC(O)(R^#) ou -N(alkyl)C(O)(R^#), où chaque alkyle et R^#sont indépendamment tels que définis ci-dessus.

[0039]Un groupe « sulfonylamino » est un radical de formule : -NHSO₂(R^#) ou -N(alkyl)SO₂(R^#), où chaque alkyle et R^#sont définis ci-dessus.

[0040]Un groupe « urée » est un radical de formule : -N(alkyl)C(O)N(R^#)₂, -N(alkyl)C(O)NH(R^#), -N(alkyl)C(O)NH₂, —NHC(O)N(R^#)₂, —NHC(O)NH(VÉRIFIER)^#), ou —NH(CO)NHR^#, où chaque alkyle et R^#sont indépendamment tels que définis ci-dessus.

[0041]Lorsque les groupes décrits ici, à l'exception du groupe alkyle, sont dits « substitués », ils peuvent être substitués par n'importe quel substituant ou substituants appropriés. Des exemples illustratifs de substituants sont ceux que l'on trouve dans les exemples de composés et modes de réalisation décrits ici, ainsi que halogène (chloro, iodo, bromo ou fluoro); alkyle; hydroxyle; alcoxy; alcoxyalkyle; amino; alkylamino; carboxy; nitro; cyano; thiol; thioéther; imine; imide; amidine; guanidine; énamine; aminocarbonyle; acylamino; phosphonato; phosphine; thiocarbonyle; sulfonyle; sulfone; sulfamide; cétone; aldéhyde; ester; urée; uréthane; oxime; l'hydroxylamine; alcoxyamine; l'aralcoxyamine; N-oxyde; l'hydrazine; hydrazide; hydrazone; azide; isocyanate; isothiocyanate; cyanate; thiocyanate; oxygène (=O); B(OH)₂, O(alkyl)aminocarbonyle; cycloalkyle, qui peut être monocyclique ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle), ou un hétérocyclyle, qui peut être monocyclique ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, pyrrolidyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle); aryle ou hétéroaryle polycyclique monocyclique ou fusionné ou non fusionné (par exemple, phényle, naphtyle, pyrrolyle, indolyle, furanyle, thiophényle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyrazolyle, pyridyle, quinolinyle, isoquinolinyle, acridinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidyle, benzimidazolyle, benzothiophényle ou benzofuranyle) aryloxy; aralkyloxy; hétérocyclyloxy; et hétérocyclyl alcoxy.

[0042]Tel qu'il est utilisé ici, le terme « composé de diaminopyrimidine » fait référence aux composés de formule (I) et de formule (IB) ainsi qu'à d'autres modes de réalisation fournis ici. Dans un mode de réalisation, un « composé de diaminopyrimidine » est un composé présenté dans les tableaux 1, 2 et 3. Le terme « composé de diaminopyrimidine » comprend les sels, tautomères, isotopologues, stéréoisomères et promédicaments pharmaceutiquement acceptables des composés fournis ici.

[0043]Tel qu'utilisé ici, le terme « sel(s) pharmaceutiquement acceptable(s) » fait référence à un sel préparé à partir d'un acide ou d'une base non toxique pharmaceutiquement acceptable comprenant un acide et une base inorganiques et un acide et une base organiques. Les sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptables appropriés des composés de formule (I) comprennent, mais sans s'y limiter, les sels métalliques à base d'aluminium, de calcium, de lithium, de magnésium, de potassium, de sodium et de zinc ou les sels organiques à base de lysine, N,N′- dibenzyléthylènediamine, chloroprocaïne, choline, diéthanolamine, éthylènediamine, méglumine (N-méthyl-glucamine) et procaïne. Les acides non toxiques appropriés comprennent, mais sans s'y limiter, les acides inorganiques et organiques tels que les acides acétique, alginique, anthranilique, benzènesulfonique, benzoïque, camphosulfonique, citrique, éthènesulfonique, formique, fumarique, furoïque, galacturonique, gluconique, glucuronique, glutamique, glycolique. , bromhydrique, chlorhydrique, iséthionique, lactique, maléique, malique, mandélique, méthanesulfonique, mucique, nitrique, pamoïque, pantothénique, phénylacétique, phosphorique, propionique, salicylique, stéarique, succinique, sulfanilique, sulfurique, tartrique et p-toluènesulfonique. Les acides non toxiques spécifiques comprennent les acides chlorhydrique, bromhydrique, maléique, phosphorique, sulfurique et méthanesulfonique. Des exemples de sels spécifiques comprennent ainsi les sels de chlorhydrate et de mésylate. D'autres sont bien connus dans l'art, voir par exemple,Sciences pharmaceutiques de Remington,18^eeds., Mack Publishing, Easton Pa. (1990) ouRemington: La science et la pratique de la pharmacie,19^eeds., Mack Publishing, Easton Pa. (1995).

[0044]Tel qu'utilisé ici et sauf indication contraire, le terme "promédicament" désigne un composé de diaminopyrimidine qui peut hydrolyser, oxyder ou autrement réagir dans des conditions biologiques (in vitro ou in vivo) pour fournir un composé actif, en particulier un composé de diaminopyrimidine ou un composé de formule (I). Des exemples de promédicaments comprennent, mais sans s'y limiter, des dérivés et des métabolites d'un composé de diaminopyrimidine qui comprennent des fragments biohydrolysables tels que des amides biohydrolysables, des esters biohydrolysables, des carbamates biohydrolysables, des carbonates biohydrolysables, des uréides biohydrolysables et des analogues de phosphate biohydrolysables. Dans certains modes de réalisation, les promédicaments de composés avec des groupes fonctionnels carboxyle sont les esters d'alkyle inférieur de l'acide carboxylique. Les esters carboxylates sont commodément formés par estérification de l'un quelconque des fragments acide carboxylique présents sur la molécule. Les promédicaments peuvent généralement être préparés en utilisant des procédés bien connus, tels que ceux décrits parChimie médicinale et découverte de médicaments de Burger6^eéd. (Donald J. Abraham éd., 2001, Wiley) etConception et application de promédicaments(H. Bundgaard éd., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).

[0045]Tel qu'utilisé ici et sauf indication contraire, le terme "stéréoisomère" ou "stéréomère pur" désigne un stéréoisomère d'un composé de diaminopyrimidine qui est sensiblement exempt d'autres stéréoisomères de ce composé. Par exemple, un composé stéréomériquement pur ayant un centre chiral sera sensiblement dépourvu de l'énantiomère opposé du composé. Un composé stéréomériquement pur ayant deux centres chiraux sera sensiblement exempt d'autres diastéréoisomères du composé. Un composé stéréomériquement pur typique comprend plus d'environ 80 % en poids d'un stéréoisomère du composé et moins d'environ 20 % en poids d'autres stéréoisomères du composé, plus d'environ 90 % en poids d'un stéréoisomère du composé et moins de environ 10 % en poids des autres stéréoisomères du composé, plus d'environ 95 % en poids d'un stéréoisomère du composé et moins d'environ 5 % en poids des autres stéréoisomères du composé, ou plus d'environ 97 % en poids d'un stéréoisomère du composé et moins d'environ 3 % en poids des autres stéréoisomères du composé. Les composés de diaminopyrimidine peuvent avoir des centres chiraux et peuvent se présenter sous forme de racémates, d'énantiomères ou de diastéréoisomères individuels, et de mélanges de ceux-ci. Toutes ces formes isomères sont incluses dans les modes de réalisation décrits ici, y compris leurs mélanges.

[0046]L'utilisation de formes stéréomériquement pures de tels composés de diaminopyrimidine, ainsi que l'utilisation de mélanges de ces formes, sont englobées par les modes de réalisation décrits ici. Par exemple, des mélanges comprenant des quantités égales ou inégales des énantiomères d'un composé de diaminopyrimidine particulier peuvent être utilisés dans les procédés et compositions décrits ici. Ces isomères peuvent être synthétisés ou résolus de manière asymétrique en utilisant des techniques standard telles que des colonnes chirales ou des agents de résolution chiraux. Voir, par exemple, Jacques, J., et al.,Énantiomères, racémates et résolutions(Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al.,Tétraèdre33:2725 (1977); Eliel, E. L.,Stéréochimie des composés carbonés(McGraw-Hill, NY, 1962); et Wilen, S.H.,Tableaux des agents de résolution et des résolutions optiquesp. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, Ind., 1972).

[0047]Il convient également de noter que les composés de diaminopyrimidine peuvent comprendre les isomères E et Z, ou un mélange de ceux-ci, et les isomères cis et trans ou un mélange de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, les composés de diaminopyrimidine sont isolés sous forme d'isomère E ou Z. Dans d'autres modes de réalisation, les composés de diaminopyrimidine sont un mélange des isomères E et Z.

[0048]"Tautomères" fait référence aux formes isomères d'un composé qui sont en équilibre les unes avec les autres. Les concentrations des formes isomères dépendront de l'environnement dans lequel se trouve le composé et peuvent être différentes selon, par exemple, si le composé est un solide ou se trouve dans une solution organique ou aqueuse. Par exemple, en solution aqueuse, les pyrazoles peuvent présenter les formes isomères suivantes, appelées tautomères les unes des autres :

[0049]

[00004]

[0050]Comme le comprendra facilement l'homme de l'art, une grande variété de groupes fonctionnels et d'autres structures peuvent présenter une tautomérie et tous les tautomères des composés de formule (I) entrent dans le cadre de la présente invention.

[0051]Il convient également de noter que les composés de diaminopyrimidine peuvent contenir des proportions non naturelles d'isotopes atomiques sur un ou plusieurs des atomes. Par exemple, les composés peuvent être radiomarqués avec des isotopes radioactifs, comme par exemple le tritium (³H), iode-125 (¹²⁵I), soufre-35 (³⁵S), ou le carbone 14 (¹⁴C), ou peut être isotopiquement enrichi, comme avec du deutérium (²H), carbone 13 (¹³C), ou de l'azote-15 (¹⁵N). Tel qu'utilisé ici, un « isotopologue » est un composé isotopiquement enrichi. Le terme "enrichi isotopiquement" fait référence à un atome ayant une composition isotopique autre que la composition isotopique naturelle de cet atome. "Enrichi isotopiquement" peut également faire référence à un composé contenant au moins un atome ayant une composition isotopique autre que la composition isotopique naturelle de cet atome. Le terme "composition isotopique" fait référence à la quantité de chaque isotope présent pour un atome donné. Les composés radiomarqués et isotopiquement enrichis sont utiles en tant qu'agents thérapeutiques, par exemple, agents thérapeutiques contre le cancer et l'inflammation, réactifs de recherche, par exemple, réactifs d'analyse de liaison, et agents de diagnostic, par exemple, agents d'imagerie in vivo. Toutes les variations isotopiques des composés de diaminopyrimidine tels que décrits ici, qu'ils soient radioactifs ou non, sont destinées à être englobées dans la portée des modes de réalisation fournis ici. Dans certains modes de réalisation, il est fourni des isotopologues des composés de diaminopyrimidine, par exemple, les isotopologues sont des composés de diaminopyrimidine enrichis en deutérium, en carbone 13 ou en azote 15.

[0052]"JNK" désigne une protéine ou une isoforme de celle-ci exprimée par un gène JNK1, JNK2 ou JNK3 (Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A. J., Cavanagh, J., Sluss, H. K., Derijard, B. et Davis , R.J.L'EMBO J.15:2760-2770 (1996)).

[0053]"Traitement", tel qu'utilisé ici, signifie un soulagement, en tout ou en partie, d'un trouble, d'une maladie ou d'un état, ou d'un ou plusieurs des symptômes associés à un trouble, une maladie ou un état, ou le ralentissement ou l'arrêt d'une progression ultérieure ou l'aggravation de ces symptômes, ou l'atténuation ou l'éradication de la ou des causes du trouble, de la maladie ou de l'état lui-même. Dans un mode de réalisation, le trouble est un trouble fibrotique du foie, tel qu'une stéatohépatite non alcoolique, une stéatose (c'est-à-dire une stéatose hépatique), une cirrhose, une cholangite sclérosante primitive, une cirrhose biliaire primitive, une hépatite, un carcinome hépatocellulaire ou une fibrose hépatique coïncidant avec une consommation chronique ou répétée d'alcool. ingestion (hépatite alcoolique), avec une infection (par exemple, une infection virale telle que le VHC), avec une greffe du foie ou avec une lésion hépatique d'origine médicamenteuse (par exemple, une toxicité de l'acétaminophène). Dans certains modes de réalisation, « traiter » signifie une atténuation, totale ou partielle, d'un trouble, d'une maladie ou d'un état, ou de symptômes associés au diabète ou à un syndrome métabolique entraînant des troubles fibrotiques du foie, tels que la stéatohépatite non alcoolique, la stéatose (c'est-à-dire la stéatose hépatique), une hépatite ou une cirrhose, ou un ralentissement ou un arrêt de la progression ou de l'aggravation de ces symptômes. Dans un mode de réalisation, le symptôme est la jaunisse. Dans un autre mode de réalisation, « traiter » signifie et soulager, en tout ou en partie, un trouble, une maladie ou un état, ou des symptômes associés à un état, traitable ou évitable par inhibition d'une voie JNK.

[0054]« Prévention », tel qu'utilisé ici, désigne une méthode pour retarder et/ou empêcher l'apparition, la récurrence ou la propagation, en tout ou en partie, d'un trouble, d'une maladie ou d'un état ; empêcher un sujet de contracter un trouble, une maladie ou un état ; ou réduire le risque d'un sujet de contracter un trouble, une maladie ou un état. Dans un mode de réalisation, le trouble est un trouble fibrotique du foie, ou un diabète ou un syndrome métabolique conduisant à des troubles fibrotiques du foie, comme décrit ici, ou des symptômes de ceux-ci. Dans un autre, le trouble est une condition, traitable ou évitable par l'inhibition d'une voie JNK.

[0055]Le terme "quantité efficace" en relation avec un composé de diaminopyrimidine signifie une quantité capable de traiter ou de prévenir un trouble, une maladie ou un état, ou des symptômes de celui-ci, divulgué ici.

[0056]Le terme « sujet » comprend un animal, y compris, mais sans s'y limiter, un animal tel qu'une vache, un singe, un cheval, un mouton, un cochon, un poulet, une dinde, une caille, un chat, un chien, une souris, un rat, un lapin ou un cobaye, dans un mode de réalisation un mammifère, dans un autre mode de réalisation un humain. Dans un mode de réalisation, un sujet est un être humain ayant ou risquant d'avoir des troubles fibrotiques du foie ou un diabète ou un syndrome métabolique conduisant à des troubles fibrotiques du foie, ou une condition, pouvant être traitée ou prévenue par l'inhibition d'une voie JNK, ou un symptôme de celle-ci.

Composés de diaminopyrimidine

[0057]L'invention concerne des composés répondant à la formule (I) suivante :

[0058]

[00005]

[0059]et leurs sels, tautomères, stéréoisomères, énantiomères, isotopologues et promédicaments pharmaceutiquement acceptables,

[0060]où:

[0061]R¹est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle substitué ou non substitué, hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué, alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, ou alkylhétérocyclyle substitué ou non substitué, à condition que R¹n'est pas 1-aminocyclohexyle; et

[0062]R²est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle saturé substitué ou non substitué, alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, ou hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué.

[0065]

[00006]

• [0066]2-(2-aminopropylamino)-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0067]

[00007]

• [0068]2-(2-amino-2-oxoéthylamino)-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0069]

[00008]

• [0070]2-(2-aminoéthylamino)-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0071]

[00009]

• [0072](S)-2-(2-aminopropylamino)-4-(cyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0073]

[00010]

• [0074](R)-2-(1-amino-3-méthyl-1-oxobutan-2-ylamino)-4-(cyclobutylamino)-pyrimidine-5-carboxamide

[0075]

[00011]

• [0076]4-(cyclopentylamino)-2-(méthylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0077]

[00012]

• [0078]ou 2-(1-acétylpipéridin-4-ylamino)-4-(cyclopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0079]

[00013]

[0080]Dans un mode de réalisation, R¹n'est pas

[0081]

[00014]

[0082]Par exemple,

[0083]

[00015]

[0084]Dans certains modes de réalisation de composés de formule (I), R¹est un C ramifié_1-8alkyle, par exemple R¹est isopropyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, isopentyle, 2-méthylpentyle ou tert-pentyle. Dans d'autres, R¹est isopropyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, 2,3-diméthylbutyle, isopentyle, 2-méthylpentyle, néopentyle, tert-pentyle ou 3-méthylpentyle. Dans d'autres, R¹est un cycloalkyle substitué ou non substitué, par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, bicyclo[1.1.1]pentyle ou bicyclo[2.2.2]octyle. Dans d'autres, le cycloalkyle est le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle, le cyclooctyle, le bicyclo[1.1.1]pentyle, le bicyclo[2.2.1]heptyle ou le bicyclo[2.2.2]octyle. Dans certains de ces modes de réalisation, le cycloalkyle est substitué par un ou plusieurs halogène, -(C_1-4alkyle), —NR₂, —(C_0-3alkyl)OR, -NRC(O)R′, -C(O)R′, -C(O)NR₂, —C(O)OR′ ou —NRS(O)₂R′, où chaque R est indépendamment H, ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, et chaque R' est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré. Par exemple, le cycloalkyle est substitué par un ou plusieurs méthyle, éthyle, t-butyle, -F, -OH, -OCH₃, —OCHF₂, —OCF₃, -ET₂CH₃, -ET₂CH₂F, —ET₂CF₃, —CH₂OH, -CH₂ET₃, —C(CH₃)₂OH, —NH₂, —NH(SEULEMENT₃), —NHC(O) SEULEMENT₃, —C(O)NHS₃, —C(O)N(CH₃)₂, ou —NHSO₂CH₃. Dans d'autres modes de réalisation, le cycloalkyle est substitué par un ou plusieurs halogène, -CF₃, —(C_1-4alkyle), —(C_1-6cycloalkyle), -NR₂, —(C_0-3alkyle)OR, -(C_0-3alkyl)OR″, -NRC(O)R′, -C(O)R′, -C(O)NR₂, —C(O)OR′ ou —NRS(O)₂R′, où chaque R est indépendamment H, ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, chaque R' est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, et chaque R″ est indépendamment un C_1-6cycloalkyle, où le cycloalkyle est éventuellement fluoré. Par exemple, le cycloalkyle est substitué par un ou plusieurs méthyle, éthyle, t-butyle, cyclopropyle, -CF₃, —F, —OH, —ET₃, —OCHF₂, —OCF₃, -ET₂CH₃, -ET₂CH₂F, —ET₂CF₃, -O(cyclopropyle), -CH₂OH, -CH₂ET₃, —C(CH₃)₂OH, —NH₂, —NH(SEULEMENT₃), —NHC(O) SEULEMENT₃, —C(O)NHS₃, —C(O)N(CH₃)₂, ou —NHSO₂CH₃. Dans certains modes de réalisation, R¹est un hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué, par exemple pyrrolidinyle, tétrahydropyranyle, 1,4-dioxaspiro[4.5]décanyle ou pipéridyle. Dans d'autres, l'hétérocyclyle non aromatique est oxétanyle, pyrrolidinyle, tétrahydropyranyle, 1,4-dioxaspiro[4.5]décanyle ou pipéridyle. Dans certains de ces modes de réalisation, le pipéridyle est substitué par -C(O)R', ou -C(O)OR', où R' est C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré. Dans encore d'autres modes de réalisation, R¹est un alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, par exemple, (C_1-3alkyl)cyclopropyle, (C_1-3alkyl)cyclobutyle, (C_1-3alkyl)cyclopentyle, ou (C_1-3alkyl)cyclohexyle. Dans certains de ces modes de réalisation, R¹est —(CH₂)cyclopropyle, -(CH₂)cyclobutyle, -(CH₂)cyclopentyle, -(CH₂)cyclohexyle, -CH(CH₃)cyclopropyle, -CH(CH₃)cyclobutyle, -CH(CH₃)cyclopentyle, ou -CH(CH₃)cyclohexyle. Dans d'autres, R¹est —(CH₂)cyclopropyle, -CH(CH₃)cyclopropyle, -CH(CH₃)cyclobutyle, -CH(CH₃)cyclohexyle, ou -C(CH₃)₂cyclopropyle. Dans encore d'autres modes de réalisation, R¹est un alkylhétérocyclyle substitué ou non, par exemple -(C_1-4alkyl)tétrahydrofuranyle, -(C_1-4alkyl)dioxolanyle, (C_1-4alkyl)furanyle, (C_1-3alkyl)thiophényle, ou -(C_1-3alkyl)pyridyle.

[0085]Dans certains modes de réalisation de composés de formule (I), R¹est choisi parmi C ramifié_1-8alkyle,

[0086]

[00016]

[0087]où

[0088]R^3′est un halogène, —CF₃, —(C_1-4alkyle), —(C_1-6cycloalkyle), -NR₂, —(C_0-3alkyle)OR, -(C_0-3alkyl)OR″, -NRC(O)R′, -C(O)R′, -C(O)NR₂, —C(O)OR′ ou —NRS(O)₂R';

[0089]R^4′est -C(O)R', ou -C(O)OR';

[0090]chaque R est indépendamment H ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est facultativement fluoré;

[0091]chaque R′ est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est facultativement fluoré;

[0092]chaque R″ est indépendamment un C_1-6cycloalkyle où le cycloalkyle est éventuellement fluoré; et

[0093]n est 0-2.

[0094]Dans certains de ces modes de réalisation, R^3′est méthyle, éthyle, t-butyle, cyclopropyle, -CF₃, —F, —OH, —ET₃, —OCHF₂, —OCF₃, -ET₂CH₃, -ET₂CH₂F, —ET₂CF₃, -O(cyclopropyle), -CH₂OH, -CH₂ET₃, —C(CH₃)₂OH, —NH₂, —NH(SEULEMENT₃), —NHC(O) SEULEMENT₃, —C(O)NHS₃, —C(O)N(CH₃)₂, ou —NHSO₂CH₃.

[0095]Dans certains modes de réalisation, R²est un C substitué ou non substitué_1-8alkyle, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, tert-pentyle, isopentyle ou 2-méthylpentyle. Dans d'autres modes de réalisation, R²est méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, 3-méthylbutyle, 2,3-diméthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, 2,3,3-triméthylbutyle, tert -pentyle, isopentyle, 3-pentyle, 3-méthylpentyle, 2-méthylpentyle ou 2,4-diméthylpentyle. Dans certains de ces modes de réalisation, R²est remplacé par un ou plusieurs —(C_1-4alkyle), —(C_0-3alkyle)OR, -C(O)NR₂ou -NRCOR', où chaque R est indépendamment H, ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, et chaque R' est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré. Par exemple, R²est substitué par un ou plusieurs -OH, ou -CH₃. Dans d'autres modes de réalisation, R²est substitué par un ou plusieurs -OH, -OCH₃, ou -CH₃. Dans certains modes de réalisation, R²est un cycloalkyle substitué ou non substitué, par exemple, R²est cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyle. Dans certains de ces modes de réalisation, R²est remplacé par un ou plusieurs —(C_1-4alkyle), —(C_0-3alkyle)OR, -(C_0-3alkyl)C(O)NR₂, —NR₂, ou -NRCOR′, où chaque R est indépendamment H, ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, et chaque R' est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré. Dans d'autres modes de réalisation, R²est cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, bicyclo[1.1.1]pentyle, bicyclo[2.1.1]hexyle ou bicyclo[2.2.1]heptyle. Dans certains de ces modes de réalisation, R²est remplacé par un ou plusieurs —CF₃, —(C_1-4alkyle), —(C_1-6cycloalkyle), -(C_0-3alkyle)OR, -(C_0-3alkyl)C(O)NR₂, —NR₂, ou -NRCOR′, où chaque R est indépendamment H, ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, chaque R' est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, et où le cycloalkyle est éventuellement fluoré. Dans certains de ces modes de réalisation, R²est substitué par un ou plusieurs méthyle, éthyle, isopropyle, -CH₂OH, -OH, -ET₃, -ET₂CH₃, —C(O)PETIT₂, —NHC(O) SEULEMENT₃, ou -NHC(O)CH₂CH₃. Dans d'autres, R²est substitué par un ou plusieurs méthyle, éthyle, isopropyle, -cyclopropyle, -CF₃, —CH₂OH, -OH, -ET₃, -ET₂CH₃, —C(O)PETIT₂, —NHC(O) SEULEMENT₃, ou -NHC(O)CH₂CH₃. Dans certains modes de réalisation, R²est un alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, par exemple, un (C_1-3alkyl)cyclopropyle, (C_1-3alkyl)cyclobutyle, (C_1-3alkyl)cyclopentyle, ou (C_1-3alkyl)cyclohexyle. Par exemple, R²est —(CH₂)cyclopropyle, -(CH₂)cyclobutyle, -CH(CH₃)cyclopropyle, -CH(CH₃)cyclobutyle, -CH(CH₂CH₃)cyclopropyle, -C(CH₃)₂cyclopropyle, ou -CH₂CH₂cyclobutyle. Dans certains modes de réalisation, R²est un hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué, par exemple, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, pipéridyle, pipéridinonyle ou 1,4-dioxaspiro[4.5]décanyle. Dans d'autres, R²est oxétanyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, pipéridyle, pipéridinonyle ou 1,4-dioxaspiro[4.5]décanyle. Dans certains de ces modes de réalisation, R²est remplacé par un ou plusieurs —(C_1-4alkyle), —(C_0-3alkyle)OR, ou -C(O)R′, où chaque R est indépendamment H, ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, et chaque R' est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré.

[0096]Dans certains modes de réalisation de composés de formule (I), R²est un C substitué ou non substitué_1-8alkyle,

[0097]

[00017]

[0098]où

[0099]R^5′est —CF₃, —(C_1-4alkyle), —(C_1-6cycloalkyle), -(C_0-3alkyle)OR, -(C_0-3alkyl)C(O)NR₂, —NR₂, ou -NRCOR', où le cycloalkyle est éventuellement fluoré ;

[0100]R^6′est H, ou -C(O)R' ;

[0101]chaque R est indépendamment H ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est facultativement fluoré;

[0102]chaque R′ est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est facultativement fluoré; et

[0103]n est 0-2.

[0104]Dans certains de ces modes de réalisation, R^5′est méthyle, éthyle, isopropyle, -cyclopropyle, -CF₃, —CH₂OH, -OH, -ET₃, -ET₂CH₃, —C(O)PETIT₂, —NHC(O) SEULEMENT₃, ou -NHC(O)CH₂CH₃. Dans certains modes de réalisation, R^6′est H ou -C(O)CH₃, —C(O)CH₂CH₃, -C(O)CH(CH₃)₂, ou -C(O)CH₂CH(CH₃)₂.

[0105]Dans certains de ces modes de réalisation de R², R¹est un cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogène, -CF₃, —(C_1-4alkyle), —(C_1-6cycloalkyle), -NR₂, —(C_0-3alkyle)OR, -(C_0-3alkyl)OR″, -NRC(O)R′, -C(O)R′, -C(O)NR₂, —C(O)OR′ ou —NRS(O)₂R′, où chaque R est indépendamment H, ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, chaque R' est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, et chaque R″ est indépendamment un C_1-6cycloalkyle., où le cycloalkyle est éventuellement fluoré.

[0106]D'autres modes de réalisation fournis ici comprennent des combinaisons d'un ou plusieurs des modes de réalisation particuliers présentés ci-dessus.

[0107]Les composés représentatifs de formule (I) sont présentés dans le tableau 1.

[0108]Dans certains modes de réalisation, le composé est choisi dans le tableau 2.

[0109]L'invention concerne des composés répondant à la formule (IB) suivante :

[0110]

[00018]

[0111]et leurs sels, tautomères, stéréoisomères, énantiomères, isotopologues et promédicaments pharmaceutiquement acceptables,

[0112]où:

[0113]R³est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle substitué ou non substitué, hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué, alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, ou alkyle substitué ou non substitué-(hétérocyclyle non aromatique); et

[0114]R⁴est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle substitué ou non substitué, ou hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué.

[0117]

[00019]

• [0118](2S,2′S)-diméthyl 2,2′-(5-cyanopyrimidine-2,4-diyl)bis(azanediyl)-bis(4-méthylpentanoate)

[0119]

[00020]

• [0120](2S,2′S)-diéthyl 2,2′-(5-cyanopyrimidine-2,4-diyl)bis(azanediyl)-bis(3-méthylbutanoate)

[0121]

[00021]

• [0122]4-(cycloheptylamino)-2-(3-(2-méthylpipéridin-1-yl)propylamino)-pyrimidine-5-carbonitrile

[0123]

[00022]

• [0124]4-(4-méthylcyclohexylamino)-2-(3-(2-méthylpipéridin-1-yl)propylamino)-pyrimidine-5-carbonitrile

[0125]

[00023]

ou

• [0126]2-(3-(diéthylamino)propylamino)-4-(4-méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0127]

[00024]

[0128]Dans un mode de réalisation des composés de formule (IB), R³est un C ramifié_1-8alkyle, par exemple R³est isopropyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, isopentyle, 2-méthylpentyle ou tert-pentyle. Dans d'autres modes de réalisation, R³est isopropyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, 2,3-diméthylbutyle, isopentyle, 2-méthylpentyle, néopentyle, tert-pentyle ou 3-méthylpentyle. Dans certains modes de réalisation, R³est le tert-butyle. Dans d'autres modes de réalisation, R³est un cycloalkyle substitué ou non substitué, par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, bicyclo[1.1.1]pentyle ou bicyclo[2.2.2]octyle. Dans certains de ces modes de réalisation, R³est cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, bicyclo[1.1.1]pentyle, bicyclo[2.2.1]heptyle ou bicyclo[2.2.2]octyle. Dans certains modes de réalisation, R³est cyclobutyle ou cyclohexyle. Dans certains modes de réalisation, le cycloalkyle est substitué par un ou plusieurs halogène, -CF₃, —(C_1-4alkyle), —(C_1-6cycloalkyle), -NR₂, —(C_0-3alkyle)OR, -(C_0-3alkyl)OR″, -NRC(O)R′, -C(O)R′, -(C_0-3alkyl)C(O)NR₂, —C(O)OR′ ou —NRS(O)₂R′, où chaque R est indépendamment H, ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, et chaque R' est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, et chaque R″ est indépendamment un C_1-6cycloalkyle, où le cycloalkyle est éventuellement fluoré. Par exemple, le cycloalkyle est substitué par un ou plusieurs méthyle, éthyle, t-butyle, cyclopropyle, -CF₃, —F, —OH, —ET₃, —OCHF₂, —OCF₃, -ET₂CH₃, -ET₂CH₂F, —ET₂CF₃, -O(cyclopropyle), -CH₂OH, -CH₂ET₃, —C(CH₃)₂OH, —NH₂, —NH(SEULEMENT₃), —NHC(O) SEULEMENT₃, —C(CH₃)₂CONQUE₃)₂, —C(O)NHS₃, —C(O)N(CH₃)₂, ou —NHSO₂CH₃. Dans d'autres modes de réalisation, le cycloalkyle est substitué par un ou plusieurs halogène, -(C_1-4alkyle), —NR₂, —(C_0-3alkyle)OR, -NRC(O)R′, -C(O)R′, -(C_0-3alkyl)C(O)NR₂, —C(O)OR′ ou —NRS(O)₂R′, où chaque R est indépendamment H, ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, et chaque R' est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré. Par exemple, le cycloalkyle est substitué par un ou plusieurs méthyle, éthyle, t-butyle, -F, -OH, -OCH₃, —OCHF₂, —OCF₃, -ET₂CH₃, -ET₂CH₂F, —ET₂CF₃, -O(cyclopropyle), -CH₂OH, -CH₂ET₃, —C(CH₃)₂OH, —NH₂, —NH(SEULEMENT₃), —NHC(O) SEULEMENT₃, —C(CH₃)₂CONQUE₃)₂, —C(O)NHS₃, —C(O)N(CH₃)₂, ou —NHSO₂CH₃. Dans certains modes de réalisation, le cycloalkyle est substitué par un ou plusieurs méthyle, -F, -OH, -OCH₃, -ET₂CH₃, —OCHF₂, -ET₂CF₃, —NH(SEULEMENT₃), —NHC(O) SEULEMENT₃, —C(O)N(CH₃)₂, ou -C(CH₃)₂CONQUE₃)₂. Dans encore d'autres modes de réalisation, R³est un hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué, par exemple pyrrolidinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, 1,4-dioxaspiro[4.5]décanyle ou pipéridyle. Dans certains modes de réalisation, l'hétérocyclyle non aromatique est un oxétanyle, un tétrahydrofuranyle, un tétrahydropyranyle, un pipéridyle, un pipéridinonyle ou un 1,4-dioxaspiro[4.5]décanyle. Dans certains modes de réalisation, R³est tétrahydropyranyle. Dans certains modes de réalisation, le pipéridyle est substitué par -C(O)R', ou -C(O)OR', où R' est C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré. Dans certains modes de réalisation, R³est un alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, par exemple, (C_1-3alkyl)cyclopropyle, (C_1-3alkyl)cyclobutyle, (C_1-3alkyl)cyclopentyle, ou (C_1-3alkyl)cyclohexyle. Dans certains modes de réalisation, R³est —(CH₂)cyclopropyle, -(CH₂)cyclobutyle, -(CH₂)cyclopentyle, -(CH₂)cyclohexyle, -CH(CH₃)cyclopropyle, -CH(CH₃)cyclobutyle, -CH(CH₃)cyclopentyle, ou -CH(CH₃)cyclohexyle. Dans d'autres, R³est —(CH₂)cyclopropyle, -CH(CH₃)cyclopropyle, -CH(CH₃)cyclobutyle, -CH(CH₃)cyclohexyle, ou -C(CH₃)₂cyclopropyle. Dans certains modes de réalisation, R³est un alkyl-(hétérocyclyle non aromatique) substitué ou non, par exemple -(C_1-4alkyl)tétrahydrofuranyle, ou -(C_1-4alkyl)dioxolanyle.

[0129]Dans certains modes de réalisation de composés de formule (IB), R³est choisi parmi C ramifié_1-8alkyle,

[0130]

[00025]

où

[0131]R^3′est un halogène, —CF₃, —(C_1-4alkyle), —(C_1-6cycloalkyle), -NR₂, —(C_0-3alkyle)OR, -(C_0-3alkyl)OR″, -NRC(O)R′, -C(O)R′, -C(O)NR₂, —C(O)OR′ ou —NRS(O)₂R';

[0132]R^4′est -C(O)R', ou -C(O)OR';

[0133]chaque R est indépendamment H ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est facultativement fluoré;

[0134]chaque R′ est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est facultativement fluoré;

[0135]chaque R″ est indépendamment un C_1-6cycloalkyle, où le cycloalkyle est éventuellement fluoré; et

[0136]n est 0-2.

[0137]Dans certains modes de réalisation, R^3′est méthyle, éthyle, t-butyle, cyclopropyle —CF₃, —F, —OH, —ET₃, —OCHF₂, —OCF₃, -ET₂CH₃, -ET₂CH₂F, —ET₂CF₃, -O(cyclopropyle), -CH₂OH, -CH₂ET₃, —C(CH₃)₂OH, —NH₂, —NH(SEULEMENT₃), —NHC(O) SEULEMENT₃, —C(O)NHS₃, —C(O)N(CH₃)₂, ou —NHSO₂CH₃.

[0138]Dans certains modes de réalisation de composés de formule (IB), R³est choisi parmi C ramifié_1-8alkyle,

[0139]

[00026]

[0140]où

[0141]R^3′est un halogène, -(C_1-4alkyle), —NR₂, —(C_0-3alkyle)OR, -NRC(O)R′, -C(O)R′, -(C_0-3alkyl)C(O)NR₂, —C(O)OR′ ou —NRS(O)₂R';

[0142]chaque R est indépendamment H ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, chaque R' est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est facultativement fluoré;

[0143]et

[0144]n est 0-2.

[0145]Dans certains de ces modes de réalisation, R^3′est méthyle, éthyle, t-butyle, -F, -OH, -OCH₃, —OCHF₂, —OCF₃, -ET₂CH₃, -ET₂CH₂F, —ET₂CF₃, —CH₂OH, -CH₂ET₃, —C(CH₃)₂OH, —NH₂, —NH(SEULEMENT₃), —NHC(O) SEULEMENT₃, —C(CH₃)₂CONQUE₃)₂, —C(O)NHS₃, —C(O)N(CH₃)₂, ou —NHSO₂CH₃

[0146]Dans certains modes de réalisation de composés de formule (IB), R⁴est un C substitué ou non substitué_1-8alkyle, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, isopentyle, 2-méthylpentyle ou tert-pentyle. Dans certains modes de réalisation, R⁴est méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, 3-méthylbutyle, 2,3-diméthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, 2,3,3-triméthylbutyle, tert -pentyle, isopentyle, 3-pentyle, 3-méthylpentyle, 2-méthylpentyle ou 2,4-diméthylpentyle. Dans certains modes de réalisation, R⁴est isopropyle, isobutyle, isopentyle, tert-butyle ou tert-pentyle. Dans certains de ces modes de réalisation, R⁴est remplacé par un ou plusieurs —(C_1-4alkyle), —(C_0-3alkyle)OR, -C(O)NR₂ou -NRCOR', où chaque R est indépendamment H, ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, et chaque R' est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré. Par exemple, R⁴est substitué par un ou plusieurs -OH, ou -CH₃. Dans certains autres modes de réalisation, R⁴est un cycloalkyle substitué ou non substitué, par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, bicyclo[1.1.1]pentyle, bicyclo[2.1.1]hexyle ou bicyclo[2.2.1]heptyle. Dans certains modes de réalisation, R⁴est cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou bicyclo[1.1.1]pentyle. Dans certains modes de réalisation, R⁴est substitué par un ou plusieurs halogènes, -CF₃, —(C_1-4alkyle), —(C_1-6cycloalkyle), -(C_0-3alkyle)OR, -(C_0-3alkyl)C(O)NR₂, —NR₂, ou -NRCOR′, où chaque R est indépendamment H, ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, chaque R' est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, et où le cycloalkyle est éventuellement fluoré. Par exemple, R⁴est substitué par un ou plusieurs méthyle, éthyle, isopropyle, -cyclopropyle, -CF₃, —CH₂OH, -OH, -ET₃, -ET₂CH₃, —C(O)PETIT₂, —NHC(O) SEULEMENT₃, ou -NHC(O)CH₂CH₃. Dans certains modes de réalisation, R⁴est substitué par un ou plusieurs halogène, -(C_1-4alkyle), —(C_0-3alkyle)OR, -(C_0-3alkyl)C(O)NR₂, —NR₂, ou -NRCOR′, où chaque R est indépendamment H, ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, et chaque R' est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré. Dans certains de ces modes de réalisation, R⁴est substitué par un ou plusieurs F, méthyle, éthyle, isopropyle, -CH₂OH, -OH, -ET₃, -ET₂CH₃, —OCHF₂, -ET₂CF₃, —C(O)PETIT₂, —C(O)NHS₃, —C(O)N(CH₃)₂, —CH₂C(O)PETIT₂, —CH₂C(O)NOTE₃, —CH₂CONQUE₃)₂, -CH(CH₃)C(O)PETIT₂, -CH(CH₃)C(O)NHCH₃, -CH(CH₃)CONQUE₃)₂, —C(CH₃)₂C(O)PETIT₂, —C(CH₃)₂C(O)NOTE₃, —C(CH₃)₂CONQUE₃)₂, —NH(SEULEMENT₃), —NHC(O) SEULEMENT₃, ou -NHC(O)CH₂CH₃. Dans certains modes de réalisation, R⁴est substitué par un ou plusieurs méthyle, éthyle, -F, -CH₂OH, ou -OH. Dans certains modes de réalisation, R⁴est un hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué, par exemple oxétanyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, pipéridyle, pipéridinonyle ou 1,4-dioxaspiro[4.5]décanyle. Dans certains modes de réalisation, R⁴est tétrahydrofuranyle ou tétrahydropyranyle. Dans certains de ces modes de réalisation, R⁴est remplacé par un ou plusieurs —(C_1-4alkyle), —(C_0-3alkyle)OR, ou -C(O)R′, où chaque R est indépendamment H, ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, et chaque R' est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré.

[0147]Dans certains modes de réalisation de composés de formule (IB), R⁴est un C substitué ou non substitué_1-8alkyle,

[0148]

[00027]

[0149]où

[0150]R^5′est —CF₃, —(C_1-4alkyle), —(C_1-6cycloalkyle), -(C_0-3alkyle)OR, -(C_0-3alkyl)C(O)NR₂, —NR₂, ou -NRCOR', où le cycloalkyle est éventuellement fluoré ;

[0151]R^6′est H, ou -C(O)R' ;

[0152]chaque R est indépendamment H ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est facultativement fluoré;

[0153]chaque R′ est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est facultativement fluoré; et

[0154]n est 0-2.

[0155]Dans certains de ces modes de réalisation, R^5′est méthyle, éthyle, isopropyle, -cyclopropyle, -CF₃, —CH₂OH, -OH, -ET₃, -ET₂CH₃, —C(O)PETIT₂, —NHC(O) SEULEMENT₃, ou -NHC(O)CH₂CH₃. Dans certains modes de réalisation, R^6′est H ou -C(O)CH₃, —C(O)CH₂CH₃, -C(O)CH(CH₃)₂, ou -C(O)CH₂CH(CH₃)₂.

[0156]Dans certains modes de réalisation de composés de formule (IB), R⁴est un C substitué ou non substitué_1-8alkyle,

[0157]

[00028]

[0158]où

[0159]R^5′est un halogène, -(C_1-4alkyle), —(C_0-3alkyle)OR, -(C_0-3alkyl)C(O)NR₂, —NR₂, ou -NRCOR' ;

[0160]chaque R est indépendamment H ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est facultativement fluoré;

[0161]chaque R′ est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est facultativement fluoré; et

[0162]n est 0-2.

[0163]Dans certains de ces modes de réalisation, R^5′est F, méthyle, éthyle, isopropyle, -CH₂OH, -OH, -ET₃, -ET₂CH₃, —OCHF₂, -ET₂CF₃, —C(O)PETIT₂, —C(O)NHS₃, —C(O)N(CH₃)₂, —CH₂C(O)PETIT₂, —CH₂C(O)NOTE₃, —CH₂CONQUE₃)₂, -CH(CH₃)C(O)PETIT₂, -CH(CH₃)C(O)NHCH₃, -CH(CH₃)CONQUE₃)₂, —C(CH₃)₂C(O)PETIT₂, —C(CH₃)₂C(O)NOTE₃, —C(CH₃)₂CONQUE₃)₂, —NH(SEULEMENT₃), —NHC(O) SEULEMENT₃, ou -NHC(O)CH₂CH₃. Dans certains modes de réalisation, R^5′est F, -OH, -ET₃, -ET₂CH₃, —OCHF₂, -ET₂CF₃, —NH(SEULEMENT₃), —NHC(O) SEULEMENT₃, —C(O)N(CH₃)₂, —C(CH₃)₂CONQUE₃)₂.

[0164]Dans certains modes de réalisation, où R⁴est un cycloalkyle substitué ou non, R³est un cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogène, -CF₃, —(C_1-4alkyle), —(C_1-6cycloalkyle), -NR₂, —(C_0-3alkyle)OR, -(C_0-3alkyl)OR″, -NRC(O)R′, -C(O)R′, -C(O)NR₂, —C(O)OR′ ou —NRS(O)₂R′, où chaque R est indépendamment H, ou C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré, chaque R' est indépendamment C_1-4alkyle, où l'alkyle est éventuellement fluoré et chaque R″ est indépendamment un C_1-6cycloalkyle, où le cycloalkyle est éventuellement fluoré.

[0165]D'autres modes de réalisation fournis ici comprennent des combinaisons d'un ou plusieurs des modes de réalisation particuliers présentés ci-dessus.

[0166]Les composés représentatifs de formule (IB) sont présentés dans le tableau 3.

[0167]Les composés de diaminopyrimidine présentés dans le tableau 1, le tableau 2 et le tableau 3 ont été testés dans les dosages d'inhibiteurs de JNK décrits ici et se sont révélés avoir une activité en tant qu'inhibiteurs de JNK. Dans un mode de réalisation, le composé de diaminopyrimidine est un composé tel que décrit ici, dans lequel le composé à une concentration de 10 μM inhibe JNK1 d'au moins environ 50 % ou plus.

Méthodes de fabrication de composés de diaminopyrimidine

[0168]Les composés de diaminopyrimidine peuvent être fabriqués en utilisant des synthèses organiques conventionnelles et des matières premières disponibles dans le commerce. A titre d'exemple et non de limitation, les composés de diaminopyrimidine de formule (I) peuvent être préparés comme indiqué dans les schémas 1 à 9 présentés ci-dessous ainsi que dans les exemples présentés ici. Il convient de noter que l'homme de l'art saura comment modifier les procédures décrites dans les schémas illustratifs et les exemples pour arriver aux produits souhaités.

[0169]

[00029]

[0170]Comme le montre le schéma 1, les composés de formule (I), dans laquelle R¹et R²sont tels que définis ici, peuvent être préparés à partir d'un ester carboxylate de 4-chloro-2-alkylthiopyrimidine dérivé de manière appropriée (où chaque R^Xest indépendamment un C_1-2alkyle), par traitement avec R²NH₂à température élevée (par exemple 60-80°C) dans un solvant organique (par exemple éthanol, méthanol, isopropanol, THF, NMP, DMF, DMSO ou dioxane), en présence d'une base (par exemple DIEA , TEA, N-méthylmorpholine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, carbonate de césium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de potassium ou phosphate de potassium). L'hydrolyse de l'ester est réalisée par traitement avec une base aqueuse, telle que par exemple de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium ou de l'hydroxyde de lithium aqueux, dans un cosolvant tel que l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol, le THF ou le dioxane. La formation d'amide est accomplie par réaction avec NH₄Cl en présence d'un agent de couplage (tel que par exemple HATU, CDI, HBTU, EDC éventuellement en association avec HOBt, ou chloroformiate d'éthyle), dans un solvant organique, tel que NMP, DMF, DMSO, dioxane, THF, DCM, ou chloroforme, en présence d'une base (telle que DIEA, TEA ou carbonate de potassium). L'oxydation de la fraction alkylthiol est obtenue par traitement dans un solvant organique (tel que, par exemple, l'acétone, le DCM, la NMP, le DMF ou le chloroforme) avec un oxydant tel que le mCPBA, l'oxone, le peroxyde d'hydrogène ou le 3-phényl-2- (phénylsulfonyl)-1,2-oxaziridine. Le mélange résultant de sulfone (m=1) et de sulfoxyde (m=2) est traité à température élevée (par exemple 80-100°C) avec R¹NH₂dans un solvant (comme par exemple le dioxane, le DMSO, la NMP, le DMF, le THF ou l'eau) en présence d'une base organique comme la DIEA, la TEA, la N-méthylmorpholine ou le 1,8-diazabicyclo[5.4. 0]undéc-7-ène, pour donner les composés de formule (I).

[0171]

[00030]

[0172]En variante, les composés de formule (I) peuvent être préparés comme indiqué dans le schéma 2 (dans lequel R¹, R²et R^Xsont tels que définis ci-dessus). Traitement d'un ester alkylique de 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxylate avec NaSR^Xdans un solvant organique (par exemple THF, DCM ou dioxane) en présence d'un catalyseur (par exemple chlorure de triéthylbenzylammonium, chlorure de tétrabutylammonium ou bromure de tétrabutylammonium), sous refroidissement (par exemple à -10°C) permet d'obtenir une mélange de dérivés thioalkylés. Traitement ultérieur avec R¹NH₂à température élevée (par exemple 80°C) dans un solvant organique (par exemple dioxane, THF, NMP, DMF, DMSO, éthanol, méthanol ou isopropanol), en présence d'une base (par exemple DIEA, TEA, N-méthylmorpholine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, carbonate de césium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de potassium ou phosphate de potassium) incorpore le R¹chaîne latérale. Hydrolyse de l'ester alkylique, couplage avec NH₄Cl et l'oxydation comme ci-dessus, fournit un mélange de dérivés de sulfone (m = 1) et de sulfoxyde (m = 2), qui, lors du traitement avec R²NH₂dans un solvant (tel que dioxane, NMP, DMF, DMSO, THF, ou eau), en présence d'une base organique (telle que DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, ou N-méthylmorpholine), à ​​température élevée (par exemple 80-110°C) fournit les composés de formule (I).

[0173]

[00031]

[0174]Les composés de formule (I) peuvent également être préparés comme indiqué dans le schéma 3. Traitement de l'ester alkylique de 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxylate avec R²NH₂dans un solvant (par exemple, éther éthylique, THF, DCM, toluène ou méthyl tert-butyl éther) en présence d'une base (par exemple, DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7 -ène, N-méthylmorpholine, bicarbonate de sodium, carbonate de césium ou phosphate de potassium) à basse température (par exemple, -70°C) permet l'introduction du R²chaîne latérale. La séparation du mélange de régioisomères et l'hydrogénation du chlore restant dans un échantillon permettent l'attribution régiomérique du R²incorporation de la chaîne latérale. Le composé régioisomère souhaité est ensuite davantage dérivé. Traitement ultérieur avec R¹NH₂dans un solvant organique (par exemple, THF, NMP, DMF, DMSO, dioxane, éthanol, méthanol ou isopropanol) en présence d'une base (par exemple, DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec -7-ène, N-méthylmorpholine, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de césium ou phosphate de potassium) à température élevée (par exemple 70°C) permet l'introduction du R¹chaîne latérale. Hydrolyse de l'ester alkylique et couplage avec NH₄Cl, comme précédemment, fournit les composés de formule (I).

[0175]

[00032]

[0176]Une méthode alternative à la synthèse des composés de formule (I) est présentée dans le schéma 4. Traitement du 2,4-dichloropyrimidine-5-carbonitrile avec R²NH₂dans un solvant organique (par exemple, éthanol, méthanol, isopropanol ou THF) en présence d'une base (par exemple, DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, N-méthylmorpholine, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de césium ou phosphate de potassium) à basse température (par exemple -60°C) permet l'introduction du R²chaîne latérale. Comme précédemment, l'hydrogénation du chlore restant permet une attribution régioisomère du R²incorporation. Traitement ultérieur avec R¹NH₂dans un solvant organique (par exemple, 1-butanol, THF, NMP, DMF, DMSO, dioxane, éthanol, méthanol ou isopropanol) en présence d'une base (par exemple, carbonate de césium, carbonate de potassium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium , phosphate de potassium, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, N-méthylmorpholine, DIEA ou TEA) à température élevée (par exemple 120°C) permet l'introduction du R¹sidechain (prévoyant dans certains cas lorsque R¹= R³et R²= R⁴, composés de formule (IB)). Conversion du groupement nitrile avec, par exemple, du peroxyde catalytique, en présence d'une base aqueuse forte, telle que la soude ou la potasse, dans un solvant, tel que, par exemple, le DMSO, la NMP, le DMF, l'éthanol ou le méthanol, fournit les composés de formule (I).

[0177]

[00033]

[0178]Encore un autre procédé pour la synthèse des composés de formule (I) est montré dans le schéma 5. Traitement du 4-chloro-2-(alkylthio)pyrimidine-5-carbonitrile avec R¹NH₂dans un solvant organique (par exemple, n-butanol, NMP, DMF, DMSO, dioxane ou éthanol) en présence d'une base (telle que, par exemple, DIEA, TEA, N-méthylmorpholine, 1,8-diazabicyclo[ 5.4.0]undéc-7-ène, carbonate de potassium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de césium ou phosphate de potassium), à une température comprise entre 50°C et 90°C) introduit le R¹chaîne latérale. Conversion du carbonitrile en amide, par exemple par traitement au peroxyde (H₂O₂), dans un solvant (tel que, par exemple, le DMSO, le NMP, le DMF, l'éthanol ou le méthanol), en présence d'une base (telle que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium), et oxydation, (par exemple à l'aide de mCPBA, d'oxone , peroxyde d'hydrogène ou 3-phényl-2-(phénylsulfonyl)-1,2-oxaziridine, dans un solvant tel que DCM, NMP, DMF ou DMA), fournit le mélange de sulfone (m = 1) et de sulfoxyde (m =2) comme avant, qui peut être traité avec R²NH₂dans un solvant tel que (dioxane, DMSO, NMP, DMF, THF, ou n-butanol) en présence d'une base (telle que DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, ou N-méthylmorpholine), éventuellement à température élevée (par exemple entre la température ambiante et 130°C) pour fournir des composés de formule (I).

[0179]

[00034]

[0180]Les composés de formule (I) peuvent également être obtenus comme indiqué dans le schéma 6. Traitement de la 5-bromo-2-chloro-4-(alkylthio)pyrimidine avec R¹NH₂dans un solvant organique (par exemple, n-butanol, NMP, DMF, DMSO, dioxane ou éthanol) en présence d'une base (telle que, par exemple, DIEA, TEA, N-méthylmorpholine, 1,8-diazabicyclo- [5.4.0]undéc-7-ène, carbonate de potassium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de césium ou phosphate de potassium), à une température comprise entre 80°C et 100°C, introduit le R¹chaîne latérale. L'introduction de la fraction carbonitrile est obtenue par traitement avec du zinc et du dicyanozinc dans un solvant (tel que DMF, DMSO, NMP ou DMA) en présence d'un catalyseur tel que Pd(O), à température élevée (par exemple, entre 80 °C-100°C). Comme précédemment, conversion en fraction amide par traitement au peroxyde, suivi d'une oxydation en sulfone / sulfoxyde et traitement avec R²NH₂fournit les composés de formule (I). Alternativement, le fragment alkylthio est d'abord oxydé, suivi de l'introduction du R²sidechain, (prévoyant dans certains cas lorsque R¹= R³et R²= R⁴composés de formule (IB)), et la conversion en groupement amide, donne des composés de formule (I).

[0181]En variante, les composés de diaminopyrimidine de formule (IB), dans laquelle R³et R⁴sont tels que définis ici, peuvent être réalisés comme indiqué dans les schémas 7, 8 et 9 présentés ci-dessous, ainsi que dans les exemples présentés ici. Il convient de noter que l'homme de l'art saura comment modifier les procédures décrites dans les schémas illustratifs et les exemples pour arriver au produit souhaité.

[0182]

[00035]

[0183]Comme le montre le schéma 7, le traitement du 2,4-dichloropyrimidine-5-carbonitrile avec R⁴NH₂dans un solvant organique (par exemple, éthanol, méthanol, isopropanol ou THF) en présence d'une base (par exemple, DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, N-méthylmorpholine, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de césium ou phosphate de potassium) permet l'introduction du R⁴chaîne latérale. Traitement ultérieur avec R³NH₂dans un solvant organique (par exemple, 1-butanol, THF, NMP, DMF, DMSO, dioxane, éthanol, méthanol ou isopropanol) en présence d'une base (par exemple, carbonate de césium, carbonate de potassium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium , phosphate de potassium, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, N-méthylmorpholine, DIEA ou TEA) à température élevée (par exemple, 50°C à 90°C) fournit des composés de formule (IB).

[0184]

[00036]

[0185]Alternativement, le R³le substituant est introduit en premier, suivi de l'introduction du R⁴substituant par essentiellement les mêmes procédés, comme indiqué dans le schéma 8. Dans certains modes de réalisation, le couplage avec R⁴NH₂est réalisée à une température comprise entre la température ambiante et 110°C.

[0186]

[00037]

[0187]Dans une troisième approche, les composés de formule (IB) peuvent être préparés à partir d'un 4-chloro-2-alkylthiopyrimidine-carbonitrile (où chaque R^Xest indépendamment un C_1-2alkyle), par traitement avec R⁴NH₂à température élevée (par exemple 50°C-90°C) dans un solvant organique (par exemple n-butanol, NMP, DMF, DMSO, dioxane), en présence d'une base (par exemple DIEA, TEA, N-méthylmorpholine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, carbonate de potassium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de césium ou phosphate de potassium). L'oxydation du fragment alkylthiol est obtenue par traitement dans un solvant organique (tel que, par exemple, le DCM, le NMP, le DMF ou le DMA) avec un oxydant tel que le mCPBA, l'oxone, le peroxyde d'hydrogène ou le 3-phényl-2-(phénylsulfonyl )-1,2-oxaziridine. Le mélange résultant de sulfone (m=1) et de sulfoxyde (m=2) est traité à température ambiante ou à température élevée (par exemple, 25°C-110°C) avec R³NH₂dans un solvant (tel que, par exemple, dioxane, DMSO, NMP, DMF, THF, ou n-butanol) en présence d'une base organique, telle que DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec -7-ène, N-méthylmorpholine, pour donner les composés de formule (IB).

[0188]Dans un aspect, l'invention concerne des procédés de préparation d'un composé de formule (I) :

[0189]

[00038]

[0190]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (Ia)

[0191]

[00039]

[0192]avec R′NH₂dans un solvant, en présence d'une base organique,

[0193]où:

[0194]R¹est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle substitué ou non substitué, hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué, alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, ou alkylhétérocyclyle substitué ou non substitué, à condition que R¹n'est pas 1-aminocyclohexyle;

[0195]R²est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle saturé substitué ou non substitué, alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué;

[0196]R^Xest un C_1-2alkyle; et

[0197]m vaut 1 ou 2.

[0198]Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) n'est pas le 2-(2-aminoéthyl-amino)-4-(méthylamino)pyrimidine-5-carboxamide ; 2-(2-aminopropylamino)-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide; 2-(2-amino-2-oxoéthylamino)-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide; 2-(2-aminoéthylamino)-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide; (S)-2-(2-aminopropylamino)-4-(cyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide; (R)-2-(1-amino-3-méthyl-1-oxobutan-2-ylamino)-4-(cyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide; 4-(cyclopentylamino)-2-(méthylamino)pyrimidine-5-carboxamide; ou 2-(1-acétylpipéridin-4-ylamino)-4-(cyclopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide.

[0199]Dans un mode de réalisation, le solvant est le dioxane, le DMSO, la NMP, le DMF, le THF ou l'eau. Dans un autre, la base est DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène ou N-méthylmorpholine. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à température élevée, par exemple d'environ 80°C à environ 100°C.

[0200]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (la) :

[0201]

[00040]

[0202]les procédés comprenant l'oxydation d'un composé de formule (Ib)

[0203]

[00041]

[0204]dans un solvant par traitement avec un oxydant choisi parmi mCPBA, oxone, peroxyde d'hydrogène ou 3-phényl-2-(phénylsulfonyl)-1,2-oxaziridine.

[0205]Dans un mode de réalisation, le solvant est l'acétone, le DCM, la NMP, le DMF ou le chloroforme. Dans certains modes de réalisation, le procédé est réalisé à une température comprise entre environ 0°C et environ 20°C.

[0206]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (Ib) :

[0207]

[00042]

[0208]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (Ic)

[0209]

[00043]

[0210]avec NH₄Cl, en présence d'un agent de couplage et d'une base, dans un solvant.

[0211]Dans certains modes de réalisation, le solvant est le NMP, le DMF, le DMSO, le dioxane, le THF, le DCM ou le chloroforme. Dans d'autres, l'agent de couplage est HATU, CDI, HBTU, EDC/HOBt ou chloroformiate d'éthyle, et la base est DIEA, TEA ou carbonate de potassium.

[0212]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (Ic)

[0213]

[00044]

[0214]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (Id)

[0215]

[00045]

[0216]avec une base aqueuse, dans un cosolvant.

[0217]Dans certains modes de réalisation, la base aqueuse est de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium ou de l'hydroxyde de lithium aqueux. Dans d'autres modes de réalisation, le cosolvant est l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol, le THF ou le dioxane.

[0218]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (Id)

[0219]

[00046]

[0220]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (Ie)

[0221]

[00047]

[0222]avec R²NH₂dans un solvant organique, en présence d'une base.

[0223]Dans certains modes de réalisation, le solvant organique est l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol, le THF, la NMP, le DMF, le DMSO ou le dioxane. Dans d'autres, la base est DIEA, TEA, N-méthylmorpholine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, carbonate de césium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de potassium ou phosphate de potassium. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à température élevée, par exemple d'environ 60°C à environ 80°C.

[0224]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (Ib)

[0225]

[00048]

[0226]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (If)

[0227]

[00049]

[0228]avec du peroxyde, en présence d'une base, dans un solvant.

[0229]Dans certains modes de réalisation, le solvant est le DMSO, le NMP, le DMF, l'éthanol ou le méthanol. Dans d'autres, la base est l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium.

[0230]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (If)

[0231]

[00050]

[0232]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (Ig)

[0233]

[00051]

[0234]avec R²NH₂dans un solvant organique, en présence d'une base.

[0235]Dans certains modes de réalisation, le solvant organique est le n-butanol, la NMP, le DMF, le DMSO, le dioxane ou l'éthanol. Dans d'autres, la base est DIEA, TEA, N-méthylmorpholine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, carbonate de potassium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de césium ou phosphate de potassium. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à température élevée, par exemple d'environ 50°C à environ 90°C.

[0236]L'invention concerne en outre des procédés de préparation d'un composé de formule (I) :

[0237]

[00052]

[0238]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IIa)

[0239]

[00053]

[0240]avec R²NH₂dans un solvant, en présence d'une base organique,

[0000]où:

[0241]R¹est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle substitué ou non substitué, hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué, alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, ou alkylhétérocyclyle substitué ou non substitué, à condition que R¹n'est pas 1-aminocyclohexyle;

[0242]R²est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle saturé substitué ou non substitué, alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué;

[0243]R^Xest un C_1-2alkyle; et

[0244]m vaut 1 ou 2.

[0245]Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) n'est pas le 2-(2-aminoéthylamino)-4-(méthylamino)pyrimidine-5-carboxamide ; 2-(2-aminopropylamino)-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide; 2-(2-amino-2-oxoéthylamino)-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide; 2-(2-aminoéthylamino)-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide; (S)-2-(2-aminopropylamino)-4-(cyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide; (R)-2-(1-amino-3-méthyl-1-oxobutan-2-ylamino)-4-(cyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide; 4-(cyclopentylamino)-2-(méthylamino)pyrimidine-5-carboxamide; ou 2-(1-acétylpipéridin-4-ylamino)-4-(cyclopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide.

[0246]Dans un mode de réalisation, le solvant est le dioxane, le DMSO, la NMP, le DMF, le THF ou l'eau. Dans un autre, la base est DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène ou N-méthylmorpholine. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à température élevée, par exemple d'environ 80°C à environ 110°C.

[0247]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (IIa) :

[0248]

[00054]

• [0000]
  • [0249]les procédés comprenant l'oxydation d'un composé de formule (IIb)

[0250]

[00055]

[0251]dans un solvant par traitement avec un oxydant choisi parmi mCPBA, oxone, peroxyde d'hydrogène ou 3-phényl-2-(phénylsulfonyl)-1,2-oxaziridine.

[0252]Dans un mode de réalisation, le solvant est l'acétone, le DCM, la NMP, le DMF ou le chloroforme. Dans certains modes de réalisation, l'oxydation est effectuée à basse température, par exemple à environ 0°C.

[0253]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (IIb) :

[0254]

[00056]

[0255]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IIc)

[0256]

[00057]

[0257]avec NH₄Cl en présence d'un agent de couplage et d'une base, dans un solvant.

[0258]Dans certains modes de réalisation, le solvant est le NMP, le DMF, le DMSO, le dioxane, le THF, le DCM ou le chloroforme. Dans d'autres, l'agent de couplage est HATU, CDI, HBTU, EDC/HOBt ou chloroformiate d'éthyle, et la base est DIEA, TEA ou carbonate de potassium.

[0259]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (IIc)

[0260]

[00058]

[0261]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IId)

[0262]

[00059]

[0263]avec une base aqueuse, dans un cosolvant.

[0264]Dans certains modes de réalisation, la base aqueuse est de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium ou de l'hydroxyde de lithium aqueux. Dans d'autres modes de réalisation, le cosolvant est l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol, le THF ou le dioxane.

[0265]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (IId)

[0266]

[00060]

[0267]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IIe)

[0268]

[00061]

[0269]avec R¹NH₂dans un solvant organique, en présence d'une base organique.

[0270]Dans un mode de réalisation, le solvant organique est le dioxane, le THF, la NMP, le DMF, le DMSO, l'éthanol, le méthanol ou l'isopropanol. Dans un autre, la base est DIEA, TEA, N-méthylmorpholine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, carbonate de césium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de potassium ou phosphate de potassium. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à température élevée, par exemple d'environ 80°C à environ 100°C.

[0271]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (IIe)

[0272]

[00062]

[0273]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IIf)

[0274]

[00063]

[0275]avec NaSR^Xdans un solvant organique en présence d'un catalyseur.

[0276]Dans un mode de réalisation, le solvant est le THF, le DCM ou le dioxane. Dans un mode de réalisation, le catalyseur est le chlorure de triéthylbenzylammonium, le chlorure de tétrabutylammonium ou le bromure de tétrabutylammonium. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée sous refroidissement par exemple, environ -10°C.

[0277]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (IIb) :

[0278]

[00064]

[0279]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IIg)

[0280]

[00065]

[0281]avec du peroxyde, en présence d'une base, dans un solvant.

[0282]Dans certains modes de réalisation, le solvant est le DMSO, le NMP, le DMF, l'éthanol ou le méthanol. Dans d'autres, la base est l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium.

[0283]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (IIg)

[0284]

[00066]

[0285]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IIh)

[0286]

[00067]

[0287]avec du zinc et du dicyanozinc, en présence d'un catalyseur, dans un solvant.

[0288]Dans certains modes de réalisation, le catalyseur est Pd(0). Dans certains modes de réalisation, le solvant est le DMF, le DMSO, le NMP ou le DMA. Dans d'autres, la mise en contact est réalisée à température élevée, par exemple à une température comprise entre environ 80°C et environ 100°C.

[0289]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (IIh)

[0290]

[00068]

[0291]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IIi)

[0292]

[00069]

[0293]avec R¹NH₂, en présence d'une base, dans un solvant organique.

[0294]Dans certains modes de réalisation, le solvant organique est le n-butanol, la NMP, le DMF, le DMSO, le dioxane ou l'éthanol. Dans d'autres, la base est DIEA, TEA, N-méthylmorpholine, 1,8-diazabicyclo-[5.4.0]undéc-7-ène, carbonate de potassium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de césium ou phosphate de potassium. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à température élevée, par exemple à une température comprise entre environ 80°C et environ 100°C.

[0295]L'invention concerne également des procédés de préparation d'un composé de formule (I) :

[0296]

[00070]

[0297]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IIIa)

[0298]

[00071]

[0299]avec avec NH₄Cl, en présence d'un agent de couplage et d'une base, dans un solvant, dans laquelle :

[0300]R¹est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle substitué ou non substitué, hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué, alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, ou alkylhétérocyclyle substitué ou non substitué, à condition que R¹n'est pas 1-aminocyclohexyle; et

[0301]R²est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle saturé substitué ou non substitué, alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué.

[0302]Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) n'est pas le 2-(2-aminoéthylamino)-4-(méthylamino)pyrimidine-5-carboxamide ; 2-(2-aminopropylamino)-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide; 2-(2-amino-2-oxoéthylamino)-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide; 2-(2-aminoéthylamino)-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide; (S)-2-(2-aminopropylamino)-4-(cyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide; (R)-2-(1-amino-3-méthyl-1-oxobutan-2-ylamino)-4-(cyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide; 4-(cyclopentylamino)-2-(méthylamino)pyrimidine-5-carboxamide; ou 2-(1-acétylpipéridin-4-ylamino)-4-(cyclopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide.

[0303]Dans certains modes de réalisation, le solvant est le NMP, le DMF, le DMSO, le dioxane, le THF, le DCM ou le chloroforme. Dans d'autres, l'agent de couplage est HATU, CDI, HBTU, EDC/HOBt ou chloroformiate d'éthyle, et la base est DIEA, TEA ou carbonate de potassium.

[0304]Dans certains de ces modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (IIIa) :

[0305]

[00072]

[0306]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IIIb)

[0307]

[00073]

[0308]avec une base aqueuse, dans un cosolvant, dans laquelle R^Xest un C_1-2alkyle.

[0309]Dans certains modes de réalisation, la base aqueuse est de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium ou de l'hydroxyde de lithium aqueux. Dans d'autres modes de réalisation, le cosolvant est l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol, le THF ou le dioxane.

[0310]Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend en outre la préparation d'un composé de formule (IIIb) :

[0311]

[00074]

[0312]le procédé comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IIIc)

[0313]

[00075]

[0314]avec R¹NH₂en présence d'une base organique, dans un solvant organique.

[0315]Dans certains modes de réalisation, le solvant organique est le THF, le NMP, le DMF, le DMSO, le dioxane, l'éthanol, le méthanol ou l'isopropanol. Dans d'autres, la base organique est DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, N-méthylmorpholine, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de césium ou phosphate de potassium. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à température élevée, par exemple, environ 70°C.

[0316]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (IIIc)

[0317]

[00076]

[0318]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IIId)

[0319]

[00077]

[0320]avec R²NH₂en présence d'une base organique dans un solvant.

[0321]Dans certains modes de réalisation, le solvant est l'éther éthylique, le THF, le DCM, le toluène ou l'éther méthyl-tert-butylique. Dans d'autres, la base est DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, N-méthylmorpholine, bicarbonate de sodium, carbonate de césium ou phosphate de potassium. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à basse température, par exemple, environ -70°C.

[0322]L'invention concerne également des procédés de préparation d'un composé de formule (I) :

[0323]

[00078]

[0324]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IVa)

[0325]

[00079]

[0326]avec du peroxyde catalytique, en présence d'une base aqueuse forte, dans un solvant, dans laquelle :

[0327]R¹est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle substitué ou non substitué, hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué, alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, ou alkylhétérocyclyle substitué ou non substitué, à condition que R¹n'est pas 1-aminocyclohexyle; et

[0328]R²est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle saturé substitué ou non substitué, alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué.

[0329]Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) n'est pas le 2-(2-aminoéthylamino)-4-(méthylamino)pyrimidine-5-carboxamide ; 2-(2-aminopropylamino)-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide; 2-(2-amino-2-oxoéthylamino)-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide; 2-(2-aminoéthylamino)-4-(cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide; (S)-2-(2-aminopropylamino)-4-(cyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide, (R)-2-(1-amino-3-méthyl-1-oxobutan-2-ylamino)-4-( cyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide; 4-(cyclopentylamino)-2-(méthylamino)pyrimidine-5-carboxamide; ou 2-(1-acétylpipéridin-4-ylamino)-4-(cyclopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide.

[0330]Dans certains modes de réalisation, le solvant est le DMSO, le NMP, le DMF, l'éthanol ou le méthanol. Dans d'autres, la base aqueuse forte est telle que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium.

[0331]Dans certains de ces modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (IVa) :

[0332]

[00080]

[0333]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IVb)

[0334]

[00081]

[0335]avec R¹NH₂en présence d'une base, dans un solvant organique.

[0336]Dans certains modes de réalisation, le solvant organique est le 1-butanol, le THF, la NMP, le DMF, le DMSO, le dioxane, l'éthanol, le méthanol ou l'isopropanol. Dans d'autres, la base est le carbonate de césium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le phosphate de potassium, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, la N-méthylmorpholine, la DIEA ou la TEA. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à température élevée, par exemple, environ 120°C.

[0337]Dans certains de ces modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (IVb) :

[0338]

[00082]

[0339]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IVc)

[0340]

[00083]

[0341]avec R²NH₂en présence d'une base, dans un solvant organique.

[0342]Dans certains modes de réalisation, le solvant organique est l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol ou le THF. Dans d'autres, la base est DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, N-méthylmorpholine, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de césium ou phosphate de potassium. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à basse température, par exemple, environ -60°C.

[0343]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (IVa) :

[0344]

[00084]

[0345]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (IVd)

[0346]

[00085]

[0347]avec R²NH₂en présence d'une base, dans un solvant organique.

[0348]Dans certains modes de réalisation, le solvant organique est le DCM, le NMP, le DMF ou le DMA. Dans d'autres, la base est DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène ou N-méthylmorpholine. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à une température comprise entre la température ambiante et environ 130°C.

[0349]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (IVd) :

[0350]

[00086]

[0351]les procédés comprenant l'oxydation d'un composé de formule (IIg)

[0352]

[00087]

[0353]dans un solvant par traitement avec un oxydant choisi parmi mCPBA, oxone, peroxyde d'hydrogène ou 3-phényl-2-(phénylsulfonyl)-1,2-oxaziridine.

[0354]Dans un mode de réalisation, le solvant est le DCM, le NMP, le DMF ou le DMA. Dans certains modes de réalisation, l'oxydation est réalisée à une température d'environ 0°C à environ la température ambiante.

[0355]L'invention concerne également des procédés de préparation d'un composé de formule (IB)

[0356]

[00088]

[0357]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (Va)

[0358]

[00089]

[0359]avec R³NH₂en présence d'une base, dans un solvant organique, dans laquelle

[0360]R³est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle substitué ou non substitué, hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué, alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, ou alkyle substitué ou non substitué-(hétérocyclyle non aromatique); et

[0361]R⁴est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle substitué ou non substitué, ou hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué.

[0362]Dans un mode de réalisation, le composé n'est pas le 4-(isopentylamino)-2-(3-(2-méthylpipéridin-1-yl)propylamino)pyrimidine-5-carbonitrile ; (2S,2'S)-diméthyl 2,2'-(5-cyanopyrimidine-2,4-diyl)bis(azanediyl)bis(4-methylpentanoate); (2S,2'S)-diéthyl 2,2'-(5-cyanopyrimidine-2,4-diyl)bis(azanediyl)bis(3-méthylbutanoate) ; 4-(cycloheptylamino)-2-(3-(2-méthylpipéridin-1-yl)propylamino)pyrimidine-5-carbonitrile; 4-(4-méthylcyclo-hexylamino)-2-(3-(2-méthylpipéridin-1-yl)propylamino)pyrimidine-5-carbonitrile; ou 2-(3-(diéthylamino)propylamino)-4-(4-méthylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carbonitrile.

[0363]Dans certains modes de réalisation, le solvant organique est le 1-butanol, le THF, la NMP, le DMF, le DMSO, le dioxane, l'éthanol, le méthanol ou l'isopropanol. Dans d'autres, la base est le carbonate de césium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le phosphate de potassium, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, la N-méthylmorpholine, la DIEA ou la TEA. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à température élevée, par exemple d'environ 50°C à environ 90°C.

[0364]Dans certains de ces modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (Va) :

[0365]

[00090]

[0366]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (Vb)

[0367]

[00091]

[0368]avec R⁴NH₂en présence d'une base, dans un solvant organique.

[0369]Dans certains modes de réalisation, le solvant organique est l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol ou le THF. Dans d'autres, la base est DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, N-méthylmorpholine, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de césium ou phosphate de potassium. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à basse température, par exemple d'environ -70°C à environ 20°C.

[0370]L'invention concerne également des procédés de préparation d'un composé de formule (IB)

[0371]

[00092]

[0372]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (VIa)

[0373]

[00093]

[0374]avec R⁴NH₂en présence d'une base, dans un solvant organique, dans laquelle

[0375]R³est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle substitué ou non substitué, hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué, alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, ou alkyle substitué ou non substitué-(hétérocyclyle non aromatique); et

[0376]R⁴est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle substitué ou non substitué, ou hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué.

[0377]Dans un mode de réalisation, le composé n'est pas le 4-(isopentylamino)-2-(3-(2-méthylpipéridin-1-yl)propylamino)pyrimidine-5-carbonitrile ; (2S,2'S)-diméthyl 2,2'-(5-cyanopyrimidine-2,4-diyl)bis(azanediyl)bis(4-methylpentanoate); (2S,2'S)-diéthyl 2,2'-(5-cyanopyrimidine-2,4-diyl)bis(azanediyl)bis(3-méthylbutanoate) ; 4-(cycloheptylamino)-2-(3-(2-méthylpipéridin-1-yl)propylamino)pyrimidine-5-carbonitrile; 4-(4-méthylcyclohexylamino)-2-(3-(2-méthylpipéridin-1-yl)propylamino)pyrimidine-5-carbonitrile; ou 2-(3-(diéthylamino)propylamino)-4-(4-méthylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carbonitrile.

[0378]Dans certains modes de réalisation, le solvant organique est le 1-butanol, le NMP, le DMF, le DMSO ou le dioxane. Dans d'autres, la base est le carbonate de césium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le phosphate de potassium, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, la N-méthylmorpholine, la DIEA ou la TEA. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à température élevée, par exemple d'environ 25°C à environ 110°C.

[0379]Dans certains de ces modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (VIa) :

[0380]

[00094]

[0381]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (Vb)

[0382]

[00095]

[0383]avec R³NH₂en présence d'une base, dans un solvant organique.

[0384]Dans certains de ces modes de réalisation, le solvant organique est l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol ou le THF. Dans d'autres, la base est DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, N-méthylmorpholine, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de césium ou phosphate de potassium. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à basse température, par exemple d'environ -70°C à environ 20°C.

[0385]L'invention concerne des procédés de préparation d'un composé de formule (IB)

[0386]

[00096]

[0387]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (VIIa)

[0388]

[00097]

[0389]avec R³NH₂en présence d'une base, dans un solvant organique, dans laquelle

[0390]R³est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle substitué ou non substitué, hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué, alkylcycloalkyle substitué ou non substitué, ou alkyle substitué ou non substitué-(hétérocyclyle non aromatique);

[0391]R⁴est substitué ou non substitué C_1-8alkyle, cycloalkyle substitué ou non substitué, ou hétérocyclyle non aromatique substitué ou non substitué;

[0392]R^Xest C_1-2alkyle et

[0393]m vaut 1 ou 2.

[0394]Dans un mode de réalisation, le composé n'est pas le 4-(isopentylamino)-2-(3-(2-méthylpipéridin-1-yl)propylamino)pyrimidine-5-carbonitrile ; (2S,2'S)-diméthyl 2,2'-(5-cyanopyrimidine-2,4-diyl)bis(azanediyl)bis(4-methylpentanoate); (2S,2'S)-diéthyl 2,2'-(5-cyanopyrimidine-2,4-diyl)bis(azanediyl)bis(3-méthylbutanoate) ; 4-(cycloheptylamino)-2-(3-(2-méthylpipéridin-1-yl)propylamino)pyrimidine-5-carbonitrile; 4-(4-méthylcyclohexylamino)-2-(3-(2-méthylpipéridin-1-yl)propylamino)pyrimidine-5-carbonitrile; ou 2-(3-(diéthylamino)propylamino)-4-(4-méthylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carbonitrile.

[0395]Dans un mode de réalisation, le solvant est le dioxane, le DMSO, la NMP, le DMF, le THF ou le n-butanol. Dans un autre, la base est DIEA, TEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, N-méthylmorpholine. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à température élevée, par exemple d'environ 25°C à environ 110°C.

[0396]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (VIIa) :

[0397]

[00098]

[0398]les procédés comprenant l'oxydation d'un composé de formule (VIIb)

[0399]

[00099]

[0400]dans un solvant par traitement avec un oxydant choisi parmi mCPBA, oxone, peroxyde d'hydrogène ou 3-phényl-2-(phénylsulfonyl)-1,2-oxaziridine.

[0401]Dans un mode de réalisation, le solvant est le DCM, le NMP, le DMF ou le DMA. Dans certains modes de réalisation, l'oxydation est effectuée à basse température, par exemple, environ 0°C.

[0402]Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent en outre la préparation d'un composé de formule (VIIb)

[0403]

[00100]

[0404]les procédés comprenant la mise en contact d'un composé de formule (VIIc)

[0405]

[00101]

[0406]avec R⁴NH₂dans un solvant organique, en présence d'une base.

[0407]Dans un mode de réalisation, le solvant organique est le n-butanol, la NMP, le DMF, le DMSO ou le dioxane. Dans un autre, la base est DIEA, TEA, N-méthylmorpholine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, carbonate de potassium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, carbonate de césium ou phosphate de potassium. Dans certains modes de réalisation, la mise en contact est réalisée à température élevée, par exemple d'environ 50°C à environ 90°C.

Méthodes d'utilisation

[0408]Les composés de diaminopyrimidine ont une utilité en tant que produits pharmaceutiques pour traiter, prévenir ou améliorer des conditions chez les animaux ou les humains. En outre, les composés de diaminopyrimidine sont actifs contre les protéines kinases, en particulier JNK1 et/ou JNK2. Par conséquent, il est proposé ici de nombreuses utilisations des composés de diaminopyrimidine, y compris le traitement ou la prévention des maladies décrites ci-dessous. Les procédés fournis ici comprennent l'administration d'une quantité efficace d'un ou plusieurs composé(s) de diaminopyrimidine à un sujet en ayant besoin.

[0409]Dans un aspect, l'invention concerne des procédés d'inhibition d'une kinase dans une cellule exprimant ladite kinase, comprenant la mise en contact de ladite cellule avec une quantité efficace d'un composé de diaminopyrimidine. Dans un mode de réalisation, la kinase est JNK1, JNK2, ou des mutants ou des isoformes de celles-ci, ou une combinaison de celles-ci. Par exemple, le composé de diaminopyrimidine est un composé du tableau 1, 2 ou 3.

[0410]Dans un autre aspect, l'invention concerne des procédés de traitement ou de prévention de troubles fibrotiques du foie, tels que la stéatohépatite non alcoolique, la stéatose (c'est-à-dire la stéatose hépatique), la cirrhose, la cholangite sclérosante primitive, la cirrhose biliaire primitive, l'hépatite, le carcinome hépatocellulaire et la fibrose hépatique coïncidant avec une ou l'ingestion répétée d'alcool (hépatite alcoolique), avec une infection (par exemple une infection virale telle que le VHC), avec une greffe de foie, ou avec une lésion hépatique induite par un médicament (par exemple une toxicité de l'acétaminophène), comprenant l'administration à un sujet en ayant besoin d'une quantité efficace d'une Diaminopyrimidine Composé. Dans certains de ces aspects, l'invention concerne des procédés de traitement ou de prévention du diabète ou d'un syndrome métabolique entraînant des troubles fibrotiques du foie, tels que la stéatohépatite non alcoolique, la stéatose (c'est-à-dire la stéatose hépatique), la cirrhose, la cholangite sclérosante primitive, la cirrhose biliaire primitive et l'hépatite, comprenant l'administration à un sujet en ayant besoin d'une quantité efficace d'un composé de diaminopyrimidine.

[0411]Dans un autre aspect, l'invention concerne des procédés de traitement ou de prévention d'un ou plusieurs troubles choisis parmi la fibrose pulmonaire interstitielle, la sclérodermie systémique, la sclérodermie, la néphropathie chronique d'allogreffe, le rejet médié par des anticorps ou le lupus, comprenant l'administration à un sujet en ayant besoin d'une quantité efficace d'un Composé de diaminopyrimidine. Dans certains de ces modes de réalisation, le lupus est le lupus érythémateux (tel que le lupus érythémateux discoïde ou le lupus érythémateux cutané) ou le lupus systémique.

[0412]Dans un autre aspect, l'invention concerne des procédés de traitement ou de prévention d'affections traitables ou évitables par inhibition de JNK1 et/ou JNK2, le procédé comprenant l'administration à un sujet en ayant besoin d'une quantité efficace d'un composé de diaminopyrimidine. Des exemples de telles affections comprennent la polyarthrite rhumatoïde ; spondylarthrite rhumatoïde; l'arthrose; asthme, bronchite; rhinite allergique; bronchopneumopathie chronique obstructive; fibrose kystique; maladie inflammatoire de l'intestin; syndrome du côlon irritable; colite muqueuse; rectocolite hémorragique; La maladie de Crohn; la maladie de Huntington ; hépatite; pancréatite; néphrite; sclérose en plaques; lupus érythémateux; diabète de type II ; obésité; athérosclérose; resténose après angioplastie; hypertrophie ventriculaire gauche; infarctus du myocarde; accident vasculaire cérébral; lésions ischémiques du cœur, des poumons, des intestins, des reins, du foie, du pancréas, de la rate et du cerveau ; rejet de greffe d'organe aigu ou chronique ; conservation de l'organe pour la transplantation; défaillance d'un organe ou perte d'un membre (par exemple, y compris, mais sans s'y limiter, celles résultant d'une lésion d'ischémie-reperfusion, d'un traumatisme, d'une blessure corporelle grave, d'un accident de voiture, d'une blessure par écrasement ou d'un échec de greffe); maladie du greffon contre l'hôte; choc endotoxinique; défaillance d'organes multiples ; psoriasis; brûlure due à une exposition au feu, à des produits chimiques ou à des radiations ; eczéma; dermatite; greffe de peau; ischémie; conditions ischémiques associées à une intervention chirurgicale ou à une blessure traumatique (par exemple, accident de voiture, blessure par balle ou écrasement d'un membre); épilepsie; La maladie d'Alzheimer; La maladie de Parkinson; réponse immunologique à une infection bactérienne ou virale; cachexie; maladies angiogéniques et prolifératives; tumeur solide; et les cancers de divers tissus tels que le côlon, le rectum, la prostate, le foie, les poumons, les bronches, le pancréas, le cerveau, la tête, le cou, l'estomac, la peau, les reins, le col de l'utérus, le sang, le larynx, l'œsophage, la bouche, le pharynx, la vessie, ovaire ou utérin.

Compositions pharmaceutiques et voies d'administration

[0413]Les composés de diaminopyrimidine peuvent être administrés à un sujet par voie orale, topique ou parentérale sous la forme conventionnelle de préparations, telles que capsules, microcapsules, comprimés, granulés, poudre, pastilles, pilules, suppositoires, injections, suspensions, sirops, patchs, crèmes, lotions. , pommades, gels, sprays, solutions et émulsions. Des formulations appropriées peuvent être préparées par des méthodes couramment employées en utilisant des additifs conventionnels, organiques ou inorganiques, tels qu'un excipient (par exemple, le saccharose, l'amidon, le mannitol, le sorbitol, le lactose, le glucose, la cellulose, le talc, le phosphate de calcium ou le carbonate de calcium), un liant ( cellulose, méthylcellulose, hydroxyméthylcellulose, polypropylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, gélatine, gomme arabique, polyéthylèneglycol, saccharose ou amidon), un désintégrant (par exemple, amidon, carboxyméthylcellulose, hydroxypropylamidon, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, bicarbonate de sodium, phosphate de calcium ou citrate de calcium), un lubrifiant (par exemple, stéarate de magnésium, acide silicique anhydre léger, talc ou laurylsulfate de sodium), un agent aromatisant (par exemple, acide citrique, menthol, glycine ou poudre d'orange), un conservateur (par exemple, benzoate de sodium, bisulfite de sodium, méthylparabène ou propylparabène ), un stabilisant (p. ex. acide citrique, citrate de sodium ou acide acétique), un agent de suspension (p. ex. méthylcellulose, polyvinylpyrroliclone ou stéarate d'aluminium), un agent dispersant (p. ex. hydroxypropylméthylcellulose), un diluant (p. ex. eau) et cire de base (p. ex. beurre de cacao, vaseline blanche ou polyéthylèneglycol). La quantité efficace des composés de diaminopyrimidine dans la composition pharmaceutique peut être à un niveau qui exercera l'effet souhaité ; par exemple, environ 0,005 mg/kg du poids corporel d'un sujet à environ 10 mg/kg du poids corporel d'un sujet en dose unitaire pour l'administration à la fois orale et parenterale.

[0414]La dose d'un composé de diaminopyrimidine à administrer à un sujet est assez largement variable et peut être soumise au jugement d'un praticien de soins de santé. En général, les composés de diaminopyrimidine peuvent être administrés une à quatre fois par jour à une dose d'environ 0,005 mg/kg de poids corporel d'un sujet à environ 10 mg/kg de poids corporel d'un sujet chez un sujet, mais la posologie ci-dessus peut être convenablement variée en fonction de l'âge, du poids corporel et de l'état médical du sujet et du type d'administration. Dans un mode de réalisation, la dose est d'environ 0,01 mg/kg de poids corporel d'un sujet à environ 5 mg/kg de poids corporel d'un sujet, d'environ 0,05 mg/kg de poids corporel d'un sujet à environ 1 mg/kg de poids corporel d'un sujet. , environ 0,1 mg/kg du poids corporel d'un sujet à environ 0,75 mg/kg du poids corporel d'un sujet ou environ 0,25 mg/kg du poids corporel d'un sujet à environ 0,5 mg/kg du poids corporel d'un sujet. Dans un mode de réalisation, une dose est administrée par jour. Dans n'importe quel cas donné, la quantité de composé de diaminopyrimidine administrée dépendra de facteurs tels que la solubilité du composant actif, la formulation utilisée et la voie d'administration. Dans un mode de réalisation, l'application d'une concentration topique fournit des expositions intracellulaires ou des concentrations d'environ 0,01 à 10 μM.

[0415]Dans un autre mode de réalisation, l'invention concerne des procédés de traitement ou de prévention d'une maladie ou d'un trouble comprenant l'administration d'environ 0,375 mg/jour à environ 750 mg/jour, d'environ 0,75 mg/jour à environ 375 mg/jour, d'environ 3,75 mg/jour jour à environ 75 mg/jour, environ 7,5 mg/jour à environ 55 mg/jour ou environ 18 mg/jour à environ 37 mg/jour d'un composé de diaminopyrimidine à un sujet en ayant besoin.

[0416]Dans un autre mode de réalisation, l'invention concerne des procédés de traitement ou de prévention d'une maladie ou d'un trouble comprenant l'administration d'environ 1 mg/jour à environ 1200 mg/jour, d'environ 10 mg/jour à environ 1200 mg/jour, d'environ 100 mg/jour environ 1200 mg/jour, environ 400 mg/jour à environ 1200 mg/jour, environ 600 mg/jour à environ 1200 mg/jour, environ 400 mg/jour à environ 800 mg/jour ou environ 600 mg/jour à environ 800 mg/jour d'un composé de diaminopyrimidine à un sujet en ayant besoin. Dans un mode de réalisation particulier, les procédés décrits ici comprennent l'administration de 400 mg/jour, 600 mg/jour ou 800 mg/jour d'un composé de diaminopyrimidine à un sujet en ayant besoin.

[0417]Dans un autre mode de réalisation, il est proposé ici des formulations posologiques unitaires qui comprennent entre environ 1 mg et 200 mg, environ 35 mg et environ 1400 mg, environ 125 mg et environ 1000 mg, environ 250 mg et environ 1000 mg, ou environ 500 mg et environ 1000 mg d'un composé de diaminopyrimidine.

[0418]Dans un mode de réalisation particulier, il est proposé ici des formulations posologiques unitaires comprenant environ 100 mg ou 400 mg d'un composé de diaminopyrimidine.

[0419]Dans un autre mode de réalisation, sont fournies ici des formulations posologiques unitaires qui comprennent 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg , 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ou 1400 mg d'un composé de diaminopyrimidine.

[0420]Un composé de diaminopyrimidine peut être administré une, deux, trois, quatre fois ou plus par jour. Dans un mode de réalisation particulier, des doses de 600 mg ou moins sont administrées en une seule dose quotidienne et des doses de plus de 600 mg sont administrées deux fois par jour en une quantité égale à la moitié de la dose quotidienne totale.

[0421]Un composé de diaminopyrimidine peut être administré par voie orale pour des raisons de commodité. Dans un mode de réalisation, lorsqu'il est administré par voie orale, un composé de diaminopyrimidine est administré avec un repas et de l'eau. Dans un autre mode de réalisation, le composé de diaminopyrimidine est dispersé dans de l'eau ou du jus (par exemple, du jus de pomme ou du jus d'orange) et administré par voie orale sous forme de suspension.

[0422]Le composé de diaminopyrimidine peut également être administré par voie intradermique, intramusculaire, intrapéritonéale, percutanée, intraveineuse, sous-cutanée, intranasale, épidurale, sublinguale, intracérébrale, intravaginale, transdermique, rectale, muqueuse, par inhalation ou par voie topique dans les oreilles, le nez, les yeux ou la peau. . Le mode d'administration est laissé à la discrétion du praticien de soins de santé et peut dépendre en partie du site de la condition médicale.

[0423]Dans un mode de réalisation, il est fourni ici des capsules contenant un composé de diaminopyrimidine sans support, excipient ou véhicule supplémentaire.

[0424]Dans un autre mode de réalisation, il est proposé ici des compositions comprenant une quantité efficace d'un composé de diaminopyrimidine et un support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable, un support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable pouvant comprendre un excipient, un diluant ou un mélange de ceux-ci. Dans un mode de réalisation, la composition est une composition pharmaceutique.

[0425]Les compositions peuvent être sous la forme de comprimés, de comprimés à mâcher, de gélules, de solutions, de solutions parentérales, de pastilles, de suppositoires et de suspensions et similaires. Les compositions peuvent être formulées pour contenir une dose quotidienne, ou une fraction pratique d'une dose quotidienne, dans une unité posologique, qui peut être un seul comprimé ou capsule ou un volume pratique d'un liquide. Dans un mode de réalisation, les solutions sont préparées à partir de sels solubles dans l'eau, tels que le sel chlorhydrate. D'une manière générale, toutes les compositions sont préparées selon les méthodes connues en chimie pharmaceutique. Les gélules peuvent être préparées en mélangeant un composé de diaminopyrimidine avec un support ou un diluant approprié et en remplissant la quantité appropriée du mélange dans les gélules. Les supports et diluants habituels comprennent, mais sans s'y limiter, les substances en poudre inertes telles que l'amidon de nombreux types différents, la cellulose en poudre, en particulier la cellulose cristalline et microcristalline, les sucres tels que le fructose, le mannitol et le saccharose, les farines de céréales et les poudres comestibles similaires.

[0426]Les comprimés peuvent être préparés par compression directe, par granulation humide ou par granulation sèche. Leurs formulations incorporent généralement des diluants, des liants, des lubrifiants et des désintégrateurs ainsi que le composé. Les diluants typiques comprennent, par exemple, divers types d'amidon, le lactose, le mannitol, le kaolin, le phosphate ou le sulfate de calcium, les sels inorganiques tels que le chlorure de sodium et le sucre en poudre. Les dérivés de cellulose en poudre sont également utiles. Des liants typiques pour comprimés sont des substances telles que l'amidon, la gélatine et des sucres tels que le lactose, le fructose, le glucose et analogues. Les gommes naturelles et synthétiques sont également pratiques, y compris l'acacia, les alginates, la méthylcellulose, la polyvinylpyrrolidine et similaires. Le polyéthylèneglycol, l'éthylcellulose et les cires peuvent également servir de liants.

[0427]Un lubrifiant peut être nécessaire dans une formulation de comprimé pour empêcher le comprimé et les poinçons de coller dans le colorant. Le lubrifiant peut être choisi parmi des solides glissants tels que le talc, le stéarate de magnésium et de calcium, l'acide stéarique et les huiles végétales hydrogénées. Les désintégrateurs de comprimés sont des substances qui gonflent lorsqu'elles sont mouillées pour briser le comprimé et libérer le composé. Ils comprennent les amidons, les argiles, les celluloses, les algines et les gommes. Plus particulièrement, les amidons de maïs et de pomme de terre, la méthylcellulose, la gélose, la bentonite, la cellulose de bois, l'éponge naturelle en poudre, les résines échangeuses de cations, l'acide alginique, la gomme de guar, la pulpe d'agrumes et la carboxyméthylcellulose, par exemple, peuvent être utilisés ainsi que le laurylsulfate de sodium. . Les comprimés peuvent être enrobés de sucre comme arôme et scellant, ou avec des agents protecteurs filmogènes pour modifier les propriétés de dissolution du comprimé. Les compositions peuvent également être formulées sous forme de comprimés à mâcher, par exemple en utilisant des substances telles que le mannitol dans la formulation.

[0428]Lorsqu'il est souhaité d'administrer un composé de diaminopyrimidine sous forme de suppositoire, des bases typiques peuvent être utilisées. Le beurre de cacao est une base de suppositoire traditionnelle, qui peut être modifiée par l'ajout de cires pour élever légèrement son point de fusion. Les bases pour suppositoires miscibles à l'eau comprenant, en particulier, des polyéthylèneglycols de divers poids moléculaires sont largement utilisées.

[0429]L'effet du composé de diaminopyrimidine peut être retardé ou prolongé par une formulation appropriée. Par exemple, une pastille lentement soluble du composé de diaminopyrimidine peut être préparée et incorporée dans un comprimé ou une capsule, ou en tant que dispositif implantable à libération lente. La technique comprend également la fabrication de pastilles de plusieurs vitesses de dissolution différentes et le remplissage de capsules avec un mélange de pastilles. Les comprimés ou capsules peuvent être enrobés d'un film qui résiste à la dissolution pendant une période de temps prévisible. Même les préparations parentérales peuvent être rendues à action prolongée, en dissolvant ou en suspendant le composé de diaminopyrimidine dans des véhicules huileux ou émulsifiés qui lui permettent de se disperser lentement dans le sérum.

EXEMPLES

[0430]Les exemples suivants sont présentés à titre d'illustration et non de limitation. Les composés sont nommés à l'aide de l'outil de génération de nom automatique fourni dans Chemdraw Ultra 9.0 (Cambridgesoft), qui génère des noms systématiques pour les structures chimiques, avec prise en charge des règles de Cahn-Ingold-Prelog pour la stéréochimie. L'homme du métier peut modifier les procédures décrites dans les exemples illustratifs pour arriver aux produits souhaités.

[0431]Abréviations utilisées :

Synthèse composée

Exemple 1 : 4-((1R,3R)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0433]

[00102]

4-Chloro-2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0434]Du 2,4-dichloro-pyrimidine-5-carbonitrile (1,2 g, 6,93 mmol) dans de l'éthanol anhydre (10 mL) et de la (1r,4r)-4-méthoxycyclohexanamine (893 mg, 6,93 mmol) dans de l'éthanol anhydre (10 mL) ont été mélangé à -60°C, puis de la DIEA (1,34 g, 10,4 mmol) a été ajoutée goutte à goutte. Le mélange a été agité à -60°C pendant 1,5 h, puis à température ambiante pendant une nuit. Les fractions volatiles ont été éliminées et le résidu a été purifié sur gel de silice (en éluant avec 9,1 % à 25 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole et 3,2 % à 4,7 % de méthanol dans du DCM) pour donner les 2 isomères (identifiés comme décrit ci-dessous), à savoir 4- chloro-2-(1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carbonitrile (560 mg, 2,10 mmol, rendement 30 %) sous forme de solide blanc et 2-chloro-4-((1r,4r)-4 -méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (227 mg, 0,85 mmol, rendement 12 %) sous la forme d'un solide blanc. SM(ESI) : m/z 266,9 [M+1]⁺.

[0435]L'identification des deux isomères a été réalisée par caractérisation de l'intermédiaire déshalogéné. La déshalogénation des deux fractions a été réalisée comme suit. Du 4-chloro-2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (50 mg, 0,18 mmol) et du nickel de Raney dans un cosolvant de THF (10 ml) et d'ammoniaque (1 ml) ont été agités à température ambiante sous ballon d'hydrogène pendant une nuit. Le mélange a été filtré et le filtrat a été concentré et purifié par HPLC préparatoire en phase inverse (10 % à 40 % d'acétonitrile + solution d'ammoniac à 0,005 %) pour donner le 5-(aminométhyl)-N-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexyl )pyrimidine-2-amine (25 mg, 0,10 mmol, rendement 58 %).¹RMN H (CDCl₃300 MHz) : δ ppm 8,23 (s, 2H), 4,96 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,85-3,73 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,22- 3,11 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 4H); MS(ESI) : m/z 236,9 [M+1]⁺.

[0436]De même, 2-chloro-4-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (50 mg, 0,18 mmol) et nickel de Raney dans un cosolvant de THF (10 mL) et d'ammoniaque (1 mL) a été agité à température ambiante sous ballon d'hydrogène pendant une nuit. Le mélange a été filtré et le filtrat a été concentré et purifié par HPLC préparatoire en phase inverse (10 % à 40 % d'acétonitrile + solution d'ammoniac à 0,005 %) pour donner le 5-(aminométhyl)-N-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexyl )pyrimidine-4-amine (30 mg, 0,12 mmol, rendement 66 %).¹RMN H (CDCl₃300 MHz) : δ ppm 8,46 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,00-3,93 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,23-3,14 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 4H), 1,48-1,22 (m, 4H); MS(ESI) : m/z 236,9 [M+1]⁺.

B. 4-((1R,3R)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxy-cyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0437]Un mélange de 4-chloro-2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (236 mg, 0,88 mmol), (1R,3R)-3-aminocyclohexanol (151 mg, 1,32 mmol ; préparé comme décrit dansTétraèdre : Asymétrie15:2051-2056 (2004)) et du carbonate de césium (573 mg, 1,76 mmol) dans du n-butanol anhydre (20 mL) a été agité à 120°C sous azote pendant 3 h. Le mélange a été partagé entre de l'eau et du DCM. Les couches organiques ont été combinées, concentrées et purifiées sur du gel de silice (en éluant avec 16 % à 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole et 3,2 % à 4,7 % de méthanol dans du DCM) pour donner du 4-((1R,3R)-3-hydroxycyclohexylamino) -2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carbonitrile (140 mg, 0,40 mmol, rendement 46 %) sous la forme d'un solide blanc. SM(ESI) : m/z 346,0 [M+1]⁺.

C. 4-((1R,3R)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxy-cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0438]Du 4-((1R,3R)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (140 mg, 0,40 mmol) a été dissous dans du DMSO (10 mL) et dix gouttes d'une solution aqueuse saturée d'hydroxyde de sodium et dix gouttes d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène (30 %) ont été ajoutées à température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité à 50°C pendant 6 h. Le mélange réactionnel a été partagé entre de l'eau et du DCM-isopropanol (5:1). Les couches organiques ont été combinées, concentrées et purifiées sur du gel de silice (en éluant avec 50 % à 75 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole et 4,76 % à 9,1 % de méthanol dans du DCM) pour donner du 4-((1R,3R)-3-hydroxycyclohexylamino) -2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide (103 mg, 0,28 mmol, rendement 70 %) sous la forme d'un solide blanc.¹RMN H (DMSO-d₆400 MHz) : δ ppm 9,00 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,54 (brs, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,08 (s, 1H), 1,98-1,54 (m, 8H), 1,41-1,14 (m, 7H); SM(ESI) : m/z 363,9 [M+1]⁺.

Exemple 2 : 4-((1S,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0439]

[00103]

A. 4-((1S,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxy-cyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0440]Un mélange de 4-chloro-2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (236 mg, 0,88 mmol, synthèse décrite ici), (1S,3S)-3-aminocyclohexanol (209 mg, 1,33 mmol; préparé comme décrit dansTétraèdre : Asymétrie15 : 2051-2056 (2004)) et du carbonate de césium (573 mg, 1,76 mmol) dans du n-butanol anhydre (20 mL) a été agité à 120°C sous azote pendant 3 h. Le mélange a été partagé entre de l'eau et du DCM. Les couches organiques ont été combinées, concentrées et purifiées sur du gel de silice (en éluant avec 16 % à 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole et 3,2 % à 4,7 % de méthanol dans du DCM) pour donner du 4-((1S,3S)-3-hydroxycyclohexylamino) -2-((lr,4S)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (140 mg, 0,40 mmol, rendement 46 %) sous la forme d'un solide blanc. SM(ESI) : m/z 346,1 [M+1]⁺.

B. 4-((1S,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxy-cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0441]Du 4-((1S,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (140 mg, 0,40 mmol) a été dissous dans du DMSO (10 mL) et dix gouttes d'une solution aqueuse saturée d'hydroxyde de sodium et dix gouttes d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène (30 %) ont été ajoutées à température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité à 50°C pendant 6 h. Le mélange réactionnel a été partagé entre de l'eau et du DCM-isopropanol (5:1). Les couches organiques ont été combinées, concentrées et purifiées sur du gel de silice (en éluant avec 50 % à 75 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole et 4,76 % à 9,1 % de méthanol dans du DCM) pour donner du 4-((1S,3S)-3-hydroxycyclohexylamino) -2-((1r,4S)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide (102 mg, 0,28 mmol, rendement 70 %) sous la forme d'un solide blanc.¹RMN H (DMSO-d₆400 MHz) : δ ppm 9,01 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,56 (brs, 1H), 7,02 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H) , 4,48 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,08 (s, 1H), 2,01-1,55 (m, 8H ), 1,41-1,15 (m, 7H); SM(ESI) : m/z 363,9 [M+1]⁺.

Exemple 3 : 2-((1r,4S)-4-Ethoxycyclohexylamino)-4-((1S,2S)-2-hydroxycyclopentylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0442]

[00104]

A. (1r,4r)-4-hydroxycyclohexylcarbamate de tert-butyle

[0443]A une suspension de chlorhydrate de (1r,4r)-4-aminocyclohexanol (25 g, 217 mmol) dans du dioxane (200 mL) a été ajoutée une solution d'hydroxyde de sodium (8,7 g, 217 mmol) dans de l'eau (150 mL) à température ambiante , suivi de l'addition de di-tert-butyl-dicarbonate (47 g, 270 mmol). Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 15 h. Lorsque le matériau de départ a été consommé, les volatils ont été éliminés et le résidu a été dilué avec de l'eau. Le solide a été recueilli par filtration et séché pour donner le (1r,4r)-4-hydroxycyclohexylcarbamate de tert-butyle sous la forme d'un solide blanc (33 g, 0,15 mol, rendement 92 %).¹RMN H (DMSO-d₆, 300 MHz) : δ ppm 6,65 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,48 (d, J=3,0 Hz, 1H), 3,14 (s, 1H), 1,77 (m, 4H), 1,37 (s, 9H ), 1,14 (m, 4H).

B. (1r,4r)-4-éthoxycyclohexylcarbamate de tert-butyle

[0444]A une solution de tert-butyl (1r,4r)-4-hydroxycyclohexylcarbamate (20 g, 93 mmol) dans du THF anhydre (100 mL) a été ajouté de l'hydrure de sodium (4 g, 100 mmol, 60 % dans de l'huile minérale) par portions sous azote à 0°C. Le mélange a été réchauffé à température ambiante et agité pendant 30 minutes. Une solution d'iodoéthane (16 g, 102 mmol) dans du THF anhydre (50 mL) a été ajoutée goutte à goutte au mélange à 0°C et le mélange résultant a été chauffé à 60°C pendant 15 h. Après avoir été refroidi à température ambiante, le mélange a été versé dans de l'eau glacée (100 ml). Le mélange aqueux a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (100 ml x 3) et la phase organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de sodium et filtrée. Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié sur une colonne de gel de silice (en éluant avec 5 % à 30 % d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole) pour donner du tert-butyl (1r,4r)-4-éthoxycyclohexylcarbamate (3,7 g, 15 mmol, rendement 16 %).¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ ppm 6,70 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,42 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,11-3,17 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,74 (m , 2H), 1,37 (s, 9H), 1,21 (m, 4H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

C. Chlorhydrate de (1r,4r)-4-éthoxycyclohexanamine

[0445]Une solution de tert-butyl (1r,4r)-4-éthoxycyclohexylcarbamate (3,7 g, 15 mmol) dans une solution de chlorhydrate méthanolique (2 M, 20 mL) a été agitée à température ambiante pendant 2 h. Le mélange réactionnel a été évaporé sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de (1r,4r)-4-éthoxycyclohexanamine (2,7 g, rendement 100 %).

D. Chlorhydrate de (1S,2S)-2-aminocyclopentanol

[0446]A une solution de (1S,2S)-2-(benzyloxy)cyclopentanamine (4,5 g, 22 mmoles) et d'acide chlorhydrique (0,5 ml) dans du méthanol (100 ml), on a ajouté 10 % en poids. % palladium sur charbon actif (500 mg). Le mélange a été agité à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (40 psi) pendant 24 h. Le catalyseur a été séparé par filtration et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de (1S,2S)-2-aminocyclopentanol sous la forme d'un solide blanc (2,14 g, 15 mmoles, rendement 93 %).

E. 4-((1S,2S)-2-hydroxycyclopentylamino)-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle

[0447]Un mélange de 4-chloro-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (1,4 g, 6,0 mmol), de chlorhydrate de (1S,2S)-2-aminocyclopentanol (0,7 g, 6,9 mmol) et de DIEA (1,0 g) dans l'éthanol (20 mL) a été chauffé à 60°C pendant 15 h. Après avoir été refroidie à température ambiante, la solution réactionnelle a été concentrée et le résidu a été purifié sur une colonne de gel de silice (en éluant avec 0 à 10 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole) pour donner l'éthyl 4-((1S,2S)-2-hydroxycyclopentylamino) -2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate (1,3 g, 4,37 mmoles, rendement 73 %) sous la forme d'un solide blanc. SM (ESI) : m/z 298,5 [M+1]⁺.

F. Acide 4-((1S,2S)-2-hydroxycyclopentylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique

[0448]A une solution de 4-((1S,2S)-2-hydroxycyclopentylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (1,3 g, 4,37 mmol) dans l'éthanol (15 mL) a été ajoutée une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (15 mL, 2 N) et le mélange a été agité pendant 1 h à température ambiante. Lorsque le matériau de départ a été consommé, le mélange réactionnel a été neutralisé avec une solution aqueuse saturée d'acide citrique. Les solides ont été recueillis par filtration et séchés pour donner l'acide 4-((1S,2S)-2-hydroxycyclopentylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique (1,0 g, 3,7 mmol, rendement 85 %) sous la forme d'un solide blanc. . SM (ESI) : m/z 270,6 [M+1]⁺.

G. 4-((1S,2S)-2-hydroxycyclopentylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0449]Le mélange d'acide 4-((1S,2S)-2-hydroxycyclopentylamino)-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxylique (1,0 g, 3,7 mmol), chlorure d'ammonium (0,989 g, 18,5 mmol), HATU (2,25 g, 5,92 mmol), DIEA (2,39 g, 18,5 mmol) et 1-HOBt (0,80 g, 5,92 mmol) dans du DMF (10 ml) a été agité à température ambiante pendant 2 h. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau (15 ml) et le mélange aqueux a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (20 ml x 3). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium et filtrées. Le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été purifié sur une colonne de gel de silice (en éluant avec 30 à 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole) pour donner le 4-((1S,2S)-2-hydroxycyclopentylamino)-2-(méthylthio)pyramidine-5-carboxamide (800 mg , 2,98 mmoles, rendement 81 %) sous la forme d'un solide blanc. SM (ESI) : m/z 269,4 [M+1]⁺.

H. 4-((1S,2S)-2-hydroxycyclopentylamino)-2-(méthylsulfonyl)-pyrimidine-5-carboxamide

[0450]A un mélange de 4-((1S,2S)-2-hydroxycyclopentylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (800 mg, 2,98 mmol) dans l'acétone (10 mL) a été ajoutée une solution de peroxymonosulfate de potassium (4,66 g, 7,45 mmol) dans de l'eau (10 ml), et le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 2 h. Lorsque le matériau de départ a été consommé, le mélange réactionnel a été partagé entre de l'acétate d'éthyle (20 ml) et de l'eau (15 ml). La couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (20 ml x 3). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium et filtrées. Le filtrat a été évaporé sous vide pour donner le 4-((1S,2S)-2-hydroxycyclopentylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (700 mg, 2,3 mmoles, rendement 78 %) sous forme de solide. SM (ESI) : m/z 301,2 [M+1]⁺.

I. 2-((1r,4S)-4-Ethoxycyclohexylamino)-4-((1S,2S)-2-hydroxy-cyclopentylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0451]Une solution de 4-((1S,2S)-2-hydroxycyclopentylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (700 mg, 2,3 mmol), chlorhydrate de (1r,4r)-4-éthoxycyclohexanamine (668 mg, 4,66 mmol) et DIEA (600 mg, 4,66 mmol) dans du dioxane (10 mL) a été chauffé à 80°C pendant 15 h. Après avoir été refroidi à température ambiante, le mélange réactionnel a été concentré et le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle (20 ml). La solution organique a été lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de sodium et filtrée. Le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par HPLC préparatoire en phase inverse (40-75 % d'acétonitrile + 0,05 % d'hydroxyde d'ammonium dans l'eau, 7,5 min.) pour donner le 2-((1r,4S)-4-éthoxycyclohexylamino)-4-((1S ,2S)-2-hydroxycyclopentylamino)pyrimidine-5-carboxamide (320 mg, 0,88 mmol, rendement 38 %, p.f. 126,0-126,6°C) sous forme de solide.¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ ppm 9,02-8,93 (m, 1H), 8,32 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,60-7,51 (m, 1H), 7,04 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J=7,2 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,99-3,89 (m, 3H), 3,42 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,15 (s, J=6,0 Hz, 1H) , 2.10-2.06 (m, 1H), 1.97-1.77 (m, 5H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 1H), 1.28-1.18 (m, 5H), 1.06 (t, J= 7,2Hz, 3H); SM (ESI) : m/z 364,3 [M+1]⁺.

Exemple 4 : 4-((1R,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-((1R,4R)-4-(méthylcarbamoyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0452]

[00105]

A. 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle

[0453]4-chloro-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (4,38 g, 18,82 mmol) et (1S,3R)-3-aminocyclohexanol (2,276 g, 19,76 mmol; préparé comme décrit dansTétraèdre : Asymétrie15:2051-2056 (2004)) ont été dissous dans de l'éthanol (75 ml) avant d'ajouter DIEA (4,93 ml, 28,2 mmol) et de chauffer à 60°C. Après 2 heures, la LCMS a montré que la masse de produit souhaitée était le pic dominant formé. La réaction a été retirée du feu et concentrée. Le matériau brut a été purifié sur une colonne 340G SNAP Biotage (20-100 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane) pour donner du 4-((1R,3S)-3-hydroxy-cyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle. (5 g, 16,06 mmol, rendement 85 %) sous forme de mousse blanche ; SM (ESI) m/z 312,1 [M+1]⁺

B. Acide 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique

[0454]Le 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (5 g, 16,06 mmol) a été dissous dans de l'éthanol (50 ml) avant d'ajouter une solution d'hydroxyde de sodium (2 M dans eau, 20 mL, 40,0 mmol) et agitation à température ambiante. Après 30 min, LCMS montre la masse de produit principalement souhaitée. Le mélange réactionnel a été neutralisé par addition d'une solution aqueuse saturée d'acide citrique. Le précipité résultant a été filtré et séché pour donner l'acide 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique (4,5 g, 15,88 mmol, rendement 99 %) sous la forme d'un solide blanc;¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13,21 (br. s., 1H), 8,44-8,54 (m, 2H), 4,74 (d, J=3,90 Hz, 1H), 3,97-4,12 (m, 1H), 3,56 (d, J=3,12 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,05-2,16 (m, 1H), 1,84 (d, J=10,15 Hz, 1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,11-1,36 (m, 4H) ; SM (ESI) m/z 284,1 [M+1]+

C. 4-((1R,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0455]L'acide 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique (4,5 g, 15,88 mmol) et HATU (9,06 g, 23,82 mmol) ont été dissous dans du DMF (75 mL) et laisser agiter 5 min à température ambiante avant d'ajouter le chlorure d'ammonium (4,25 g, 79 mmol) et la DIEA (13,87 mL, 79 mmol). La réaction a été laissée sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Après que la LCMS ait montré la masse de produit souhaitée comme pic dominant, la réaction a été partagée entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée une fois avec de la saumure avant séchage sur sulfate de sodium, filtration et condensation. Après séchage, du 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxamide (4,19 g, 14,84 mmoles, rendement 93 %) a été obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé; SM (ESI) m/z 283,2 [M+1]+

D. 4-((1R,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)-pyrimidine-5-carboxamide

[0456]Du 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxamide (302 mg, 1,070 mmol) a été mis en suspension dans du DCM (10 ml) et de l'acétone (10 ml). Du mCPBA (479 mg, 2,139 mmol) a ensuite été ajouté et la réaction a été agitée à température ambiante. Après 90 min, LCMS a montré la masse de produit souhaitée comme pic dominant. La réaction a été désactivée par addition de 10 ml d'une solution aqueuse à 10 % de thiosulfate de sodium. Après agitation pendant 5 minutes, la réaction a été partagée entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La couche organique a ensuite été lavée avec du bicarbonate de sodium saturé et de la saumure. Les couches aqueuses combinées ont été lavées avec de l'acétate d'éthyle trois fois avant de combiner les couches organiques, de sécher sur du sulfate de sodium, de filtrer et de condenser. Après séchage, du 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)-pyrimidine-5-carboxamide (259 mg, 0,824 mmol, rendement 77 %) a été obtenu sous la forme d'un solide blanc; SM (ESI) m/z 315,2 [M+1]+

E. (1R,4R)-4-amino-N-méthylcyclohexanecarboxamide

[0457]Le tert-butyl(1R,4R)-4-(méthylcarbamoyl)cyclohexylcarbamate (0,411 g, 1,603 mmol) a été dissous dans du DCM (5 ml), traité avec du TFA (5,56 ml, 72,1 mmol) et agité à température ambiante pendant 1 h. Après cela, le solvant a été réduit sous vide, le résidu dissous dans de l'acétonitrile et chargé sur une colonne d'extraction en phase solide Phenomenex Strada-X-C et rincé avec 300 ml d'acétonitrile. Le composé souhaité a été libéré de la colonne en utilisant de l'ammoniac 2 M dans du méthanol. La solution contenant le composé souhaité a été réduite sous vide pour donner le (1R,4R)-4-amino-N-méthylcyclohexanecarboxamide (0,230 g, 1,475 mmol, rendement 92 %) ; SM (ESI) m/z 157,0 [M+1]⁺.

F. 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-((1R,4R)-4-(méthyl-carbamoyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0458]4-((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,231 g, 0,736 mmol), (1R,4R)-4-amino-N-méthylcyclohexanecarboxamide (0,230 g , 1,472 mmol), DIEA (0,514 mL, 2,94 mmol) et DMSO (4 mL) ont été combinés et chauffés à 100°C pendant 2 h. Le solvant a été évaporé sous pression réduite, le résidu dissous dans une quantité minimale de méthanol, chargé sur une colonne de gel de silice et purifié (0-15 % de méthanol saturé d'ammoniac dans du DCM) pour donner le 4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)-2-((1R,4R)-4-(méthylcarbamoyl)-cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide (0,106 g, 0,271 mmol, rendement 36,9 %) sous forme de poudre blanche; SM (ESI) m/z 391,2 [M+1]⁺;¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9,10 (br. s., 1H), 8,33 (s, 1H), 7,68 (br. s., 1H), 6,92-7,29 (m, 3H), 4,67 (br. s., 1H), 3,87 (br. s., 1H), 3,41-3,71 (m, 2H), 2,55 (d, J = 4,30 Hz, 3H), 1,66-2,16 (m, 9H), 1,00-1,47 (m, 8H).

Exemple 5 : chlorhydrate de 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-(méthylamino)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0459]

[00106]

A. (1R,4R)-4-(5-carbamoyl-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexyl-amino)pyrimidin-2-ylamino)cyclohexyl(méthyl)carbamate de tert-butyle

[0460]4-((1R,3S)-3-Hydroxy-cyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,397 g, 1,264 mmol; synthèse décrite ici), tert-butyl (1R,4R)-4-aminocyclohexyle -(méthyl)carbamate (0,577 g, 2,53 mmol), DIEA (0,883 mL, 5,05 mmol) et DMSO (4 mL) ont été combinés et chauffés à 100°C pendant 2 h. Le solvant a été évaporé sous pression réduite, le résidu dissous dans une quantité minimale de méthanol, chargé sur une colonne de gel de silice et purifié (0-15 % de méthanol saturé d'ammoniac dans du DCM) pour donner du tert-butyl (1R,4r)-4- (5-carbamoyl-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidin-2-ylamino)cyclohexyl-(méthyl)carbamate (0,210 g, 0,455 mmol, rendement 36 %) sous forme de poudre blanche; SM (ESI) m/z 463,3 [M+1]⁺.

B. Chlorhydrate de 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-((1R,4R)-4-(méthyl-amino)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0461]Le tert-butyl (1R,4r)-4-(5-carbamoyl-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidin-2-ylamino)-cyclohexyl(méthyl)carbamate (0,150 g, 0,324 mmol) a été dissous dans du DCM (2 ml) et du TFA (2 ml, 26,9 mmol) a été ajouté goutte à goutte. La solution est agitée à température ambiante pendant 1h puis concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par HPLC preparative (5-40 % acétonitrile/eau, 20 ml/min) pour donner le composé du titre sous la forme du sel de TFA correspondant. Les fractions contenant le composé souhaité ont été concentrées sous pression réduite, le résidu dissous dans du méthanol et du chlorure d'hydrogène (4N dans du dioxane ; 3 ml) a été ajouté. La solution résultante a été concentrée sous pression réduite et cette procédure a été répétée deux fois pour donner la 4-((1R,3S)-3-hydroxy-cyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-(méthylamino)cyclohexylamino)pyrimidine- Chlorhydrate de 5-carboxamide (0,063 g, 0,158 mmol, rendement 48,7 %). SM (ESI) m/z 363,5 [M+1]⁺;¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9,94 (é.-f., 1H), 8,83-9,01 (m, 1H), 8,38-8,49 (m, 2H), 8,15 (é.-f., 1H), 7,64 (é.-f., 1H) , 3,96 (br. s., 1H), 3,69 (d, J=13,67 Hz, 2H), 3,49 (d, J=11,32 Hz, 3H), 2,97 (br. s., 1H), 2,52 (br. s ., 2H), 1,69-2,17 (m, 7H), 1,09-1,53 (m, 8H).

Exemple 6 : 2-(4,4-Difluorocyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0462]

[00107]

[0463]4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (478 mg, 1,521 mmol; synthèse décrite ici), chlorhydrate de 4,4-difluorocyclo-hexanamine (522 mg, 3,04 mmol ), du DIEA (1,062 mL, 6,08 mmol) et du DMSO (8 mL) ont été combinés dans un ballon à fond rond et chauffés à 100°C pendant 1 h. La réaction a été retirée du feu et condensée sous vide. Le matériau brut a été purifié sur une colonne SNAP Biotage 100G (2-12 % de méthanol saturé d'ammoniac dans du DCM). Les fractions de pic ont été combinées et évaporées. Après séchage sous vide poussé, le 2-(4,4-difluorocyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide (325 mg, 0,880 mmol, 58 %) a été obtenu sous forme d'une poudre;¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,93 (d, J=7,42 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,22 (br. s., 1H), 2,94-3,05 (m, 1H), 1,64-2,21 (m, 14H), 1,36-1,62 (m, 4H), 0,92-1,33 (m, 3H); SM (ESI) m/z 370,2 [M+1]⁺.

Exemple 7 : 4-((3S,5R)-5-Hydroxytétrahydro-2H-pyran-3-ylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((3R, 5S)-5-hydroxy-tétrahydro-2H-pyran-3-ylamino)-2-((1 r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((3S,5S)-5-hydroxytétrahydro -2H-pyran-3-ylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((3R,5R)-5-hydroxy-tétrahydro-2H-pyran-3- ylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0464]

[00108]

A. 6-Hydroxy-2H-pyran-3(6H)-one

[0465]Le furan-2-ylméthanol (17,67 ml, 204 mmol) a été dissous dans du DCM (500 ml) et refroidi à 0°C avant d'ajouter de l'acide 3-chloroperoxybenzoïque (68,5 g, 306 mmol) par portions. La réaction a été lentement laissée se réchauffer à température ambiante sur 6 h, période pendant laquelle l'acide m-chlorobenzoïque solide a précipité de la solution. La solution a été refroidie à -78°C pendant 15 min et les solides ont été filtrés. Le filtrat a été condensé pour donner un solide jaune. Le matériau brut a été purifié sur une colonne 340G SNAP Biotage (20-100 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane). Les fractions de pic ont été combinées et évaporées pour donner la 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-one (15,8 g, 138 mmol, rendement 67,9 %) sous la forme d'une huile jaune pâle ;¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6,94-7,01 (m, 1H), 6,18 (d, J=10,93 Hz, 1H), 5,61-5,68 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,61 (br .s., 1H).

B. 6-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-2H-pyran-3(6H)-one

[0466]De la 6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-one (9 g, 79 mmol) a été dissoute dans du DCM (250 mL), placée sous atmosphère d'azote et refroidie à -78°C. 2,6-Lutidine ( 13,78 mL, 118 mmol) a ensuite été ajouté en une portion, suivi d'une lente addition de t-butyldiméthylsilyltrifluorométhanesulfonate (21,74 mL, 95 mmol). On a laissé la réaction se réchauffer lentement à 0°C en 4 h. La réaction a été désactivée par addition d'environ 20 ml d'eau. La solution a viré au jaune pâle lors de la trempe. Après transfert dans une ampoule à décanter, la phase organique est lavée successivement avec de l'acide citrique à 10% et de la saumure. La couche organique a ensuite été séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et condensée pour donner une huile jaune. Le matériau brut a été purifié sur une colonne SNAP Biotage 340G (0-20 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane) pour donner la 6-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-2H-pyran-3(6H)-one (9,90 g, 43,4 mmol, 55,0 % rendement) sous forme d'huile jaune ;¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6,87 (dd, J=10,54, 3,12 Hz, 1H), 6,08 (d, J=10,15 Hz, 1H), 5,53 (d, J=3,12 Hz, 1H), 4,51 (d, J=16,79 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 16,79 Hz, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,17 (s, 6H).

C. 6-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-3,6-dihydro-2H-pyran-3-ol

[0467]A une solution refroidie (-20°C) de 6-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-2H-pyran-3(6H)-one (9,9 g, 43,4 mmol) et de chlorure de cérium(III) heptahydraté (16,15 g, 43,4 mmol ) dans du méthanol (173 mL) a été ajouté par portion du borohydrure de sodium (1,640 g, 43,4 mmol). Un bouillonnement intense a été observé lors de l'addition. Après avoir agité le mélange pendant 30 minutes à -20°C, la réaction a été désactivée avec de l'acétone (-20 ml) et agitée à température ambiante pendant 1 h. La plupart des solvants volatils ont ensuite été évaporés. De la saumure a été ajoutée et la bouillie a été transférée dans une ampoule à décanter. Le mélange a été extrait avec du DCM (émulsion épaisse formée) trois fois. Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et condensées pour donner du 6-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-3,6-dihydro-2H-pyran-3-ol brut (5,6 g, 24,31 mmol, rendement 56,1 %) sous forme de huile de couleur tan;¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5,95 (dd, J=10,15, 2,34 Hz, 1H), 5,75 (d, J=10,15 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,15 (d, J=9,37 Hz, 1H), 3,72- 3,82 (m, 2H), 1,74 (d, J = 8,98 Hz, 1H), 0,86-0,95 (m, 9H), 0,13 (s, 6H).

D. Acétate de 6-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-3,6-dihydro-2H-pyran-3-yle

[0468]A une solution de 6-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-3,6-dihydro-2H-pyran-3-ol (13,3 g, 57,7 mmol) et de TEA (16,09 mL, 115 mmol) dans du DCM (200 mL) a été ajouté de l'acide acétique anhydride (27,2 ml, 289 mmoles) et le mélange a été agité à température ambiante pendant une nuit. Du méthanol (environ 3 ml) a été ajouté et le mélange a été agité pendant 30 min à température ambiante avant d'ajouter de l'eau et de le transférer dans une ampoule à décanter. La couche organique a été lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et condensée. Le matériau brut a été purifié sur une colonne SNAP Biotage 340G (0-50 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane) pour donner l'acétate de 6-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-3,6-dihydro-2H-pyran-3-yle (13,6 g, 49,9 mmol, rendement 86 %) sous la forme d'une huile jaune pâle ;¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5,84-5,88 (m, 2H), 5,26-5,28 (m, 1H), 5,20-5,25 (m, 1H), 3,84 (dd, J=6,25, 1,95 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H) , 0,91 (s, 9H), 0,13 (d, J = 1,17 Hz, 6H).

E. Acétate de 3,6-dihydro-2H-pyran-3-yle

[0469]L'acétate de 6-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-3,6-dihydro-2H-pyran-3-yle (13,6 g, 49,9 mmol) a été dissous dans du DCM (250 mL), placé sous atmosphère d'azote et refroidi à -30°C. C. (glace sèche/acétone, jusqu'à ce que la température soit atteinte). Du triéthylsilane (15,95 ml, 100 mmol) a ensuite été ajouté lentement via une seringue, suivi d'une addition goutte à goutte d'éthérate de trifluorure de bore (7,59 ml, 59,9 mmol). La réaction a été maintenue sous azote et laissée se réchauffer lentement. Après 1 h, le mélange réactionnel a été désactivé par des ajouts de bicarbonate de sodium saturé. Après transfert dans une ampoule à décanter, la couche organique a été lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et condensée. Le matériau brut a été purifié sur une colonne 340G SNAP Biotage (0-80 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane). L'évaporation des fractions propres a donné l'acétate de 3,6-dihydro-2H-pyran-3-yle (5,5 g, 38,7 mmoles, rendement 77 %) sous la forme d'une huile incolore;¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5,09 (dtt, J=5,73, 2,21, 2,21, 1,17, 1,17 Hz, 1H), 4,19-4,28 (m, 1H), 4,04-4,15 (m, 1H), 3,89-3,98 (m, 1H), 3,76-3,84 (m, 1H), 2,10 (s, 3H).

F. 3,6-dihydro-2H-pyran-3-ol

[0470]A une solution d'acétate de 3,6-dihydro-2H-pyran-3-yle (5,5 g, 38,7 mmoles) dans du méthanol (130 ml), on a ajouté 10 gouttes de méthylate de sodium à 25 % dans du méthanol. La solution a été laissée sous agitation à température ambiante. Après 30 min, la CCM (acétate d'éthyle à 10 % dans l'hexane ; coloration au permanganate) montre un rapport d'environ 1:1 du matériau de départ au produit. 10 gouttes supplémentaires de méthoxyde de sodium à 25 % dans du méthanol ont été ajoutées. Après 30 minutes, la CCM a montré un rapport d'environ 3:1 du produit au matériau de départ. 10 gouttes supplémentaires de méthoxyde de sodium à 25 % dans du méthanol ont été ajoutées. Après 30 minutes supplémentaires, la CCM a montré une conversion complète en produit. Amberlist 15 a été ajouté et l'agitation a été poursuivie pendant 15 min avant de filtrer. L'évaporation du solvant a donné le 3,6-dihydro-2H-pyran-3-ol (3,8 g, 38,0 mmoles, rendement 98 %) sous la forme d'une huile incolore;¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5,90-6,02 (m, 2H), 4,19 (dt, J=2,83, 1,51 Hz, 1H), 4,15 (dt, J=2,83, 1,51 Hz, 1H), 4,09 (q, J=1,95 Hz, 1H ), 4,05 (q, J = 1,95 Hz, 1H), 3,96-4,00 (m, 1H), 1,92 (br. s., 1H).

G. 2H-pyran-3(6H)-one

[0471]Du 3,6-dihydro-2H-pyran-3-ol (2,44 g, 24,37 mmol) a été dissous dans du DCM (100 mL) et refroidi à 0°C avant d'ajouter lentement du periodinane de Dess-Martin (10,34 g, 24,37 mmol). La réaction a été laissée se réchauffer lentement à température ambiante en 5 h. La réaction a ensuite été filtrée sur célite. Après concentration du filtrat, le matériau brut a été purifié sur une colonne SNAP Biotage 100G (acétate d'éthyle 0-80 % dans l'hexane) pour donner de la 2H-pyran-3(6H)-one (2,33 g, 23,75 mmol, rendement 97 %) sous forme de une huile incolore;¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7,07-7,17 (m, 1H), 6,15-6,25 (m, 1H), 4,39 (t, J = 2,54 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H).

H. 5-oxotétrahydro-2H-pyran-3-ylcarbamate de benzyle

[0472]De la 2H-pyran-3(6H)-one (2,33 g, 23,75 mmol), du carbamate de benzyle (4,31 g, 28,5 mmol) et du DCM (2,375 ml) ont été ajoutés à un petit flacon et agités vigoureusement. Au sirop épais, on a ajouté du nitrate de bismuth(III) pentahydraté (1,728 g, 3,56 mmol). Le flacon a été bouché et la réaction a été agitée vigoureusement pendant une nuit. La réaction a été diluée avec du DCM et filtrée à travers un tampon de célite. Le filtrat a été condensé et purifié sur une colonne SNAP Biotage 100G (10-100 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane) pour donner du benzyl 5-oxotétrahydro-2H-pyran-3-ylcarbamate (4,35 g, 17,45 mmol, 73,5 % de rendement) sous forme d'une solution pâle. huile jaune;¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7,28-7,41 (m, 5H), 5,20-5,28 (m, 1H), 5,05-5,15 (m, 2H), 4,24-4,35 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 3,89- 3,95 (m, 1H), 3,80-3,87 (m, 1H), 2,73 (d, J = 5,47 Hz, 1H), 2,64-2,71 (m, 1H).

I. 5-hydroxytétrahydro-2H-pyran-3-ylcarbamate de benzyle

[0473]Du benzyl 5-oxotétrahydro-2H-pyran-3-ylcarbamate (4,35 g, 17,45 mmol) et du chlorure de cérium(III) heptahydraté (6,50 g, 17,45 mmol) ont été dissous dans du méthanol (100 ml) avant refroidissement à 0°C. Borohydrure de sodium (0,660 g, 17,45 mmol) a ensuite été ajouté lentement. Un bouillonnement intense a été observé. La réaction a été laissée sous agitation à 0°C pendant 30 minutes avant la trempe par addition d'acétone (-3 ml) et agitation à température ambiante pendant 30 minutes supplémentaires. La réaction a ensuite été évaporée à sec. Le matériau a été partagé entre du DCM et de l'eau et la couche aqueuse a été lavée avec du DCM (5x). Les couches organiques ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et condensées pour donner du 5-hydroxytétrahydro-2H-pyran-3-ylcarbamate de benzyle impur (2,5 g, 9,95 mmol, rendement 57,0 %) sous la forme d'un solide blanc ;¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7,28-7,39 (m, 5H), 5,90-6,06 (m, 1H), 5,10 (d, J=4,29 Hz, 2H), 3,59-3,97 (m, 6H), 1,77-2,06 (m, 3H) ; SM (ESI) m/z 252,1 [M+1]⁺.

J. 5-aminotétrahydro-2H-pyran-3-ol

[0474]Le 5-hydroxytétrahydro-2H-pyran-3-ylcarbamate de benzyle (2,5 g, 9,95 mmol) a été dissous dans du DCM (20 ml) et du méthanol (20,00 ml) avant de charger le catalyseur (10 % de palladium sur carbone) et de coiffer avec un joint en T . Le ballon a été mis sous vide et rincé avec de l'hydrogène (3x), en maintenant une atmosphère d'hydrogène avec un ballon. La réaction a été laissée sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Une fois que la totalité du matériau a été convertie en produit (comme déterminé par LCMS), la réaction a été filtrée à travers un tampon de célite, en lavant soigneusement avec du DCM et du méthanol. Le filtrat a été condensé pour donner du 5-aminotétrahydro-2H-pyran-3-ol brut (1,13 g, 9,65 mmol, rendement 97 %) sous forme de gomme tan.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4,28-4,66 (m, 2H), 3,66 (ddd, J=10,93, 3,90, 1,56 Hz, 2H), 3,44-3,55 (m, 1H), 2,89-3,01 (m, 2H), 2,81 (s, 1H), 2,01-2,13 (m, 1H), 1,22 (d, J = 12,10 Hz, 1H).

K. 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle

[0475](1r,4r)-4-Méthoxycyclohexanamine (4,39 g, 34,0 mmol), 2-chloro-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (3,95 g, 16,98 mmol), DIEA (5,93 mL, 34,0 mmol) et 1 ,4-dioxane (100 ml) ont été combinés et chauffés à 80°C pendant une nuit. La réaction a été retirée du feu et condensée. Le matériau brut a été purifié sur un Biotage (acétate d'éthyle à 20-80 % dans des hexanes) pour donner du 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (3,1 g, 9,53 mmol, rendement 56 %) sous la forme d'un solide jaune pâle ;¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm 8,60 (s, 0,35H), 8,54 (s, 0,65H), 8,05 (d, J=7,4 Hz, 0,64H), 7,87 (d, J=8,2 Hz, 0,36H), 4,22 ( q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,69-3,90 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,00-3,20 (m, 1H), 2,40 (s, 2H), 2,38 (s, 1H), 1,79 -2,12 (m, 4H), 1,09-1,44 ppm (m, 7H); SM (ESI) m/z 326,3 [M+1]⁺.

L. Acide 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique

[0476]Le 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (3,1 g, 9,53 mmol) a été dissous dans de l'éthanol (60 ml) avant d'ajouter une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (2 M, 23,81 mL, 47,62 mmol) et agitation à température ambiante. Après 30 min, LCMS a montré la masse de produit principalement souhaitée. Le mélange réactionnel a été neutralisé par addition d'une solution aqueuse saturée d'acide citrique. Le précipité résultant a été filtré et séché pour donner l'acide 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxylique (2,76 g, 9,28 mmol, rendement 97 %) sous la forme d'un solide blanc. ;¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm 12,59 (s, 1H), 8,57 (s, 0,38H), 8,50 (s, 0,62H), 7,94 (d, J=7,4 Hz, 0,62H), 7,77 (d, J=7,8 Hz , 0.38H), 3.70-3.90 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.02-3.18 (m, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.36 (s., 1H), 1.83-2.09 (m , 4H), 1,11-1,46 ppm (m, 4H); SM (ESI) m/z 298,2 [M+1]⁺

M. 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0477]L'acide 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique (2,66 g, 8,94 mmol) et HATU (5,10 g, 13,42 mmol) ont été dissous dans du DMF (35 ml) et laisser agiter 5 minutes à température ambiante avant d'ajouter le chlorure d'ammonium (2,392 g, 44,7 mmol) et la DIEA (7,81 mL, 44,7 mmol). La réaction a été laissée sous agitation à température ambiante pendant 30 min. La LCMS montre que la masse de produit souhaitée est dominante et la réaction a été partagée entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée une fois avec de la saumure avant séchage sur sulfate de sodium, filtration et condensation. Après séchage, du 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (2,54 g, 8,57 mmoles, rendement 96 %) a été obtenu sous la forme d'un solide blanc;¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm 8,41 (s, 1H), 7,63 (d, J=7,0 Hz, 0,76H), 7,45 (d, J=7,0 Hz, 0,24H), 7,08 (br. s., 1H), 3,66 -3.85 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (br. s., 1H), 2.32 (s, 3H), 1.81-2.11 (m, 4H), 1.10-1.44 ppm (m, 4H) ; SM (ESI) m/z 283,2 [M+1]⁺

N. 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)-pyrimidine-5-carboxamide

[0478]Du 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (3 g, 10,12 mmoles) a été dissous dans de la NMP (30 ml). A 0°C, du mCPBA (2,268 g, 10,12 mmoles) a ensuite été ajouté par portions et la réaction a été agitée tout en élevant lentement la température de réaction à température ambiante. Après 30 minutes, le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau (200 ml), agité pendant 10 minutes et le solide résultant a été éliminé par filtration. Le filtrat a été concentré sous vide pour donner le 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide sous la forme d'une solution limpide légèrement jaune dans de la NMP (-25 ml). Ce produit brut a été utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z 313,3 [M+1]⁺.

O. 4-((3S,5R)-5-Hydroxytétrahydro-2H-pyran-3-ylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((3R,5S )-5-hydroxy-tétrahydro-2H-pyran-3-ylamino)-2-((1 r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((3S,5S)-5-hydroxytétrahydro- 2H-pyran-3-ylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((3R,5R)-5-hydroxy-tétrahydro-2H-pyran-3-ylamino )-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0479]Au 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)-pyrimidine-5-carboxamide (3,1 g, 9,92 mmol) dans de la NMP (25 ml)) a été ajouté du 5-aminotétrahydro-2H-pyrane brut -3-ol (1,15 g, 9,82 mmol) en solution dans la NMP (20 mL). A la suspension, on a ajouté de la DIEA (8,57 ml, 49,1 mmoles) et la réaction a été chauffée à 100°C pendant une nuit. La plus grande partie de la NMP a été éliminée par évaporation à 70°C, le résidu a été dilué avec du DCM et purifié sur une colonne SNAP Biotage 340G (0-15 % de méthanol dans du DCM sur 2000 ml). Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner 2,8 g (78 %) de matériau pur à environ 85 %. Le matériau a été dissous dans du DCM et repurifié sur une colonne SNAP Biotage 340G (2-15 % de méthanol saturé d'ammoniac dans du dichlorométhane). Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner un mélange de quatre produits (deux diastéréoisomères et leurs énantiomères correspondants ; 1,95 g), > 99 % purs. Le matériau brut a été séparé par SFC chiral en utilisant une colonne AD-H pour donner 4 composés marqués PEAK 1 à PEAK 4, avec PEAK 1 étant le premier composé éluant et PEAK 4 étant le dernier composé éluant.

[0480]PIC 1 :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,41 (s, 1H), 4,38 (br. s., 1H), 3,53-3,79 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,87-2,98 (m, 3H), 1,89-2,07 (m , 4H), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,19-1,43 (m, 4H); SM (ESI) m/z 366,3 [M+1]⁺.

[0481]PIC 2 :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,86-9,01 (h, 1H), 8,35 (é. f., 1H), 6,91-7,18 (h, 1H), 4,91-4,99 (h, 1H), 3,49-4,13 (h, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,85-3,15 (m, 3H), 1,79-2,28 (m, 5H), 1,08-1,41 (m, 5H), 1,04 (d, J = 6,25 Hz, 1H) ; SM (ESI) m/z 366,3 [M+1]⁺.

[0482]PIC 3 :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,86-9,02 (m, 1H), 8,32-8,40 (m, 1H), 6,88-7,20 (m, 1H), 4,91-5,00 (m, 1H), 3,49-4,15 (m, 5H), 3,22 ( s, 3H), 2,79-3,14 (m, 3H), 1,82 (s, 5H), 1,12 (t, J = 7,22 Hz, 6H) ; SM (ESI) m/z 366,3 [M+1]⁺.

[0483]PIC 4 :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,99-9,24 (h, 1H), 8,36 (é. f., 1H), 6,79-7,20 (h, 2H), 4,72-4,94 (h, 1H), 4,17-4,46 (h, 1H), 3,43 -3,77 (m, 4H), 3,23 (s, 4H), 3,03-3,13 (m, 1H), 2,73 (s, 1H), 1,98 (br. s., 6H), 1,03-1,35 (m, 5H); SM (ESI) m/z 366,3 [M+1]⁺.

Exemple 8 : 4-(3-Hydroxy-3-méthylbutylamino)-2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0484]

[00109]

A. 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)-pyrimidine-5-carboxamide

[0485]À une solution incolore agitée de 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (0,200 g, 0,675 mmol; synthèse décrite ici) dans NMP (2 mL) a été ajouté du mCPBA (0,151 g, 0,675 mmol) à 0°C par portions. Le mélange réactionnel a ensuite été agité à température ambiante pendant 2 h jusqu'à la fin de la réaction comme indiqué par LCMS. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau (20 ml) et filtré. Le filtrat a été concentré pour donner le 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,211 g, rendement 100 %) sous la forme d'un solide collant blanc qui a été utilisé à l'étape suivante. sans autre purification. SM (ESI) m/z 313,1 [M+1]⁺.

B. 4-(3-Hydroxy-3-méthylbutylamino)-2-((1r,4r)-4-méthoxy-cyclo-hexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0486]A une solution de 2-((1r,4r)-4-méthoxy-cyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,211 g, 0,675 mmol) et DIEA (0,236 mL, 1,351 mmol) dans NMP (2 mL) a été ajouté du 4-amino-2-méthylbutan-2-ol (0,105 g, 1,013 mmol) à température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité pendant 2 h à 70 °C. Une fois la réaction terminée comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (0 % à 15 % de méthanol saturé d'ammoniac dans du DCM). Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner le 4-(3-hydroxy-3-méthylbutylamino)-2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide (0,143 g, rendement 60,2 %, 95,8 % pur) sous la forme d'un solide jaune pâle.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,81-9,03 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 6,75-7,06 (m, 2H), 4,28 (s, 1H), 3,63-3,77 (m, 1H), 3,39-3,52 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,02-3,11 (m, 1H), 1,81-2,06 (m, 4H), 1,57-1,67 (m, 2H), 1,21-1,34 (m, 2H), 1,16 (br. s., 1H), 1,13 (s, 8H). SM (ESI) m/z 352,4 [M+1]⁺.

Exemple 9 : 4-((1R,2S)-2-(Hydroxyméthyl)cyclopentylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((1S,2R)-2- (Hydroxyméthyl)cyclopentylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0487]

[00110]

A. 4-(cis-2-(hydroxyméthyl)cyclopentylamino)-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle

[0488]A une solution agitée de 4-chloro-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (5,00 g, 21,49 mmol) et de cis-(2-aminocyclopentyl)-méthanol (2,60 g, 22,56 mmol) dans de l'éthanol (85 mL ) a été additionné de DIEA (5,61 mL, 32,2 mmol) et chauffé à 60°C pendant 2,5 h. Une fois la réaction terminée, comme indiqué par LCMS et TLC, la réaction a été retirée du feu et concentrée, puis purifiée par Chromatographie sur gel de silice (0-80 % acétate d'éthyle/hexane). Les fractions de produit souhaitées ont été combinées et concentrées pour donner le 4-(cis-2-(hydroxyméthyl)cyclopentylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (6,4 g, rendement 96 %) sous la forme d'un solide blanc. SM (ESI) m/z 312,4 [M+1]⁺.

B. Acide 4-(cis-2-(hydroxyméthyl)cyclopentylamino)-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxylique

[0489]A une solution agitée du 4-(cis-2-(hydroxyl-méthyl)cyclopentylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (6,4 g, 20,55 mmol) dans de l'éthanol (100 mL) a été ajouté de l'hydroxyde de sodium aqueux solution (1 M, 51,4 mL, 51,4 mmol) à température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 2 h. Une fois la réaction terminée comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été concentré, dilué avec de l'eau (100 ml), puis neutralisé sous agitation avec une solution aqueuse d'acide citrique (2 M, 51,4 ml, 103 mmol). Le précipité résultant a été filtré, lavé avec de l'eau (2 x 50 ml) et séché pour donner l'acide 4-(cis-2-(hydroxyméthyl)-cyclopentylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique (5,6 g, 96 % rendement) sous forme de solide blanc.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm δ 13,17 (br. s., 1H), 8,71 (d, J=7,42 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 4,49-4,60 (m, 2H), 3,40-3,46 (m, 1H) , 3,32-3,39 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,22 (sxt, J=6,87 Hz, 1H), 1,95-2,04 (m, 1H), 1,78 (qd, J=4,49, 8,00 Hz, 1H ), 1,66-1,72 (m, 1H), 1,49-1,61 (m, 2H). SM (ESI) m/z 284,3 [M+1]⁺.

C. 4-(cis-2-(hydroxyméthyl)cyclopentylamino)-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxamide

[0490]Une suspension blanche de l'acide 4-(cis-2-(hydroxyméthyl)-cyclopentylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique (5,6 g, 19,76 mmol) et de HATU (11,27 g, 29,60 mmol) a été dissoute dans du DMF (79 mL) et agité pendant 5 min à température ambiante avant d'ajouter du chlorure d'ammonium (5,29 g, 99 mmol) et du DIEA (17,26 mL, 99 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 1 h puis dilué avec de l'eau (200 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 200 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure (100 ml), séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le DMF résiduel a été éliminé en mettant en suspension la suspension blanche dans 200 ml d'eau et 200 ml d'hexanes. Le mélange biphasique a été agité vigoureusement pendant 30 min, filtré et lavé avec des hexanes pour donner le 4-(cis-2-(hydroxyl-méthyl)cyclopentylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (4,50 g, rendement 81 %) sous forme de solide blanc. SM (ESI) m/z 283,4 [M+1]⁺.

D. 4-(cis-2-(hydroxyméthyl)cyclopentylamino)-2-(méthylsulfonyl)-pyrimidine-5-carboxamide

[0491]A une suspension agitée du 4-(cis-2-(hydroxyméthyl)-cyclopentylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (3,5 g, 12,40 mmol) dans du DCM (62 ml) et de l'acétone (62 ml) a été mCPBA ajouté (5,56 g, 24,79 mmol) et agité à température ambiante pendant 1,5 h. Le mélange réactionnel brut a été désactivé par addition de 75 ml d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 10 %, agité pendant 5 min, avant d'évaporer la plupart des solvants volatils. Le matériau a été partagé entre de l'acétate d'éthyle (200 ml) et de l'eau (200 ml), et les couches organiques combinées ont été lavées avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis de la saumure. Les couches aqueuses combinées ont ensuite été lavées avec de l'acétate d'éthyle (3x), les couches organiques ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et condensées. Après séchage sous vide poussé, du 4-(cis-2-(hydroxyméthyl)cyclopentylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (1,2 g, 3,82 mmoles, rendement 30,8 %) a été obtenu sous la forme d'un solide blanc. SM (ESI) m/z 315,2 [M+1]⁺.

E. 4-((1R,2S)-2-(hydroxyméthyl)cyclopentylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((1S,2R)-2-( Hydroxyméthyl)-cyclopentylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0492]A une suspension agitée de 4-(cis-2-(hydroxyméthyl)cyclopentylamino)-2-(méthyl-sulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (1,2 g, 3,82 mmol) et de chlorhydrate de (1r,4r)-4-méthoxycyclohexanamine (1,90 g, 11,46 mmol) dans du dioxane (40 mL) a été ajouté DIEA (4 mL, 22,92 mmol) et la solution résultante a été agitée à 100°C pendant 48 h. Le mélange réactionnel brut a été concentré, puis purifié par Chromatographie sur gel de silice (0 % à 15 % de méthanol saturé d'ammoniac dans du DCM). Les fractions de produit étaient impures et le produit souhaité a été précipité et filtré à partir des fractions combinées en utilisant du DCM, du méthanol et de l'eau pour donner le composé du titre sous la forme d'un mélange de deux énantiomères (0,420 g, rendement de 30,3 %) sous la forme d'un solide blanc. Le matériau brut a été séparé par SFC chiral en utilisant une colonne AD-H pour donner 2 composés marqués PEAK 1 et PEAK 2, avec PEAK 1 étant le premier composé éluant et PEAK 2 étant le deuxième composé éluant.

[0493]PIC 1.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9,04-9,21 (m, 1H), 8,31-8,39 (m, 1H), 6,87-7,12 (m, 2H), 4,33-4,46 (m, 2H), 3,57-3,80 (m, 1H), 3,35- 3,44 (m, 1H), 3,25-3,31 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,08 (t, J=8,20 Hz, 1H), 2,09-2,23 (m, 1H), 2,00 (d, J= 11,71 Hz, 2H), 1,80-1,94 (m, 3H), 1,63-1,78 (m, 2H), 1,50-1,61 (m, 2H), 1,44 (br. s., 1H), 1,09-1,33 (m, 5H ); SM (ESI) m/z 364,5 [M+1]⁺.

[0494]PIC 2.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9,03-9,18 (h, 1H), 8,34 (é. f., 1H), 6,87-7,11 (h, 2H), 4,32-4,48 (h, 2H), 3,58-3,77 (h, 1H), 3,35 -3,45 (m, 1H), 3,28 (dd, J=7,03, 10,15 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,03-3,13 (m, 1H), 2,09-2,25 (m, 1H), 2,00 (d , J = 8,59 Hz, 2H), 1,81-1,95 (m, 3H), 1,63-1,77 (m, 2H), 1,51-1,60 (m, 2H), 1,37-1,47 (m, 1H), 1,09-1,33 (m , 5H); SM (ESI) m/z 364,5 [M+1]⁺.

Exemple 10 : 4-((1R,3R)-3-Hydroxy-3-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((1R,3S)-3 -Hydroxy-3-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0495]

[00111]

A. (1S,3R)-3-(dibenzylamino)cyclohexanol

[0496]A une suspension de (1S,3R)-3-aminocyclohexanol (5 g, 43,4 mmol; préparé comme décrit dansTétraèdre : Asymétrie15 : 2051-2056 (2004)) et du bicarbonate de sodium (12,03 g, 143 mmol) dans de l'éthanol (100 mL) a été ajouté du (chlorométhyl)benzène (15,01 mL, 130 mmol) à température ambiante. Le mélange réactionnel a été chauffé à 75°C pendant une nuit. A la fin de la réaction comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été concentré. Le résidu a ensuite été dissous dans du DCM (250 ml) et lavé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1 N, 2 x 100 ml) et de la saumure (1 x 100 ml). Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, concentrées et purifiées par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle à 0 %-80 % dans des hexanes) pour donner du (1S,3R)-3-(dibenzylamino)cyclohexanol (11,70 g, 91 % ) sous la forme d'une huile jaune épaisse.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,26-7,37 (m, 8H), 7,17-7,22 (m, 2H), 4,56 (d, J=4,30 Hz, 1H), 3,57 (s, 4H), 3,16-3,26 (m, 1H), 2,41 (tt, J=3,17, 11,86 Hz, 1H), 1,99-2,06 (m, 1H), 1,72 (d, J=8,20 Hz, 2H), 1,63-1,69 (m, 1H), 1,18-1,28 (m, 2H ), 0,98 (t, 2H); SM (ESI) m/z 296,4 [M+1]⁺.

B. (R)-3-(dibenzylamino)cyclohexanone

[0497]Du chlorure d'oxalyle (2,70 mL, 30,9 mmol) a été dissous dans du DCM sec (150 mL) et refroidi à -78 °C. Du DMSO (4,78 mL, 67,3 mmol) dans du DCM sec (20 mL) a été ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel et le La réaction a été agitée pendant 15 min à -78°C. Ensuite, du (1S,3R)-3-(dibenzylamino)cyclohexanol (8,287 g, 28,1 mmol) dans du DCM sec (100 mL) a été ajouté goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à addition et le le mélange réactionnel a été agité à -78°C pendant 15 min. De la TEA (19,55 mL, 140 mmol) a ensuite été ajoutée et la réaction a été agitée à -78°C pendant 1 h. Le bain de neige carbonique a été retiré et le mélange réactionnel a été laissé se réchauffer à température ambiante et agité pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été lavé avec de la saumure (100 ml), la couche organique a été séparée, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée. Lors de l'addition lente d'éther diéthylique au résidu, les impuretés ont précipité et ont été séparées par filtration. L'addition d'éther diéthylique au filtrat a donné la (R)-3-(dibenzylamino)cyclohexanone (6,05 g, 74 %) sous la forme d'un solide blanc qui a été recueilli par filtration et séché.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,26-7,39 (m, 8H), 7,17-7,25 (m, 2H), 3,56-3,70 (m, 4H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,60-2,69 (m, 1H), 2,25- 2,42 (m, 2H), 2,04-2,11 (m, 1H), 1,88-1,99 (m, 2H), 1,69-1,82 (m, 1H), 1,18-1,33 (m, 1H); SM (ESI) m/z 294,4 [M+1]⁺.

C. (3R)-3-(Dibenzylamino)-1-méthylcyclohexanol

[0498]A une solution limpide et incolore de (R)-3-(dibenzylamino)cyclohexanone (5,697 g, 19,42 mmol) dans de l'éther diéthylique sec (300 ml), a été ajoutée goutte à goutte une solution de bromure de méthylmagnésium 3 M (8,09 ml, 24,27 mmol) lentement à 0°C. Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 15 minutes et le bain de glace a ensuite été retiré. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 2 h. Une fois la réaction terminée, comme indiqué par LCMS et TLC, la solution trouble a été lentement versée dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (250 ml). La couche éthérée a été séparée et la couche aqueuse a été réextraite avec de l'éther (250 ml). Les couches d'éther combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium concentré et purifiées par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle de 0 % à 80 % dans des hexanes) pour donner deux isomères diastéréoisomères de (3R)-3-(dibenzylamino)-1-méthylcyclohexanol (isomère 1 et isomère 2). L'isomère 1 (2,704 g, 45 %) a été obtenu sous la forme d'un solide blanc et l'isomère 2 (1,866 g, 31 %) sous la forme d'une huile incolore, qui contenait encore une petite quantité d'impuretés. L'isomère 2 a été utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

[0499]Isomère 1 :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,25-7,36 (m, 8H), 7,15-7,21 (m, 2H), 3,85 (s, 1H), 3,55 (s, 4H), 2,86 (tt, J=3,37, 12,06 Hz, 1H), 1,70 -1,81 (m, 2H), 1,38-1,49 (m, 3H), 1,32 (t, J = 12,30 Hz, 1H), 1,15-1,27 (m, 2H), 1,12 (s, 3H) ; SM (ESI) m/z 310,4 [M+1]⁺.

[0500]Isomère 2 : MS (ESI) m/z 310,4 [M+1]⁺.

D. (3R)-3-amino-1-méthylcyclohexanol

[0501]Une solution d'isomère 1 (2,704 g, 8,74 mmol) dans de l'éthanol (50 ml) a été traitée avec de l'hydroxyde de palladium sur charbon et agitée sous un ballon rempli d'hydrogène gazeux pendant une nuit. À la fin de la réaction comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été filtré à travers un tampon de célite et le filtrat a été concentré pour donner un isomère diastéréomérique de (3R)-3-amino-1-méthylcyclohexanol (isomère 3, 0,856 g, 76 %) sous la forme d'une huile jaune épaisse. Isomère 3 :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3,91 (br. s., 1H), 2,73-2,84 (m, 1H), 1,61-1,72 (m, 2H), 1,54 (tt, J=3,66, 13,13 Hz, 1H), 1,34-1,47 (m , 2H), 1,01-1,13 (m, 4H), 0,86-0,93 (m, 1H), 0,74-0,85 (m, 1H); SM (ESI) m/z 130,2 [M+1]⁺.

[0502]La même procédure que celle décrite ci-dessus en utilisant l'isomère 2 (1,823 g, 5,89 mmol) dans de l'éthanol (25 mL) a été utilisée pour accéder à un autre isomère diastéréomérique de (3R)-3-amino-1-méthylcyclohexanol (isomère 4, 0,162 g, 21 % ) contenant une petite quantité d'impuretés. L'isomère 4 a été utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

E. 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)-pyrimidine-5-carboxamide

[0503]À une solution incolore agitée de 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (0,250 g, 0,843 mmol; synthèse décrite ici) dans NMP (2 mL) a été ajouté mCPBA (0,189 g, 0,843 mmol) à 0°C par portions. Le mélange réactionnel a ensuite été agité à température ambiante pendant 2 h jusqu'à la fin de la réaction comme indiqué par LCMS. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau (20 ml) et filtré. Le filtrat a été concentré pour donner le 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,263 g, rendement 100 %) sous la forme d'un solide collant blanc qui a été utilisé à l'étape suivante. sans autre purification. SM (ESI) m/z 313,1 [M+1]⁺.

F. 4-((1R,3R)-3-hydroxy-3-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((1R,3S)-3- Hydroxy-3-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0504]A une solution de 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,263 g, 0,842 mmol) et DIEA (0,294 mL, 1,684 mmol) dans NMP (3 mL) a été ajouté l'isomère 3 (0,163 g, 1,263 mmol) à température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité pendant 2 h à 70 °C. Une fois la réaction terminée comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (0 % à 20 % de méthanol saturé d'ammoniac dans du DCM). Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner un isomère diastéréomérique de 4-((1R)-3-hydroxy-3-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclo-hexylamino)pyrimidine-5-carboxamide ( isomère 5, 0,265 g, rendement 83 %) sous la forme d'un solide blanc. Isomère 5 :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,79 (d, J=7,42 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 6,76-7,05 (m, 2H), 4,12-4,32 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,57-3,82 (H, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,04-3,16 (H, 1H), 1,81-2,05 (H, 6H), 1,60-1,74 (H, 2H), 1,42-1,54 (H, 2H), 1,15 -1,35 (m, 6H), 1,12 (s, 4H); SM (ESI) m/z 378,5 [M+1]⁺.

[0505]La même procédure que celle décrite ci-dessus en utilisant l'isomère 4 (0,163 g, 1,263 mmol), le 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,263 g, 0,842 mmol) et DIEA (0,294 mL, 1,684 mmol) dans du NMP (3 mL) a été utilisé pour accéder à un autre isomère diastéréomérique de 4-((1R)-3-hydroxy-3-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide (isomère 6, 0,043 g, rendement 14 %) sous la forme d'un solide blanc. Isomère 6 :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,99 (d, J=4,69 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 6,69-7,08 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,95-4,13 (m, 1H), 3,59-3,71 (H, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,04-3,16 (H, 1H), 1,86-2,05 (H, 5H), 1,62-1,83 (H, 2H), 1,43-1,57 (H, 1H), 1,23 -1,40 (m, 5H), 1,09-1,21 (m, 7H); SM (ESI) m/z 378,5 [M+1]⁺.

[0506]La stéréochimie des isomères individuels a pu être déterminée après avoir répété la synthèse en utilisant du (1S,3R)-3-amino-1-méthylcyclohexanol (préparé comme décrit ici), qui a fourni l'isomère 6, à savoir le 4-((1R,3S)-3 -hydroxy-3-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide. Par conséquent, l'isomère 5 est le 4-((1R,3R)-3-hydroxy-3-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide.

Exemple 11 : 2-((1r,4R)-4-acétamidocyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0507]

[00112]

A. (1r,4r)-4-acétamidocyclohexylcarbamate de tert-butyle

[0508]A une solution sous agitation de tert-butyl(1r,4r)-4-aminocyclohexylcarbamate (1,0 g, 4,67 mmol) dans de l'acétate d'éthyle (30 mL) a été ajouté de l'anhydride acétique (0,485 mL, 5,13 mmol) en une portion. Le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant une nuit à température ambiante. De l'anhydride acétique supplémentaire (0,162 ml, 1,71 mmol) a été ajouté au mélange et le mélange a été agité pendant une heure supplémentaire à température ambiante. Le mélange réactionnel a ensuite été dilué avec 50 ml supplémentaires d'acétate d'éthyle et a été lavé avec 50 ml chacun d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Les couches aqueuses ont été combinées et extraites avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées pour donner du tert-butyl (1r,4r)-4-acétamidocyclohexylcarbamate (1,04 g, 4,06 mmol, rendement de 87 %) sous forme de solide qui a été utilisé sans autre purification.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,66-7,74 (m, 1H), 6,67-6,77 (m, 1H), 3,40 (d, J=7,42 Hz, 1H), 3,11-3,22 (m, 1H), 1,65-1,82 (m, 7H) , 1,37 (s, 9H), 1,16 (d, J = 8,20 Hz, 4H). SM (ESI) m/z 201,2 [M-tBu]⁺.

B. 2,2,2-trifluoroacétate de N-((1r,4r)-4-aminocyclohexyl)acétamide

[0509]A une solution sous agitation de tert-butyl(1r,4r)-4-acétamidocyclohexylcarbamate (1,04 g, 4,06 mmoles) dans du DCM (25 ml) a été ajouté du TFA (25 ml) en une portion. Le mélange résultant a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 90 minutes. Le mélange réactionnel a été concentré à sec. L'huile résultante a été triturée avec de l'éther diéthylique pour donner des solides qui ont été filtrés, rincés avec de l'éther diéthylique supplémentaire puis séchés sous vide pour donner du N-((1r,4r)-4-aminocyclohexyl)acétamide 2,2,2-trifluoroacétate (1,07 g, 3,96 mmol, rendement de 98 %), qui a été utilisé sans autre purification.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,82 (br. s., 3H), 3,42 (ddd, J=15,42, 7,61, 3,90 Hz, 1H), 2,89-3,04 (m, 1H), 1,87-1,95 (m, 2H), 1,78-1,85 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,29-1,42 (m, 2H), 1,11-1,25 (m, 2H). SM (ESI) m/z 157,0 [M+1]⁺.

C. 2-((1r,4R)-4-acétamidocyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0510]A une solution sous agitation de 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (190 mg, 0,604 mmol ; synthèse décrite ici) et de N-((1r,4r)- Du 4-aminocyclohexyl)-acétamide 2,2,2-trifluoroacétate (245 mg, 0,907 mmol) dans du DMSO (3 mL) a été additionné de DIEA (0,317 mL, 1,813 mmol). Le mélange résultant a été agité à 100°C pendant une nuit. Le mélange réactionnel brut a été concentré puis purifié par chromatographie sur gel de silice (0-15 % de méthanol dans du DCM). Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner le 2-((1r,4R)-4-acétamidocyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxy-cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide (102 mg, 0,261 mmol, rendement de 43,2 %) sous forme de solide.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,29 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,81 Hz, 1H), 4,60 (br. s., 1H), 3,36-3,62 (m, 2H), 2,00-2,17 (m, 1H), 1,60-1,97 (m, 10H), 0,93-1,35 (m, 10H). SM (ESI) m/z 391,2 [M+1]⁺.

Exemple 12A : 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxy-cyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, 4-((1R,3R)-3- Hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, 4-((1S,3R)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxycyclohexylamino )-pyrimidine-5-carboxamide, 4-((1S,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide

[0511]

[00113]

A. 3-oxocycloheptylcarbamate de tert-butyle

[0512]A un mélange sous agitation de cyclohept-2-énone (26,96 g, 245,0 mmol) et de carbamate de tert-butyle (28,7 g, 245 mmol) dans du DCM (245 ml), a été ajouté du nitrate de bismuth pentahydraté (22,79 g, 47,0 mmol). Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant une nuit. La réaction a été diluée avec de l'acétate d'éthyle (500 ml) et de l'eau (300 ml) et le mélange biphasique a été filtré à travers un lit de célite. Le lit de Celite a été bien lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, et les couches du filtrat ont été séparées. La couche organique a été concentrée en une huile qui a été purifiée par Chromatographie sur gel de silice (0-40 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes). Les fractions contenant le produit ont été concentrées pour donner le composé du titre (31,09 g, 137 mmol, rendement 55,9 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6,92 (d, J=7,03 Hz, 1H), 3,60 (d, J=8,59 Hz, 1H), 2,55-2,69 (m, 1H), 2,26-2,45 (m, 2H), 1,69-1,93 (m , 3H), 1,44-1,61 (m, 2H), 1,37 (d, J = 5,08 Hz, 11H). SM (ESI) m/z 228,5 [M+H]⁺.

B. tert-butyl (1R,3S)-3-hydroxycycloheptylcarbamate, tert-butyl (1R,3R)-3-hydroxycycloheptylcarbamate, tert-butyl (1S,3S)-3-hydroxycycloheptylcarbamate, tert-butyl (1S,3R)- 3-hydroxycycloheptylcarbamate

[0513]A une solution de 3-oxocycloheptylcarbamate de tert-butyle (31,09 g, 137 mmoles) dans du méthanol (454 ml), on a ajouté du borohydrure de sodium (15,52 g, 410 mmoles) par portions sur environ 10 minutes tout en mélangeant. La solution résultante a été agitée pendant 2 h à température ambiante puis diluée avec de l'eau (200 ml). Le méthanol a été éliminé sous vide et le mélange aqueux résultant a été encore dilué avec 500 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé. Les couches ont été séparées et la couche aqueuse réextraite avec 2 x 1000 ml d'acétate d'éthyle. Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées en une huile qui a été purifiée par chromatographie sur gel de silice (0-50 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes). Les fractions contenant le produit ont été concentrées pour donner du 3-hydroxycycloheptylcarbamate de tert-butyle (21,1 g, 92 mmol, rendement 67,3 %). SM (ESI) m/z 230,3 [M+H]⁺. Les deux réactions ci-dessus ont été répétées en commençant avec 9,52 g de cyclohept-2-énone et en donnant 9,27 g de 3-hydroxycycloheptylcarbamate de tert-butyle. Les deux lots de 3-hydroxycycloheptylcarbamate de tert-butyle ont ensuite été combinés. 29,2 g du matériau combiné ont été séparés en 4 stéréoisomères constitutifs (deux diastéréoisomères et leurs énantiomères correspondants) par SFC chiral préparatif utilisant des injections multiples sur une série de 3 colonnes séparées. Première colonne : ChiralPak IC-H, 250 × 30 mm I.D., isocratique 15 % d'éthanol dans du CO₂, 38°C. Deuxième colonne : ChiralCel OJ-H, 250×30 mm I.D., isocratique 10% isopropanol dans CO₂, 38°C. Troisième colonne : ChiralPak AD-H, 250×50 mm I.D., isocratique 20% isopropanol dans CO₂, 38°C. Les isomères séparés ont été caractérisés à l'échelle analytique Colonne Phenomenex Lux Amylose-2, 250×4,6 mm I.D., isocratique 15% éthanol dans CO₂(durée d'exécution de 10 min) et étiquetés comme Intermédiaire 1 à Intermédiaire 4.

Intermédiaire 1

[0514]5,4 g (23,55 mmol, rendement de 18,5 % à partir de la purification SFC). Temps de rétention : 4,065 minutes.

Intermédiaire 2

[0515]5,5 g (23,98 mmol, rendement de 18,8 % à partir de la purification SFC). Temps de rétention : 3,019 minutes.

Intermédiaire 3

[0516]7,2 g (31,34 mmol, rendement de 24,6 % à partir de la purification SFC). Temps de rétention : 3,675 minutes.

Intermédiaire 4

[0517]4,7 g (20,50 mmol, rendement de 16,1 % à partir de la purification SFC). Temps de rétention : 3,263 minutes.

C. (1S,3R)-3-aminocycloheptanol, (1R,3R)-3-aminocycloheptanol, (1S,3S)-3-aminocycloheptanol, (1R,3S)-3-aminocycloheptanol

[0518]75 mg (0,327 mmol) de chacun des matériaux correspondant à l'intermédiaire 1 à l'intermédiaire 4 de l'étape B ont été dissous séparément dans du DCM (11,25 ml) et du TFA (3,75 ml). Chaque réaction a été laissée sous agitation pendant une nuit à température ambiante. Le solvant de chaque réaction a été éliminé sous vide et chacun a ensuite été dissous dans un mélange d'acide chlorhydrique 4N dans du dioxane (5 ml) et du méthanol (5 ml). Chaque réaction a été mélangée pendant une nuit à température ambiante. Chacun des 4 mélanges réactionnels (contenant chacun un isomère de 3-aminocycloheptanol individuel) a été concentré sous pression réduite et utilisé sans autre purification. SM (ESI) m/z 130,2 [M+H]⁺pour chaque. La nomenclature de l'intermédiaire 1 à l'intermédiaire 4 a été maintenue à des fins de suivi.

D. 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexyl-amino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((1R,3R)-3-hydroxycycloheptylamino) -2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((1S,3R)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5 -carboxamide, 4-((1S,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0519]A chacun des concentrés (Intermédiaire 1 à Intermédiaire 4) de l'étape C a été ajouté du 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (53,7 mg, 0,1635 mmol), NMP (2 ml) et DIEA (0,286 ml, 1,635 mmol). Les 4 mélanges résultants ont été agités à 80°C pendant une nuit. Les solutions réactionnelles ont été condensées séparément sous pression réduite et les produits purifiés par HPLC préparative en phase inverse (5-80 % acétonitrile + 0,1 % acide trifluoroacétique dans l'eau + 0,1 % acide trifluoroacétique, en 30 min). Les fractions contenant le produit ont été concentrées sous pression réduite. Les résidus résultants ont été redissous séparément dans du méthanol (5 ml), passés sur un tube SPE en résine Varian StratoSpheres HCO3 pour l'élimination du TFA (équiv. de bicarbonate de 0,9 mmol), puis concentrés sous pression réduite pour donner les composés du titre en tant que pic 1 à pic. 4. Les isomères séparés (pic 1 à pic 4) ont été caractérisés sur une colonne ChiralPak AD-H à l'échelle analytique, 250 × 4,6 mm I.D., isocratique 40 % méthanol + 0,1 % diéthylamine dans CO₂(durée de fonctionnement de 10 minutes).

[0520]PIC 1 : 10,3 mg (0,027 mmol);¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9,02 (d, J=6,64 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,04 (d, J=7,42 Hz, 1H), 4,44 (br. s., 1H), 4,19 (br. s. , 1H), 3,56-3,90 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,09 (br. s., 1H), 1,04-2,11 (m, 18H). SM (ESI) m/z 378,3 [M+H]⁺. Temps de rétention : 2,534 minutes.

[0521]PIC 2 : 30,0 mg (0,079 mmol);¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,95 (d, J=6,25 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,06 (d, J=7,03 Hz, 1H), 4,46 (d, J=3,12 Hz, 1H), 3,86-4,18 ( m, 1H), 3,48-3,81 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,09 (br. s., 1H), 1,06-2,16 (m, 18H). SM (ESI) m/z 378,5 [M+H]⁺. Temps de rétention : 3,848 minutes.

[0522]PIC 3 : 22,0 mg (0,058 mmol);¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9,02 (d, J=7,03 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,04 (d, J=7,03 Hz, 1H), 4,45 (d, J=3,12 Hz, 1H), 4,20 (br. s., 1H), 3,56-3,91 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,09 (br. s., 1H), 1,06-2,12 (m, 18H). SM (ESI) m/z 378,5 [M+H]⁺. Temps de rétention : 4,557 minutes.

[0523]PIC 4 : 22,5 mg (0,060 mmol);¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,95 (d, J=6,64 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 6,47-7,21 (m, 1H), 4,46 (d, J=3,12 Hz, 1H), 3,94 (br. s., 1H), 3,73 (br. s., 2H), 3,23 (s, 3H), 3,09 (br. s., 1H), 1,04-2,18 (m, 18H). SM (ESI) m/z 378,3 [M+H]⁺. Temps de rétention : 2,607 minutes.

[0524]Du déplacement chimique du proton à ˜4,2 ppm dans le Pic 1 et le Pic 3 versus celui de ˜3,94 ppm dans les Pics 2 et 4 et aussi du proton à ˜9,02 ppm dans le Pic 1 et le Pic 3 versus celui de ˜8,95 ppm dans Pour les pics 2 et 4 dans les données RMN 1H données ci-dessus, l'affectation suivante a été faite : Le pic 1 et le pic 3 sont des énantiomères. Le pic 2 et le pic 4 sont des énantiomères.

[0525]En variante, une voie de synthèse chirale a été utilisée, décrite ci-dessous.

Exemple 12B : 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0526]

[00114]

A. Cyclohept-2-énol

[0527]A une solution de cyclohept-2-énone (10 g, 91 mmol) et de chlorure de cérium(III) heptahydraté (33,8 g, 91 mmol) dans du méthanol (45,5 mL) a été ajouté du borohydrure de sodium (3,43 g, 91 mmol) par portions pendant 10 minutes avec refroidissement au bain-marie. Le mélange réactionnel a ensuite été agité pendant 2,5 heures à température ambiante. La réaction a été désactivée par addition d'eau (45 ml) puis a été extraite avec du pentane (4 x 100 ml). Les extraits organiques combinés ont été séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite pour donner le composé du titre (8,30 g, 74,0 mmol, rendement de 82 %) sous la forme d'une huile qui a été utilisée sans autre purification.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5,49-5,71 (m, 2H), 4,66 (d, J = 4,29 Hz, 1H), 4,05-4,20 (m, 1H), 1,07-2,14 (m, 8H).

B. Cyclohept-2-énylméthylcarbonate

[0528]A une solution de cyclohept-2-énol (8,3 g, 74,0 mmol) dans du DCM (227 ml) et de la pyridine (35,9 ml, 444 mmol), a été ajouté du chloroformiate de méthyle (14,24 ml, 185 mmol) en refroidissant dans un bain de glace à une vitesse telle que T < 10°C. Une fois l'addition terminée, on a laissé la réaction se mélanger et se réchauffer à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été lavé avec 2 x 150 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1N. Les lavages combinés ont été contre-extraits avec 100 ml de DCM. Les couches de DCM combinées ont ensuite été lavées avec 150 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner le composé du titre (11,95 g, 70,2 mmol, rendement de 95 %) sous forme d'huile. qui a été utilisé sans autre purification.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5,83 (dddd, J=11,81, 7,03, 5,17, 2,15 Hz, 1H), 5,65 (d, J=11,71 Hz, 1H), 5,17 (d, J=6,64 Hz, 1H), 4,71 (d, J =4,30 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 1,99-2,23 (m, 2H), 1,79-1,94 (m, 2H), 1,56-1,72 (m, 3H), 1,34 (d, J=3,51 Hz, 1H).

C. (R)-2-(Cyclohept-2-ényl)isoindoline-1,3-dione

[0529]Sel de potassium de phtalimide (19,59 g, 106 mmol), dimère de chlorure d'allylpalladium (0,477 g, 1,322 mmol), (1S,2S)-(−)-1,2-diaminocyclohexane-N,N′-bis(2′-diphénylphosphinobenzoyle) (2,74 g, 3,97 mmol), du bromure de tétrahexylammonium (50,6 g, 116 mmol) et du DCM (212 ml) ont été combinés dans un ballon à fond rond. Le ballon a été balayé avec de l'azote puis placé dans un bain de sonication pendant 10 minutes. Du carbonate de cyclohept-2-énylméthyle (9,00 g, 52,9 mmoles) a ensuite été ajouté au ballon en une portion et le mélange résultant a été agité sous une atmosphère d'azote à température ambiante pendant une nuit. La réaction a été désactivée par addition de 50 ml d'eau et a ensuite été extraite avec 3 x 100 ml d'éther diéthylique. Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées en une huile qui s'est lentement solidifiée pendant la nuit. Les solides ont été triturés avec du méthanol (50 ml) et filtrés pour donner 7,6 g de produit brut. Le produit solide brut a été recristallisé dans du méthanol et séché sous vide pour donner le composé du titre (6,70 g, 27,8 mmoles, rendement de 52,5 %) sous la forme d'un solide dont on a déterminé qu'il avait un % e.e. de 97,2 (l'isomère S a été préparé de manière analogue comme standard en utilisant le ligand (1R,2R)-(−)-1,2-diaminocyclohexane-N,N′-bis(2′-diphénylphosphinobenzoyl)) par chromatographie SFC chirale analytique ( Phenomenex Lux Cellulose-4, 250×4,6 mm I.D., 5-50% isopropanol dans CO₂, gradient de 13 minutes).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,41-8,22 (m, 4H), 5,62-5,97 (m, 2H), 4,77 (d, J=11,32 Hz, 1H), 2,01-2,29 (m, 3H), 1,87-2,00 (m, 1H) , 1,62-1,78 (m, 2H), 1,45-1,61 (m, 1H), 1,17-1,32 (m, 1H). SM (ESI) m/z 242,3 [M+1]⁺.

D. 2-((1R,2S,3S)-2-Bromo-3-hydroxycycloheptyl)isoindoline-1,3-dione

[0530]A une solution de (R)-2-(Cyclohept-2-ényl)isoindoline-1,3-dione (4,00 g, 16,58 mmol) dans du chloroforme (40,0 ml) et de l'éthanol (1,400 ml) a été ajouté du N-bromosuccinimide (3,78 g, 21,22 mmol) sous forme solide pendant 5 minutes à température ambiante. Une fois l'addition terminée, le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant une nuit sous une atmosphère d'azote. Une portion supplémentaire de N-bromosuccinimide (1,9 g) et 1,4 ml d'éthanol ont ensuite été ajoutés et le mélange a été laissé continuer à se mélanger à température ambiante pendant une nuit sous une atmosphère d'azote. Une troisième portion de N-bromosuccinimide (1,0 g) et 1,4 ml d'éthanol supplémentaire ont été ajoutés au mélange et il a de nouveau été mélangé à température ambiante pendant une troisième nuit sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec. Le résidu résultant a été trituré avec 25 ml de chloroforme frais. Les solides ont été filtrés, rincés avec du chloroforme et le filtrat concentré sous pression réduite jusqu'à siccité. Du THF (40 ml) et de l'acide chlorhydrique 1 N (aq.) (10 ml) ont été ajoutés au filtrat concentré et le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 90 minutes. La solution a été concentrée sous pression réduite pour éliminer le THF. Le concentré a été dilué avec 125 ml d'acétate d'éthyle et 75 ml d'un mélange 1:1 d'eau:bicarbonate de sodium aqueux saturé. Les couches ont été séparées et la phase aqueuse a été réextraite avec 75 ml d'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner une huile qui a été purifiée par chromatographie sur gel de silice (0-30 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes). Les fractions contenant le produit souhaité ont été concentrées sous pression réduite en le composé du titre (3,9 g, 11,53 mmoles, rendement de 69,6 %) sous la forme d'un solide.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,88 (d, J=7,42 Hz, 4H), 5,48 (d, J=5,47 Hz, 1H), 4,73 (dd, J=10,54, 6,25 Hz, 1H), 4,24-4,38 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 2,32 (br. s., 1H), 1,67-1,96 (m, 5H), 1,40-1,60 (m, 2H). SM (ESI) m/z 320,1 [M−18]⁺. Une expérience COSY RMN et le¹Les données de RMN H rapportées ci-dessus ont été utilisées pour vérifier la régiochimie de la bromhydrine. Un NOE (via l'expérience NOESY) a été observé entre les protons sur le carbone du groupe amino et le carbone du groupe hydroxyle. Ceci vérifie une relation cis entre ces deux groupes fonctionnels (une relation trans, dépourvue de cette proximité spatiale, ne montrerait pas un tel effet).

E. 2-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptyl)isoindoline-1,3-dione

[0531]A une solution de 2-((1R,2S,3S)-2-bromo-3-hydroxycycloheptyl)isoindoline-1,3-dione (4,2 g, 12,42 mmol) dans du toluène (69 ml) et du méthanol (6,9 ml) a été a ajouté de l'hydrure de tributylétain (4,34 ml, 16,14 mmol) via une seringue en 10 minutes sous azote, suivi de 2,2'-azobis(2-méthylpropanenitrile) (0,204 g, 1,242 mmol) en une portion. La réaction a ensuite été chauffée au reflux pendant une nuit sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été concentré à sec sous pression réduite pour donner un résidu qui a été purifié par Chromatographie sur gel de silice (0-50 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes). Les fractions contenant le produit souhaité ont été concentrées sous pression réduite pour donner le composé du titre (2,6 g, 10,03 mmoles, rendement 81 %) sous la forme d'un solide.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,72-7,98 (m, 4H), 4,58 (d, J=4,29 Hz, 1H), 4,14 (br. s., 1H), 3,67 (dt, J=6,25, 3,90 Hz, 1H), 2,24- 2,40 (m, 1H), 2,04-2,19 (m, 1H), 1,81-1,95 (m, 2H), 1,39-1,80 (m, 6H). SM (ESI) m/z 259,9 [M+H]⁺.

E. (1S,3R)-3-Aminocycloheptanol

[0532]De la 2-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptyl)-isoindoline-1,3-dione (1800 mg, 6,94 mmol) a été dissoute dans du méthanol (86,80 ml). Du monohydrate d'hydrazine (0,354 ml, 7,29 mmoles) a été ajouté à la solution et le mélange résultant a été agité pendant une nuit au reflux. Une quantité supplémentaire de 0,2 éq (0,067 ml) d'hydrazine a été ajoutée et le mélange a été chauffé au reflux pendant une seconde nuit. Le mélange réactionnel a été concentré à un volume de quelques millilitres et filtré. Les solides ont été rincés avec 50 ml de DCM et de chloroforme et le filtrat résultant a été concentré sous pression réduite pour donner le composé du titre (174 mg, 1,347 mmol, rendement de 19,40 %) sous la forme d'une huile qui a été utilisée sans autre purification. SM (ESI) m/z 130,2 [M+H]⁺.

F. 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexyl-amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0533]Du (1S,3R)-3-aminocycloheptanol (87 mg, 0,672 mmol) et du DIEA (0,235 mL, 1,344 mmol) ont été ajoutés à une solution de 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexyl-amino)-4-( méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (105 mg, 0,336 mmol) dans NMP (1 mL). Le mélange résultant a été chauffé à 80°C pendant 4 h puis laissé refroidir à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été condensé sous pression réduite et le résidu purifié par HPLC préparative en phase inverse (5-80 % d'acétonitrile + 0,1 % de TFA dans l'eau + 0,1 % de TFA, en 30 min). Les fractions contenant le produit ont été concentrées sous pression réduite. Le résidu résultant a été redissous dans du méthanol (5 ml), passé sur un tube SPE en résine Varian StratoSpheres HCO3 pour l'élimination du TFA (équiv. de bicarbonate de 0,9 mmol), puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été trituré avec de l'acétonitrile et concentré sous pression réduite pour donner le composé du titre (67 mg, 0,177 mmol, rendement 52,8 %) sous la forme d'un solide.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,96 (d, J=5,86 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,00-7,16 (m, 1H), 4,46 (d, J=3,90 Hz, 1H), 3,85-4,09 (m, 1H ), 3,56-3,81 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,97-3,15 (m, 1H), 1,71-2,14 (m, 7H), 1,51 (d, J = 10,15 Hz, 11H). SM (ESI) m/z 378,3 [M+H]⁺.

[0534]SFC chiral analytique à l'aide d'une colonne ChiralPak AD-H (250 × 4,6 mm I.D., isocratique 40 % méthanol + 0,1 % diéthylamine dans CO₂, temps d'exécution de 10 minutes) a été utilisé pour établir la relation entre l'isomère unique obtenu dans cette voie chirale avec celui de la préparation précédente des quatre stéréoisomères. Le matériau préparé dans cette voie chirale s'est avéré avoir un temps de rétention identique (3,848 minutes) au pic 2 dans l'exemple 12A ainsi :

[0535]PIC 2 = 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide.

[0536]Basé sur¹RMN H, Pic 2 et Pic 4 se sont avérés être une paire d'énantiomères dans l'Exemple 12A, ainsi :

[0537]PIC 4 = 4-((1S,3R)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide.

[0538]De plus, il s'ensuit que l'Intermédiaire 2 utilisé pour fabriquer le Pic 2 dans l'Exemple 12A peut alors être attribué en tant que tert-butyl(1R,3S)-3-hydroxycycloheptylcarbamate et l'Intermédiaire 4 utilisé pour fabriquer le Pic 4 dans l'Exemple 12A peut alors être attribué en tant que tert -butyl(1S,3R)-3-hydroxycycloheptylcarbamate.

[0539]Afin d'identifier la stéréochimie absolue de l'Intermédiaire 1 et de l'Intermédiaire 3 (et ainsi la stéréochimie absolue du Pic 1 et du Pic 3) dans l'Exemple 12A, l'expérience suivante a été effectuée.

Réaction de Mitsunobu du tert-butyl (1R,3R)-3-hydroxycycloheptyl-carbamate pour donner le tert-butyl (1R,3S)-3-hydroxycycloheptylcarbamate

[0540]

[00115]

A. (1R,3S)-3-hydroxycycloheptylcarbamate de tert-butyle

[0541]L'intermédiaire 3 de l'étape B de l'exemple 12A a été dissous dans du THF (31,700 ml). Le mélange a été refroidi à 0°C dans un bain de glace sous atmosphère d'azote et de l'acide chloroacétique (261 mg, 2,76 mmol) puis de la triphénylphosphine (723 mg, 2,76 mmol) ont été ajoutés en une fois. Une solution d'azodicarboxylate de diéthyle (0,437 mL, 2,76 mmol) a été ajoutée goutte à goutte en attendant la disparition de la couleur jaune avant d'ajouter la goutte suivante. Une fois l'addition terminée, la solution est agitée à 0°C sous atmosphère d'azote pendant 3h. La réaction a été concentrée sous pression réduite et l'huile résultante purifiée par Chromatographie sur gel de silice (0-40 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes). Les fractions contenant le produit pur ont été combinées et concentrées sous pression réduite puis redissoutes dans du méthanol (16 ml). Du carbonate de sodium (186 mg, 1,755 mmol) a été ajouté à la solution et le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 3 h. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite jusqu'à siccité. Le résidu a été dilué avec 50 ml d'un mélange 1:1 d'eau : bicarbonate de sodium aqueux saturé et 75 ml de DCM. Les couches ont été séparées et la solution aqueuse a été extraite en retour avec 50 ml de DCM. Les couches de DCM combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner un matériau qui avait un temps de rétention identique par SFC analytique à l'intermédiaire 2 de l'étape B de l'exemple 12A, ou du tert-butyle (1R,3S) -3-hydroxycycloheptylcarbamate (417 mg, 1,818 mmol, rendement 72,5 %) sous forme de solide.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6,63-6,87 (m, 1H), 4,44 (d, J = 3,90 Hz, 1H), 3,47-3,71 (m, 1H), 0,99-1,98 (m, 19H). SM (ESI) m/z 260,1 [M+1]⁺.

[0542]L'intermédiaire 3 de l'étape B de l'exemple 12A est donc désigné comme tert-butyl (1R,3R)-3-hydroxycycloheptylcarbamate. Le pic 3 de l'étape D dérivé de l'intermédiaire 3 dans l'exemple 12A est donc attribué au 4-((1R,3R)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide.

[0543]Étant donné que le pic 1 et le pic 3 sont des énantiomères par RMN 1H comme décrit dans l'exemple 12A, le pic 1 peut être attribué à la 4-((1S,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine -5-carboxamide. Il s'ensuit que l'Intermédiaire 1 de l'étape B de l'Exemple 12A qui a été utilisé pour préparer le Pic 1 de l'étape D de l'Exemple 12A peut être attribué en tant que tert-butyl(1S,3S)-3-hydroxycycloheptylcarbamate.

Exemple 13 : 4-((1R,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxy)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((1R ,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-((1s,4S)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0544]

[00116]

A. 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-(2,2,2-trifluoro-éthoxy)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide et 4-(( 1R,3S)-3-hydroxycyclo-hexylamino)-2-((1s,4S)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide

[0545]A une solution agitée de 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexyl-amino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (440 mg, 1.400 mmol; synthèse décrite ici) et de bis-4-(2, Du trichlorhydrate de 2,2-trifluoroéthoxy)-cyclohexanamine (529 mg, 2,099 mmol) dans du DMSO (6,964 mL) a été additionné de DIEA (0,978 mL, 5,60 mmol). Le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant une nuit à 100°C. Le mélange réactionnel brut a été concentré, purifié par chromatographie sur gel de silice (0-10 % méthanol/dichlorométhane), puis purifié par chromatographie sur gel de silice en phase inverse (méthanol/eau avec modificateur d'acide formique à 0,1 %). Les fractions contenant le produit ont été neutralisées et concentrées pour donner le 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexyl-amino)pyrimidine-5-carboxamide (135 mg , 0,313 mmol, rendement 22,36 %) sous la forme d'un mélange de 2 stéréoisomères. SM (ESI) m/z 432,2 [M+H]⁺. Ce mélange a été séparé par chromatographie superfluide chirale (colonne AD-H) pour donner 87,8 mg (0,203 mmol) d'un seul stéréoisomère à élution plus rapide (PEAK 1) et 24,2 mg (0,056 mmol) d'un deuxième stéréoisomère unique à élution plus lente. , stéréoisomère (PIC 2).

[0546]Ensuite, la même séquence de réaction a été répétée en utilisant la (1r,4r)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexanamine, qui a été préparée comme suit.

[0547](1r,4r)-4-(benzylamino)cyclohexanol. Un mélange de (1r,4r)-4-amino-cyclohexanol (230 g, 2 mol), de benzaldéhyde (212 g, 2 mol) et de tamis moléculaires 4 Å dans du méthanol (2 L) a été chauffé au reflux sous atmosphère d'azote pendant 3 h . Le mélange a été refroidi en utilisant un bain d'eau glacée et du borohydrure de sodium (72 g, 2 moles) a été ajouté avec précaution par petites portions. Une fois l'addition terminée, la réaction a été agitée à température ambiante pendant une nuit. Le solvant a été évaporé et le résidu a été partagé entre du dichlorométhane (2 L) et de l'eau (1 L). La couche de dichlorométhane a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et directement utilisée dans l'étape suivante.

Carbamate de benzyle benzyle ((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyle)

[0548]A la solution de dichlorométhane de (1r,4r)-4-(benzylamino)cyclohexanol obtenue à l'étape précédente, on a ajouté du bicarbonate de sodium aqueux saturé (1,5 L), et à ce système biphasique, on a ajouté lentement du chloroformiate de benzyle (358,2 g, 2,1 mol) à 0°C. Une fois l'addition terminée, la réaction a été agitée à température ambiante pendant encore 1 h. Ensuite, la phase organique a été séparée et évaporée. Après concentration, le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (0-30 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes) pour donner le composé du titre sous forme de liquide incolore (400 g, 1,18 mol, rendement de 59 % pour deux étapes). Les deux étapes ont été répétées, pour donner un total de 800 g de benzyl benzyl((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamate.

Benzyl benzyl((1r,4r)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexyl)carbamate

[0549]A une solution de benzyl benzyl((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamate (400 g, 1,18 mol) dans du chloroforme (2 L) a été ajoutée une solution aqueuse à 50 % d'acide fluoroborique (20 mL), et un courant de diazotrifluoroéthane (fraîchement préparé en mélangeant du chlorhydrate de trifluoroéthaneamine (1,6 kg, 11,8 mol) et du NaNO₂(814 g, 11,8 mol) dans de l'eau (3 L) puis en le faisant barboter dans la solution réactionnelle ci-dessus). La réaction a été contrôlée par CCM, et après achèvement, une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium (300 ml) a été ajoutée. La couche de chloroforme a été séparée, concentrée sous pression réduite et purifiée par chromatographie sur colonne (0-10 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes) pour donner le benzyl benzyle ((1r,4r)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexyle) carbamate (192 g, 0,456 mol, rendement 38 %). Cette réaction a été répétée et un autre lot de benzyl benzyl((1r,4r)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexyl)carbamate (185 g, 0,439 mol) a été obtenu.

(1r,4r)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexanamine

[0550]A une solution de benzyl benzyl((1r,4r)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexyl)carbamate (377 g, 0,89 mol) dans de l'acétate d'éthyle (2 L) a été ajouté 20 % d'hydroxyde de palladium sur carbone ( 50 g), et le mélange a été agité sous une atmosphère d'hydrogène de 55 psi pendant 24 h à température ambiante. Le catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été dissous dans de l'acide chlorhydrique 2N (1,5 1) et la solution a été lavée avec de l'éther méthyl-t-butylique (300 ml x 5). Du carbonate de potassium solide a été ajouté pour ajuster le pH au-dessus de 10. Le produit a été extrait dans du dichlorométhane (500 ml x 5). Les phases organiques combinées ont été séchées et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (10-30 % de méthanol dans du dichlorométhane) pour donner la (1r,4r)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexanamine (115 g, 0,584 mol, rendement 66 %) :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4,01 (q, J=8,8 Hz, 2H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2,56-2,53 (m, 1H), 1,94-1,92 (m, 2H), 1,75-1,72 (m, 2H) , 1,24-1,15 (m, 2H), 1,08-0,97 (m, 2H); SM (ESI) m/z 198,2 [M+1]+.

[0551]En utilisant l'intermédiaire ci-dessus, il a été montré que le matériau obtenu en tant que PEAK 1 correspondait au 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl )cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, tandis que le matériau obtenu comme PEAK 2 correspondait au 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-((1s,4S)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide.

[0552]PIC 1 : 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,90 (d, J=6,25 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,07-7,17 (m, 1H), 6,91 (dd, J=8,59, 2,73 Hz , 1H), 4,60-4,76 (m, 1H), 4,02 (q, J = 9,63 Hz, 2H), 3,39-3,96 (m, 4H), 0,92-2,24 (m, 16H).¹⁹F RMN (376 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -76,47-72,01 (m, 3F). SM (ESI) m/z 432,0 [M+H]⁺.

[0553]PIC 2 : 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-((1s,4S)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,90 (d, J=6,64 Hz, 1H), 8,34 (br. s., 1H), 6,79-7,50 (m, 2H), 4,64 (br. s., 1H), 4,00-4,12 (m, 2H), 3,42 (d, J = 4,69 Hz, 4H), 0,91-2,25 (m, 16H).¹⁹F RMN (376 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -73,63 (t, J = 9,47 Hz, 3F). SM (ESI) m/z 432,0 [M+H]⁺.

Exemple 14 : 2-((1r,4R)-4-(difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0554]

[00117]

A. 2-chloro-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxylate de méthyle

[0555]A une solution sous agitation de 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxylate de méthyle (4,00 g, 19,32 mmol) dans du THF (85 mL) a été ajouté DIEA (3,37 mL, 19,32 mmol). Le mélange résultant a été refroidi à -78°C dans un bain de neige carbonique/acétone. Une solution de (1S,3R)-3-aminocyclohexanol (2,448 g, 21,25 mmol; préparé comme décrit dansTétraèdre : Asymétrie15:2051-2056 (2004)) dans 40 ml de THF a été ajouté à une vitesse telle que la température est restée à -78°C. Le mélange résultant a été agité à -78°C pendant 1 h. Le mélange réactionnel a ensuite été concentré à sec et dilué avec 200 ml d'acétate d'éthyle et 75 ml d'un mélange 1:1 d'eau et d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Les couches ont été séparées et la couche aqueuse réextraite avec 100 ml d'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle combinées ont été lavées avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées en une huile qui s'est solidifiée au repos. Le solide a été trituré avec de l'éther diéthylique (5 mL), filtré, rincé avec de l'éther diéthylique (5 mL) et séché sous vide pour donner la méthyl 2-chloro-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxylate (3,7 g, 12,95 mmol, rendement 67 %) qui a été utilisé sans autre purification. SM (ESI) m/z 286,0 [M+1]⁺.

B. (1r,4r)-4-(dibenzylamino)cyclohexanol

[0556]Du chlorhydrate de trans-4-aminocyclohexanol (25 g, 217 mmol) a été mis en suspension dans de l'acétonitrile (500 ml). Du bromure de benzyle (54,2 ml, 456 mmol) et du carbonate de potassium (120 g, 868 mmol) ont été ajoutés à la suspension et le mélange résultant a été agité vigoureusement pendant une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été filtré à travers un tampon de célite et le tampon a été soigneusement lavé avec de l'acétonitrile. Le filtrat a été condensé pour donner un solide blanc. Les solides bruts ont été purifiés par Chromatographie sur gel de silice (0-60 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes). Les fractions contenant le produit pur ont été combinées et concentrées pour donner le (1r,4r)-4-(dibenzylamino)cyclohexanol (25 g, 85 mmol, rendement 39,0 %) sous la forme d'un solide blanc.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,26-7,36 (m, 8H), 7,16-7,22 (m, 2H), 4,43 (d, J=4,69 Hz, 1H), 3,55 (s, 4H), 3,27-3,33 (m, 1H), 2,28 -2,40 (m, 1H), 1,69-1,88 (m, 4H), 1,40 (qd, J = 12,56, 2,93 Hz, 2H), 0,89-1,05 (m, 2H) ; SM (ESI) m/z 296,3 [M+1]⁺.

C. (1r,4r)-N,N-dibenzyl-4-(difluorométhoxy)cyclohexanamine

[0557]Du (1r,4r)-4-(dibenzylamino)cyclohexanol (5 g, 16,93 mmol) et de l'iodure de cuivre (I) (0,645 g, 3,39 mmol) ont été dissous dans 170 mL d'acétonitrile et chauffés à 45°C sous atmosphère d'azote. A ce mélange a été ajoutée une solution d'acide 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonyl)acétique (3,50 ml, 33,9 mmoles) dans 30 ml d'acétonitrile en 10 minutes. Une fois l'addition terminée, le mélange a été agité à 45°C sous atmosphère d'azote pendant 1 h. Une portion supplémentaire de réactif acide 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonyl)acétique (2,86 ml, 27,7 mmol) dans 30 ml d'acétonitrile a ensuite été ajoutée en 10 minutes. Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure supplémentaire à 45°C sous atmosphère d'azote. Les composants volatils ont ensuite été éliminés par evaporation et le résidu a été dilué avec 175 ml d'acétate d'éthyle et 75 ml d'un mélange 1:1 d'eau et de bicarbonate de sodium aqueux saturé. Le mélange biphasique résultant contenant des solides a été filtré à travers un entonnoir Büchner en verre fritte. Les couches de filtrat ont été séparées et la couche aqueuse a été extraite avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle combinées ont été lavées avec 50 ml d'un mélange 1:1 de chlorure de sodium saturé et d'eau, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées en une huile. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie sur gel de silice (0-30 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes). Les fractions contenant le produit ont été combinées et concentrées pour donner la (1r,4r)-N,N-dibenzyl-4-(difluorométhoxy)cyclohexanamine (3,12 g, 9,03 mmol, rendement 53,4 %) sous la forme d'une huile qui s'est solidifiée en un solide blanc cassé.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,26-7,38 (m, 8H), 7,17-7,23 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 3,97 (t, J=4,49 Hz, 1H), 3,57 (s, 4H), 2,36-2,47 (m, 1H), 1,98 (d, J=10,54 Hz, 2H), 1,83 (d, J=12,10 Hz, 2H), 1,49 (d, J=12,89 Hz, 2H), 1,22 (d, J=12,49 Hz , 2H).¹⁹F RMN (376 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -79,28 (d, J = 73,00 Hz, 2F). SM(ESI) m/z 346,1 [M+1]⁺.

D. (1r,4r)-4-(difluorométhoxy)cyclohexanamine

[0558]De la (1r,4r)-N,N-dibenzyl-4-(difluorométhoxy)cyclohexanamine (1,6 g, 4,63 mmol) a été dissoute dans de l'éthanol (23 mL) dans un flacon agitateur de Parr et 20 % en poids d'hydroxyde de palladium sur charbon (0,650 g, 0,926 mmol) a été ajouté. Le récipient a été mis sous vide, placé sur un appareil agitateur de Parr et secoué sous une atmosphère d'hydrogène de 50 psi pendant une nuit. L'hydroxyde de palladium a été éliminé par filtration à travers un lit pré-humidifié (avec de l'éthanol) de célite. Le gâteau de filtre a été bien rincé avec de l'éthanol. Le filtrat a été concentré en une huile qui a été dissoute dans 100 mL d'acétate d'éthyle, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée en une huile qui s'est solidifiée, donnant la (1r,4r)-4-(difluorométhoxy)cyclohexanamine (0,621 g, 3,76 mmol, rendement de 81 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6,46-6,93 (m, 1H), 3,96 (s, 1H), 2,52-2,59 (m, 1H), 1,84-1,95 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,29-1,43 ( m, 2H), 1,01-1,14 (m, 2H).¹⁹F RMN (376 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -78,93 (d, J = 91,00 Hz, 2F). SM(ESI) m/z 166,2 [M+1]⁺.

E. 2-((1r,4R)-4-(difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3 hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxylate de méthyle

[0559]A un mélange agité de 2-chloro-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxylate de méthyle (300 mg, 1,050 mmol) et de (1r,4r)-4-(difluorométhoxy)cyclohexanamine (260 mg, 1,575 mmol) dans du DMSO (5 mL) a été additionné de DIEA (0,550 mL, 3,15 mmol). Le mélange résultant a été agité à 70°C pendant 1 h. Le mélange réactionnel brut a été concentré puis purifié par Chromatographie sur gel de silice (0-60 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes). Les fractions contenant le produit ont été combinées et concentrées pour donner le 2-((1r,4R)-4-(difluoro-méthoxy)cyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxylate de méthyle (165 mg, 0,398 mmol, rendement 37,9%).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,37-8,49 (m, 1H), 8,06 (d, J=7,42 Hz, 1H), 7,22-7,55 (m, 1H), 6,49-6,94 (m, 1H), 4,67-4,76 (m, 1H) , 3,75-4,10 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,43-3,69 (m, 2H), 1,63-2,24 (m, 8H), 1,08-1,54 (m, 8H). SM(ESI) m/z 415,5 [M+1]⁺.

F. Acide 2-((1r,4R)-4-(difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3 hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxylique

[0560]A une solution agitée de 2-((1r,4R)-4-(difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxylate de méthyle (170 mg, 0,410 mmol) dans méthanol (10 mL) est additionnée d'une solution aqueuse de soude (1 M, 3,075 mL, 3,075 mmol) en une portion. Le mélange résultant a été laissé sous agitation à 50°C pendant 2 jours. Le mélange réactionnel a été concentré pour éliminer le méthanol, a été dilué avec de l'eau supplémentaire (10 ml) et une solution aqueuse d'acide citrique (2 M, 4,10 ml, 8,20 mmol) a été ajoutée lentement. Le précipité résultant a été agité à température ambiante pendant 30 min, filtré, et les solides ont ensuite été bien lavés avec de l'eau. Les solides ont été séchés sous vide pour donner l'acide 2-((1r,4R)-4-(difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxylique (117 mg, 0,292 mmol , rendement de 71,2 %) sous la forme d'un solide qui a été utilisé sans autre purification. SM (ESI) m/z 401,5 [M+1]⁺.

G. 2-((1r,4R)-4-(difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0561]A une suspension sous agitation d'acide 2-((1r,4R)-4-(difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxylique (117 mg, 0,292 mmol) et Du HATU (167 mg, 0,438 mmol) dans du DMF (2 ml) a été ajouté du chlorure d'ammonium (78 mg, 1,461 mmol) et du DIEA (0,255 ml, 1,461 mmol). Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel brut a été concentré pour éliminer les composants volatils, puis purifié par Chromatographie sur gel de silice (10-90 % d'acétate d'éthyle (contenant 10 % de méthanol saturé d'ammoniac) dans des hexanes). Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner le 2-((1r,4R)-4-(difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexyl-amino)pyrimidine-5-carboxamide (35,3 mg, 0,088 mmol, rendement 30,2 %) sous forme de solide.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,90 (d, J=6,64 Hz, 1H), 8,34 (br. s., 1H), 6,50-7,14 (m, 2H), 4,64 (br. s., 1H), 3,42-4,11 (m, 4H), 0,87-2,23 (m, 16H).¹⁹F RMN (376 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -78,98 (d, J = 110,82 Hz, 2F). SM (ESI) m/z 400,5 [M+1]⁺.

Exemple 15 : 4-((1R,3S)-3-méthoxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0562]

[00118]

A. (1R,3S)-3-hydroxycyclohexylcarbamate de tert-butyle

[0563]A une solution agitée de (1S,3R)-3-aminocyclohexanol (1,0 g, 8,68 mmol; préparé comme décrit dansTétraèdre : Asymétrie15:2051-2056 (2004)) dans du dioxane (8,04 mL) a été ajouté du dicarbonate de di-tert-butyle (2,369 g, 10,85 mmol). Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 18 h. La réaction a été concentrée, du chlorure de sodium (0,507 g, 8,68 mmol) a été ajouté et la solution résultante a été diluée avec de l'eau (20 ml) et des hexanes (20 ml). La suspension a été agitée vigoureusement pendant 20 min, puis filtrée et les solides ont été rincés avec des hexanes et séchés sous vide pour donner du tert-butyl (1R,3S)-3-hydroxycyclohexylcarbamate (1,7836 g, 8,28 mmol, rendement 95 %) comme solution de séparation. -solide blanc.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6,74 (d, J=8,20 Hz, 1H), 4,58 (d, J=4,29 Hz, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 3,11-3,27 (m, 1H), 1,90 (d, J = 11,32 Hz, 1H), 1,68-1,78 (m, 1H), 1,63 (d, J = 3,12 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,87-1,23 (m, 4H); SM (ESI) m/z 216,3 [M+1]⁺.

B. (1R,3S)-3-méthoxycyclohexylcarbamate de tert-butyle

[0564]A une solution de tert-butyl (1R,3S)-3-hydroxycyclohexylcarbamate (1,78 g, 8,27 mmol) dans du THF anhydre (8 mL) a été ajouté de l'hydrure de sodium (0,230 g, 9,09 mmol) par portions sous azote à 0°C. Le mélange a été réchauffé à température ambiante et agité pendant 30 minutes. Une solution d'iodométhane (0,824 ml, 13,23 mmol) dans du THF anhydre (4 ml) a été ajoutée goutte à goutte au mélange à 0°C et le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 20 h. Le mélange brut a été désactivé avec de l'eau (50 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium et filtrées. Le filtrat a été concentré sous vide, puis purifié par Chromatographie sur gel de silice (0-50 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes). Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner du tert-butyl(1R,3S)-3-méthoxycyclohexylcarbamate (1,0686 g, 4,66 mmoles, rendement 56,4%) sous la forme d'un solide blanc; SM (ESI) m/z 230,5 [M+1]⁺.

C. Trifluoroacétate de (1R,3S)-3-méthoxycyclohexanamine

[0565]A une solution de tert-butyl (1R,3S)-3-méthoxycyclohexylcarbamate (1,0686 g, 4,66 mmol) dans du DCM anhydre (18,64 mL) a été ajouté du TFA (3,59 mL, 46,6 mmol) et la solution résultante a été agitée à température ambiante pendant 1h. Après cela, les solvants ont été éliminés sous vide et le résidu résultant a été trituré avec de l'éther éthylique (2 x 50 ml) pour donner le trifluoroacétate de (1R,3S)-3-méthoxycyclohexanamine (1,133 g, 4,66 mmol, rendement 100 %) sous forme de solide blanc. Le produit brut a été utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

D. 4-((1R,3S)-3-méthoxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle

[0566]A une solution sous agitation de 4-chloro-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (1,084 g, 4,66 mmol) et de trifluoroacétate de (1R,3S)-3-méthoxycyclohexanamine (1,133 g, 4,66 mmol) dans de l'éthanol (18,63 mL) a été ajouté DIEA (2,434 mL, 13,97 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé à 60°C pendant 17 h. La réaction a été retirée du feu, refroidie à température ambiante et concentrée. Le matériau brut a été purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle à 0-25 % dans des hexanes) pour donner le 4-((1R,3S)-3-méthoxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (1,4284 g, 4,39 mmoles, rendement 94 %) sous la forme d'une huile limpide. SM (ESI) m/z 326,2 [M+1]⁺.

E. Acide 4-((1R,3S)-3-méthoxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique

[0567]A une solution sous agitation de 4-((1R,35)-3-méthoxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (1,4284 g, 4,39 mmol) dans de l'éthanol (12,54 mL) a été ajoutée une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ( 1 N, 8,78 mL, 8,78 mmol) et le mélange a été agité pendant 2 h. La réaction a été concentrée, diluée avec de l'eau (50 ml), puis neutralisée sous agitation avec une solution aqueuse d'acide citrique (2 M, 5,49 ml, 10,97 mmol). Le précipité a été filtré, puis lavé avec de l'eau (2 x 50 mL) et séché pour donner l'acide 4-((1R,3S)-3-méthoxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique (1,1679 g, 3,93 mmol , rendement 89 %) sous la forme d'un solide blanc.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13,22 (s, 1H), 8,65 (d, J=7,03 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 4,07-4,24 (m, 1H), 3,29-3,33 (m, 1H), 3,26 (s , 3H), 2,46 (s, 3H), 2,15 (d, J = 12,10 Hz, 1H), 1,63-1,88 (m, 3H), 1,21-1,48 (m, 4H); SM (ESI) m/z 298,1 [M+1]⁺.

F. 4-((1R,3S)-3-méthoxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0568]L'acide 4-((1R,3S)-3-méthoxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique (1,1662 g, 3,92 mmol) et HATU (2,237 g, 5,88 mmol) ont été agités dans du DMF (7,84 ml) pendant 5 min à température ambiante, puis du chlorure d'ammonium (1,049 g, 19,61 mmol) et du DIEA (3,42 mL, 19,61 mmol) ont été ajoutés sous agitation. La réaction a été laissée sous agitation à température ambiante pendant 1 h. Le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau (100 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau (50 ml), de la saumure (25 ml), séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le DMF résiduel a été éliminé en mettant en suspension le résidu huileux dans 100 ml d'eau et 100 ml d'hexanes. La suspension biphasique a été agitée vigoureusement pendant 30 min, filtrée et lavée avec des hexanes pour donner le 4-((1R,35)-3-méthoxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (1,1081 g, 3,74 mmol, 95 % rendement) sous la forme d'un solide blanc cassé. SM (ESI) m/z 397,2 [M+1]⁺.

G. 4-((1R,3S)-3-méthoxycyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)-pyrimidine-5-carboxamide

[0569]À une solution de 4-((1R,3S)-3-méthoxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (1,1081 g, 3,74 mmol) dans du DCM (18,69 ml) et de l'acétone (18,69 ml) à température ambiante mCPBA (1,676 g, 7,48 mmol) a été ajouté en cinq fois sur 2 min et agité à température ambiante pendant 16 h. Au mélange réactionnel brut, on a ajouté une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 10 % (35 ml) et le mélange a été agité pendant 5 minutes avant l'évaporation des solvants volatils. Le matériau a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, et la couche organique a ensuite été lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis de la saumure. Les couches aqueuses combinées ont ensuite été lavées avec de l'acétate d'éthyle (3x), les couches organiques ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et condensées. Après séchage sous vide poussé, du 4-((1R,3S)-3-méthoxy-cyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,9887 g, 3,01 mmol, rendement 81 %) a été obtenu sous la forme d'un solide blanc. SM (ESI) m/z 329,3 [M+1]⁺.

H. 4-((1R,3S)-3-méthoxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0570]A une solution sous agitation de 4-((1R,3S)-3-méthoxycyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,3 g, 0,914 mmol) et de (1r,4r)-4-méthoxycyclohexanamine (0,236 g, 1,827 mmol) dans du DMSO (0,914 mL) a été additionné de DIEA (0,637 mL, 3,65 mmol) et le mélange réactionnel a été agité à 100°C pendant 17 h. Le mélange réactionnel brut a été concentré puis purifié par chromatographie sur gel de silice (0-10 % de méthanol dans l'acétate d'éthyle). Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner le 4-((1R,3S)-3-méthoxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide (0,155 g, 0,411 mmol, 44,9 % de rendement) sous la forme d'un solide blanc.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,95 (d, J=7,42 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,01-7,17 (m, 1H), 6,76-6,88 (m, 1H), 3,51-4,07 (m, 2H), 2,97 -3,29 (m, 8H), 1,63-2,42 (m, 8H), 0,98-1,39 (m, 9H); SM (ESI) m/z 378,4 [M+1]⁺.

Exemple 16 : 2-((1r,4R)-4-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0571]

[00119]

A. Chlorhydrate de (1r,4r)-4-amino-1-méthylcyclohexanol

[0572]Une solution de (1r,4r)-4-(dibenzylamino)-1-méthylcyclohexanol (15,3 g, 49,4 mmol ; préparé comme décrit dans la publication PCT Int. Appl. WO2010/027500) dans du méthanol (137 mL) et de l'acétate d'éthyle (137 mL) dans un récipient Parr de 500 mL a été dégazé en faisant barboter de l'azote dans la solution pendant 5 min. A la solution, on a ajouté de l'hydroxyde de palladium sur carbone (6,94 g, 4,94 mmol) et le récipient a été placé sur un agitateur de Parr pendant 6 jours à 3 atm d'hydrogène. Le récipient a été retiré de l'agitateur de Parr, puis la suspension a été filtrée sur célite. Le filtrat a été concentré, le résidu a été dissous dans 50 mL de méthanol, acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (6 M, 9,06 mL, 54,4 mmol) et concentré pour donner le chlorhydrate de (1r,4r)-4-amino-1-méthylcyclohexanol (8,31 g, 50,2 mmol, rendement 101 %) sous la forme d'un solide blanc cassé, qui a été utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

B. (1r,4r)-4-hydroxy-4-méthylcyclohexylcarbamate de tert-butyle

[0573]A une solution sous agitation de chlorhydrate de (1r,4r)-4-amino-1-méthylcyclohexanol (8,31 g, 50,2 mmol) dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1 N, 100 mL, 100 mmol) a été ajouté du di-tert-butyl- dicarbonate (13,68 g, 62,7 mmol) et le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 2 h. La réaction a été concentrée puis purifiée par Chromatographie sur gel de silice (0-100 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes). Les fractions de produit ont été combinées et concentrées. Le matériau contenait environ 50 % du produit souhaité comme indiqué par LCMS, de sorte que le matériau a été repurifié deux fois sur du gel de silice, en utilisant 0 à 50 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes comme phase mobile. Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner du tert-butyl(1r,4r)-4-hydroxy-4-méthylcyclohexylcarbamate (2,2 g, 9,59 mmol, rendement 19,13 %) sous la forme d'un solide blanc. SM (ESI) m/z 230,5 [M+1]⁺.

C. trifluoroacétate de (1r,4r)-4-amino-1-méthylcyclohexanol

[0574]A une solution sous agitation de tert-butyl (1r,4r)-4-hydroxy-4-méthylcyclohexylcarbamate (2,04 g, 8,90 mmol) dans du DCM (44 mL) a été ajouté du TFA (13,71 mL, 178 mmol) et la solution a été agitée à température ambiante pendant 22h. La réaction a été concentrée, le résidu a été trituré deux fois avec de l'éther éthylique pour donner le trifluoroacétate de (1r,4r)-4-amino-1-méthylcyclohexanol (2,106 g, 8,66 mmoles, rendement 97 %) sous la forme d'un solide blanc.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,73 (br. s., 3H), 4,39 (br. s., 1H), 3,05 (d, J=3,51 Hz, 1H), 1,27-1,97 (m, 8H), 1,11 (s, 3H) ; SM (ESI) m/z 130,2 [M+1]⁺.

D. 2-((1r,4R)-4-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0575]A une solution sous agitation de 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,432 g, 1,374 mmol ; synthèse décrite ici) et de (1r,4r)-4-amino Du trifluoroacétate de -1-méthylcyclohexanol (0,435 g, 1,786 mmol) dans du dioxane (2,75 mL) a été additionné de DIEA (0,718 mL, 4,12 mmol) et la solution résultante a été agitée à 110°C pendant 23 h. Le mélange réactionnel brut a été concentré et le résidu a été purifié par HPLC (20-100 % de méthanol dans l'eau). Les fractions de produit ont été combinées, concentrées et le résidu a été trituré avec de l'acétonitrile. Le précipité résultant a été recueilli pour donner le 2-((1r,4R)-4-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexyl-amino)pyrimidine-5-carboxamide (0,0483 g, 0,133 mmol, rendement 9,67 %) sous la forme d'un solide blanc cassé.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,91 (d, J=6,64 Hz, 1H), 8,34 (br. s., 1H), 6,56-7,26 (m, 1H), 3,39-4,78 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 0,66-2,25 (m, 19H); SM (ESI) m/z 364,5 [M+1]⁺

Exemple 17 : 4-((1S,3S,4S)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxy-cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide; 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxy-cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide; 4-((1S,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxy-cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide; 4-((1R,3S,4S)-3-Hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxy-cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0576]

[00120]

A. 2-((1s,4s)-4-hydroxy-4-méthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione

[0577]A une solution sous agitation de (1s,4s)-4-amino-1-méthylcyclohexanol (10 g, 77 mmol ; préparé comme décrit dans PCT Int. Appl. publication WO2010/027500) et de carbonate de potassium (18,72 g, 135 mmol) dans de l'eau (155 mL) à 0°C, on a ajouté du N-carbéthoxyphtalimide (18,66 g, 85 mmol) et la solution a été agitée pendant 2 h à température ambiante. La suspension fine a été filtrée, remise en suspension dans 100 ml d'eau et refiltrée pour donner la 2-((1s,4s)-4-hydroxy-4-méthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione (11,413 g, 44,0 mmol, rendement 56,9 %). ) sous forme de poudre blanche.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,79-7,88 (m, 4H), 4,11 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 2,51-2,56 (m, 1H), 2,44-2,49 (m, 1H), 1,56-1,70 (m, 2H), 1,33-1,47 (m, 4H), 1,13 (s, 3H); SM (ESI) m/z 260,5 [M+1]⁺.

B. 2-(4-méthylcyclohex-3-ényl)isoindoline-1,3-dione

[0578]La 2-((1s,4s)-4-hydroxy-4-méthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione (4,6568 g, 17,96 mmol) et l'hydrogénosulfate de potassium (4,89 g, 35,9 mmol) ont été combinés et chauffés à 140°C .. pendant 20 min. Aucune réaction n'a été observée, donc de l'eau (11,22 mL) et de l'acide sulfurique (7,66 mL, 144 mmol) ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été chauffé à 100°C pendant 2 h. La suspension brute a été refroidie à température ambiante et versée dans 200 ml de glace pilée/eau, agitée vigoureusement pendant 30 min, puis filtrée pour donner le produit brut sous la forme d'un solide blanc. Le solide blanc a été purifié par chromatographie sur gel de silice (0-10 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes) et les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner la 2-(4-méthylcyclohex-3-ényl)isoindoline-1,3-dione (3,33 g, 13,80 mmoles, rendement 77 %) sous la forme d'un solide blanc. SM (ESI) m/z 242,0 [M+1]⁺.

C. 4-méthylcyclohex-3-énamine

[0579]A une suspension sous agitation de 2-(4-méthylcyclohex-3-ényl)isoindoline-1,3-dione (5,24 g, 21,72 mmol) dans du méthanol (163 mL) et du DCM (54,3 mL) a été ajouté de l'hydrate d'hydrazine (3,69 mL, 76 mmol) et la réaction a été agitée pendant 15 h. A la suspension brute, on a ajouté 400 ml d'eau, et le mélange a été agité pendant 10 min, puis extrait avec du DCM (4 x 400 ml). Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de sodium puis concentrées pour donner la 4-méthylcyclohex-3-énamine (2,415 g, 21,72 mmoles, rendement 100 %) sous la forme d'une huile jaune clair. SM (ESI) m/z 112,2 [M+1]⁺.

D. 4-méthylcyclohex-3-énylcarbamate de tert-butyle

[0580]A une solution sous agitation de 4-méthylcyclohex-3-énamine (2,415 g, 21,72 mmol) et de TEA (3,33 mL, 23,89 mmol) dans du DCM (43,4 mL) à 0°C, a été ajouté du dicarbonate de di-tert-butyle (7,11 g, 32,6 mmoles). Le mélange résultant a été agité pendant 3 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel brut a été concentré puis purifié par chromatographie sur gel de silice (0-10 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes). Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner du 4-méthylcyclohex-3-énylcarbamate de tert-butyle (1,65 g, 7,81 mmoles, rendement 36,0 %) sous la forme d'un solide blanc.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6,72 (d, J=7,42 Hz, 1H), 5,26 (br. s., 1H), 3,35-3,49 (m, 1H), 1,66-2,22 (m, 5H), 1,60 (s, 3H), 1,38 (s, 10H); SM (ESI) m/z 212,4 [M+1]⁺.

E. 3-hydroxy-4-méthylcyclohexylcarbamate de tert-butyle

[0581]A une solution sous agitation de tert-butyl 4-méthylcyclohex-3-énylcarbamate (1,5844 g, 7,50 mmol) dans du THF (94 ml) à 0°C, on a ajouté un complexe borane THF 1 M (33,7 ml, 33,7 mmol). La solution a été agitée à 0°C pendant 1 h puis à température ambiante pendant 2 h. La réaction a été stoppée très lentement avec de l'eau (40,5 ml, 2249 mmol), diluée avec de l'éthanol (39,8 ml, 682 mmol) et basifiée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (5 N, 37,5 ml, 187 mmol). Au mélange biphasique sous agitation, on a ajouté lentement du peroxyde d'hydrogène (38,3 ml, 375 mmol) et le mélange résultant a été chauffé à 45°C pendant 20 h. La réaction brute a été stoppée avec une solution aqueuse saturée de sulfite de sodium (70 ml) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées. Le produit brut a été purifié par Chromatographie sur gel de silice (0-100 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes). Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner un mélange de quatre isomères de 3-hydroxy-4-méthylcyclohexylcarbamate de tert-butyle (relation trans entre les fragments 3-hydroxy et 4-méthyle) (0,9608 g, 4,19 mmol, rendement 55,9 %) comme un solide blanc.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6,60-6,85 (m, 1H), 4,29-4,58 (m, 1H), 3,35-3,80 (m, 1H), 2,81-3,28 (m, 1H), 1,20-1,96 (m, 14H), 0,79- 1,14 (m, 5H); SM (ESI) m/z 230,5 [M+1]⁺.

F. Chlorhydrate de 5-amino-(trans)-2-méthylcyclohexanol

[0582]Du chlorure d'acétyle (0,893 ml, 12,57 mmol) a été ajouté à du méthanol sous agitation vigoureuse (10,47 ml) à 0°C. La solution a été agitée pendant 30 min, puis du 3-hydroxy-4-méthylcyclohexyl-carbamate de tert-butyle (0,9608 g, 4,19 mmol) a été ajouté et l'agitation a été poursuivie pendant 22 h à température ambiante. Le mélange réactionnel brut a été concentré et le résidu a été trituré avec de l'éther éthylique (2 x 50 ml) pour donner du chlorhydrate de 5-amino-(trans)-2-méthylcyclohexanol (0,694 g, 4,19 mmol, rendement 100 %) sous la forme d'un solide blanc. . SM (ESI) m/z 112,2 [M+1]⁺.

G. 2-(trans-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide

[0583]A une solution de 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxamide (1,24 g, 4,18 mmol ; synthèse décrite ici) dans de la NMP (12,30 mL) à 0 °C mCPBA (0,938 g, 4,18 mmol) a été ajouté par portions et le mélange réactionnel a été agité pendant 1 h, tout en laissant revenir lentement à température ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau (120 ml), agité pendant 10 min et les solides résultants ont été éliminés par filtration. Le filtrat a été concentré sous vide à moins de 30°C pour donner le 2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (1,307 g, 4,18 mmol, rendement 100 %) sous forme de suspension blanche dans la NMP (~10 mL). Cette suspension brute a été utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z 313,5 [M+1]⁺.

H. 4-((1S,3S,4S)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((1R,3R,4R )-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((1S,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)- 2-((1r,4S)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((1R,3S,4S)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0584]Au mélange réactionnel brut de (2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (1,31 g, 4,19 mmol) dans de la NMP (10 mL) a été ajouté du 5-amino brut Chlorhydrate de -(trans)-2-méthylcyclohexanol (0,695 g, 4,19 mmol) sous forme de solution dans NMP (15,00 ml) A la suspension, on a ajouté DIEA (3,65 ml, 20,97 mmol) et la réaction a été chauffée à 100°C pendant 46 h La NMP est éliminée par évaporation à 70°C, le résidu est dilué avec du DCM et purifié par chromatographie sur gel de silice (0-15% méthanol dans DCM) Les fractions de produit sont réunies, concentrées puis repurifiées sur silice chromatographie sur gel (0-10 % de méthanol dans du DCM).Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner un mélange de quatre produits (deux diastéréoisomères et leurs énantiomères correspondants (1,665 g). RMN du mélange :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,35 (d, J=5,45 Hz, 1H), 4,50-4,71 (m, 1H), 4,34 (br. s., 1H), 3,53-3,69 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,03-3,19 (m, 2H), 1,77-2,09 (m, 5H), 1,65 (br. s., 1H), 1,07-1,39 (m, 13H), 0,94 (d, J = 6,49 Hz, 3H); SM (ESI) m/z 378,0 [M+1]⁺Le matériau brut a été séparé par SFC chiral en utilisant une colonne AD-H pour donner 4 composés marqués PEAK 1 à PEAK 4, avec PEAK 1 étant le premier composé éluant et PEAK 4 étant le dernier composé éluant. La stéréochimie des pics 1 à 4 a été déterminée par des procédés connus de l'homme du métier.

PIC 1 : 4-((1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4S)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0585]0,3482 g, 0,922 mmol, rendement 22 %.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,88 (d, J=6,64 Hz, 1H), 8,34 (br. s., 1H), 7,07 (d, J=7,03 Hz, 1H), 4,58 (d, J=5,08 Hz, 1H), 4,10 (q, J=5,08 Hz, 1H), 3,51-3,92 (m, 1H), 3,44 (dd, J=7,03, 5,08 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,17 (d, J=5,47 Hz, 3H), 3,09 (br. s., 1H), 2,98 (br. s., 1H), 2,55 (d, J=7,03 Hz, 1H), 1,77-2,23 (m, 5H), 1,66 (d, J= 12,49 Hz, 1H), 1,04-1,35 (m, 6H), 0,94 (d, J = 5,86 Hz, 3H).

PIC 2 : 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0586]0,4146 g, 1,098 mmol, rendement 26,2 %.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,88 (d, J=6,25 Hz, 1H), 8,34 (br. s., 1H), 7,07 (d, J=7,03 Hz, 1H), 4,57 (br. s., 1H), 4,11 (br. .s., 1H), 3.50-3.67 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.17 (br. s., 2H), 3.03-3.13 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 1H) , 2,89 (q, J = 7,16 Hz, 4H), 1,60-2,22 (m, 4H), 0,87-1,37 (m, 13H).

PIC 3 : 4-((1 S,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0587]0,3145 g, 0,833 mmol, rendement 19,9 %.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9,25 (d, J=7,42 Hz, 1H), 8,35 (br. s., 1H), 7,05 (d, J=6,64 Hz, 1H), 6,76-6,92 (m, 1H), 4,53 (d, J = 3,90 Hz, 1H), 4,32 (br. s., 1H), 4,03-4,17 (m, 1H), 3,52-3,84 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,13-3,26 (m , 4H), 3,00-3,12 (m, 1H), 1,77-2,12 (m, 5H), 1,10-1,69 (m, 9H), 0,94 (d, J = 6,64 Hz, 3H).

PIC 4 : 4-((1R,3S,4S)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0588]0,4715 g, 1,249 mmol, rendement 29,8 %.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆( s, 4H), 3,00-3,15 (m, 1H), 2,87-2,99 (m, 1H), 1,75-2,06 (m, 5H), 1,06-1,73 (m, 11H), 0,94 (d, J=6,25 Hz, 3H).

Exemple 18 : 4-((1R,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0589]

[00121]

A. 2-Cyclohex-2-ényl-isoindole-1,3-dione

[0590]A une solution de 3-bromo-cyclohexène (500 g, 3,12 mmol) dans du DMF (2000 mL) a été ajouté du phtalimide de potassium (580 g, 3,12 mmol), et le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 30 h. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau (1000 ml), extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois) et les phases organiques combinées ont été concentrées pour donner la 2-cyclohex-2-ényl-isoindole-1,3-dione (520 g, 2,30 mol) sous forme de solide gris.

B. 2-(2-Bromo-3-hydroxy-cyclohexyl)-isoindole-1,3-dione

[0591]La 2-cyclohex-2-ényl-isoindole-1,3-dione (520 g, 2,30 mol) et le N-bromosuccinimide (416 g, 2,35 mol) ont été mélangés dans un cosolvant de chloroforme (3000 mL) et d'éthanol (120 mL) et agité à température ambiante pendant 16 h. Lorsque la HPLC a montré que le matériau de départ était consommé, le mélange réactionnel a été concentré pour donner le résidu, qui a été dilué avec une solution de chlorhydrate (450 ml, 2,0 mol) et du THF (2000 ml), et le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 2 h. Le mélange réactionnel a été concentré pour donner le produit brut. Le produit brut a été lavé avec de l'éthanol (2 fois) pour donner la 2-(2-bromo-3-hydroxy-cyclohexyl)-isoindole-1,3-dione (400 g, 1,23 mol) sous la forme d'un solide blanc.¹RMN H (CD₃DO, 400 MHz) : δ ppm 7,87 (m, 4H), 4,70 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,53 (m, 2H).

C. 2-(3-Hydroxy-cyclohexyl)-isoindole-1,3-dione

[0592]De l'hydrure de tri-n-butylétain (430 g, 1,48 mol) a été ajouté à une solution agitée de 2-(2-bromo-3-hydroxy-cyclohexyl)-isoindole-1,3-dione (400 g, 1,23 mol) et 2 ,2'-azobis(2-méthylpropionitrile) (20 g) dans du toluène (4000 mL) et du méthanol (400 mL) et le mélange réactionnel a été agité à 80°C pendant 64 h. Le mélange réactionnel a été concentré pour donner le produit brut. Le produit brut a été lavé avec de l'éther de pétrole et de l'acétate d'éthyle (1:1) pour donner la 2-(3-hydroxy-cyclohexyl)-isoindole-1,3-dione (240 g, 0,98 mol) sous la forme d'un solide blanc.¹RMN H (CD₃DO, 400 MHz) : δ ppm 7,82 (m, 4H), 4,16 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,98 (d, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,68 (t, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,31 (m, 1H).

D. (1S,3R)-2-(3-Hydroxy-cyclohexyl)-isoindole-1,3-dione et acide (1R,3S) acétique 3-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol- Ester de 2-yl)-cyclohexyle

[0593]Une solution de 2-(3-hydroxy-cyclohexyl)-isoindole-1,3-dione (240 g, 0,98 mol) et de Lipase B (87 g) dans du THF (3000 mL) a été agitée à température ambiante sous azote pendant 1˜ 2h. Ensuite, de l'ester vinylique d'acide acétique (252 g, 2,88 mol) a été ajouté à la solution, et le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 3 à 5 h. Ensuite, le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été concentré pour donner le produit brut. Le produit brut a été purifié sur gel de silice (en éluant avec de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle = 10:1) pour donner la (1S,3R)-2-(3-hydroxy-cyclohexyl)-isoindole-1,3-dione (R_F= 0,6, éther de pétrole/acétate d'éthyle = 3/1, 90 g, 0,37 mol, rendement : 39 %) sous la forme d'un solide blanc.¹RMN H (CD₃DO, 400 MHz) : δ ppm 7,82 (m, 4H), 4,16 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,31 (m, 1H).

[0594]Ester 3-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-cyclohexylique de l'acide (1R,3S)acétique (R_F= 0,2, éther de pétrole/acétate d'éthyle = 3/1, 110 g, 0,38 mol, rendement : 39 %) sous la forme d'un solide blanc.¹RMN H (CD₃DO, 400 MHz) : δ ppm 7,83 (m, 4H), 4,78 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,07 (m, 5H), 1,95 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,46 (m, 1H).

E. (1S,3R)-3-amino-cyclohexanol

[0595]A une solution de (1S,3R)-2-(3-hydroxy-cyclohexyl)-isoindole-1,3-dione (90 g, 0,37 mol) dans l'éthanol (1500 mL) a été ajoutée de l'hydrazine (90 g, 1,8 mol) , et la solution réactionnelle a été agitée à 100°C pendant 3 h. La solution réactionnelle a été filtrée et le filtrat a été concentré pour donner le (1S,3R)-3-amino-cyclohexanol (25 g, 0,21 mmol) sous la forme d'un solide jaune.¹RMN H (CD₃DO, 400 MHz) δ ppm 3,54 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 1,06 (m, 2H).

F. 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle

[0596]A une solution sous agitation de 4-chloro-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (4,38 g, 18,82 mmol) et de (1S,3R)-3-aminocyclohexanol (2,276 g, 19,76 mmol) dans de l'éthanol (75 ml ) a été ajouté DIEA (4,93 ml, 28,2 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé à 60°C pendant 2 h, a été retiré du feu et concentré, puis purifié par chromatographie sur gel de silice (20-100 % acétate d'éthyle/hexane). Les fractions de produit souhaitées ont été combinées et concentrées pour donner du 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (5 g, 16,06 mmol, rendement 85 %) sous forme de mousse blanche. . SM (ESI) m/z 312,1 [M+1]⁺.

G. Acide 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique

[0597]A une solution sous agitation de 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexyl-amino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (5 g, 16,06 mmol) dans de l'éthanol (50 ml) a été ajouté de l'hydroxyde de sodium 2M (20 ml, 40,0 mmoles). L'agitation a été poursuivie à température ambiante pendant 1 h. Le mélange réactionnel a été neutralisé par addition d'acide citrique saturé. Le précipité résultant a été filtré et séché pour donner l'acide 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexyl-amino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique (4,5 g, 15,88 mmol, rendement 99 %) sous forme de blanc. solide.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13,21 (br. s., 1H), 8,44-8,54 (m, 2H), 4,74 (d, J=3,90 Hz, 1H), 3,97-4,12 (m, 1H), 3,56 (d, J=3,12 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,05-2,16 (m, 1H), 1,84 (d, J=10,15 Hz, 1H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,11-1,36 (m, 4H) . SM (ESI) m/z 284,1 [M+1]⁺.

H. 4-((1R,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0598]L'acide 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique (4,5 g, 15,88 mmol) et HATU (9,06 g, 23,82 mmol) ont été dissous dans du DMF (75 ml) et laisser agiter 5 min à température ambiante avant d'ajouter le chlorure d'ammonium (4,25 g, 79 mmol) et la DIEA (13,87 ml, 79 mmol). La réaction vire au jaune lors de l'addition de la base. La réaction a été laissée sous agitation à température ambiante pendant 1 h puis partagée entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée une fois avec de la saumure avant d'être séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée pour donner le 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (4,19 g, 14,84 mmol , rendement de 93 %) sous la forme d'un solide blanc cassé. SM (ESI) m/z 283,2 [M+1]⁺.

I. 4-((1R,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)-pyrimidine-5-carboxamide

[0599]A une suspension sous agitation de 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (302 mg, 1,070 mmol) dans du DCM (10 ml) et de l'acétone (10 ml) a été ajouté Acide 3-chloroperoxybenzoïque (479 mg, 2,139 mmol). La réaction a été agitée à température ambiante pendant 1,5 h. Le mélange réactionnel brut a été désactivé par addition de 10 ml d'une solution de thiosulfate de sodium à 10 %, agité pendant 5 minutes, puis partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La couche organique a été lavée avec du bicarbonate de sodium saturé et de la saumure. Les couches aqueuses combinées ont été extraites avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées pour donner le 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexyl-amino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (259 mg, 0,824 mmol, 77 % de rendement) sous la forme d'un solide blanc. SM (ESI) m/z 315,2 [M+1]⁺.

J. 4-((1R,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclo-hexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0600]A une solution sous agitation de 4-((1R,3S)-3-hydroxy-cyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,178 g, 0,566 mmol) et de (1r,4r)-4-méthoxycyclohexanamine (0,146 g, 1,132 mmol) dans du DMSO (1,132 ml) a été ajouté DIEA (0,395 ml, 2,265 mmol). Le mélange réactionnel est agité à 100°C pendant 17 h. Le mélange réactionnel brut a été concentré et purifié par Chromatographie sur gel de silice (0-15 % méthanol/acétate d'éthyle). Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner le 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide (0,08 g, 0,220 mmol, 38,9 % de rendement) sous la forme d'un solide brun clair.¹RMN H (CD₃OD, 400 MHz) : δ ppm 8,29 (s, 1H), 3,99-4,04 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,50-3,63 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,24 (m , 1H), 3,23 (m, 1H), 1,92-2,12 (m, 6H), 1,83-1,87 (m, 1H), 1,19-1,41 (m, 8H). SM (ESI) m/z 364,6 [M+1]⁺.

Exemple 19 : 4-((1R,3S)-3-Hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0601]

[00122]

A. 4-Chloro-2-((1R,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carbonitrile

[0602]De la (1r,4r)-4-méthoxycyclohexanamine (6,37 g, 49,3 mmol), du 2,4-dichloropyrimidine-5-carbonitrile (6 g, 34,5 mmol) et du DIEA (9,03 ml, 51,7 mmol) ont été mélangés dans du THF (180 ml) à -10°C (bain de glace salée) et agité à la même température pendant 5h. Le mélange réactionnel a été encore agité pendant une nuit tandis que la température montait lentement jusqu'à la température ambiante. L'analyse du mélange réactionnel par LC/MS a montré la formation des produits avec le rapport d'environ 3:7. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, dilué avec de l'eau (100 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (2x). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau et de la saumure et séchées sur du sulfate de magnésium. L'agent de séchage a été éliminé par filtration et la solution a été concentrée. Le mélange brut résultant a été purifié par chromatographie éclair (0-20 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes) pour donner du 4-chloro-2-((1R,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (5,79 g, 21,71 mmol, rendement de 62,9 % ;¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ ppm 8,74 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,60-8,72 (m, 1H), 3,58-3,80 (m, 1H), 3,18 (d, J=2,0 Hz, 3H), 2,97 -3,12 (m, 1H), 1,96 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,21-1,39 (m, 2H), 1,06-1,22 (m, 2H); MS (ES) m/z 267,2 [M+1]⁺) sous forme de solide blanc et de 2-chloro-4-((1R,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (2,5 g, 9,37 mmol, rendement 27,2 %;¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ ppm 8,50 (s, 1H), 8,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 3,90 (dtd, J=11,6, 7,6, 4,1 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,98 -3,10 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,77 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,36-1,54 (m, 2H), 1,05-1,22 (m, 2H). MS (ES) m/z 267,1 [M+1]⁺) sous forme de solide blanc.

[0603]La régiochimie des isomères séparés a été confirmée dans les expériences suivantes :

[0604]4-chloro-2-((1R,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (50 mg, 0,187 mmol), diacétoxypalladium (42,1 mg, 0,187 mmol) et formiate d'ammonium (59,1 mg, 0,937 mmol) dans du méthanol (1 mL) a été agité à 70°C pendant 2 h. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et a été filtré à travers un tampon de célite. La solution résultante a été concentrée et soumise à une Chromatographie éclair (0-15 % de méthanol dans du DCM) pour donner le 2-((1R,4R)-4-méthoxycyclohexyl-amino)pyrimidine-5-carbonitrile sous la forme d'un solide blanc.¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz ; mesuré à température ambiante) : δ ppm 8,66 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,59 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,62-3,77 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,99-3,12 (m, 1H), 1,90-2,02 (m, 2H), 1,84 (d, J=10,5 Hz, 2H), 1,21-1,37 (m, 2H), 1,06 -1,21 (m, 2H).

[0605]¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz ; mesuré à 80°C) : δ ppm 8,57 (br. s., 1H), 7,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,68-3,85 (m, 1H), 3,05-3,16 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 1,92-2,05 (m, 2H), 1,87 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,26-1,41 (m, 2H), 1,11-1,26 (m, 2H).

[0606]La même méthode décrite ci-dessus a été appliquée au 2-chloro-4-((1R,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile pour donner le 4-((1R,4R)-4-méthoxy-cyclohexylamino)pyrimidine-5 -le carbonitrile sous forme de solide blanc.¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz ; mesuré à température ambiante) : δ ppm 8,56 (d, J=15,2 Hz, 1H), 7,74-7,91 (m, 1H), 3,86-4,11 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,12 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 1,92-2,04 (m, 2H), 1,78 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,35-1,52 (m, 2H), 1,05-1,18 (m, 2H).¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz ; mesuré à 80°C) : δ ppm 8,53 (d, J = 28,1 Hz, 1H), 7,47 (br. s., 1H), 3,93-4,08 (m, 1H), 3,16 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 1,91-2,07 (m, 2H), 1,84 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,37-1,54 (m, 2H), 1,10-1,21 (m, 2H).

B. Chlorhydrate de (1S,3R)-3-aminocycloheptanol

[0607]Du chlorure d'acétyle (5,11 ml, 72,0 mmol) a été ajouté à du méthanol sous agitation vigoureuse (60 ml) à 0°C et le mélange résultant a été laissé sous agitation pendant 30 min. Le (1R,3S)-3-hydroxycycloheptylcarbamate de tert-butyle (5500 mg, 23,98 mmol; synthèse décrite ici) a été ajouté et le mélange résultant a ensuite été agité pendant une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite en une huile qui a été triturée avec de l'éther éthylique (100 ml) pendant une nuit. Les solides ont été filtrés, rincés avec de l'éther diéthylique et séchés sous pression réduite pendant quelques heures pour donner du chlorhydrate de (1S,3R)-3-aminocycloheptanol (3780 mg, 22,82 mmol, rendement 95%) sous forme de solide blanc.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,85 (br. s., 3H), 4,69 (d, J=7,42 Hz, 1H), 3,64 (t, J=8,79 Hz, 1H), 3,07-3,21 (m, 1H), 2,05 (d, J = 12,89 Hz, 1H), 1,69-1,94 (m, 2H), 1,28-1,68 (m, 7H). SM (ESI) m/z 130,1 [M+1]⁺.

C. 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0608]A une solution agitée de 4-chloro-2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (200 mg, 0,750 mmol) et de chlorhydrate de (1S,3R)-3-aminocycloheptanol (186 mg, 1,125 mmol) dans du DMF (4 mL) a été ajouté de la DIEA (0,458 mL, 2,62 mmol). Le mélange résultant a été agité à 70°C pendant 4 h puis laissé refroidir à température ambiante pendant une nuit. Le DMF a été éliminé sous pression réduite et le résidu restant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (0-50 % d'acétate d'éthyle + 10 % d'ammoniac 7 N dans du méthanol dans des hexanes) pour donner le 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)- 2-((1r,4R)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (210 mg, 0,584 mmol, rendement 78 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,07-8,23 (m, 1H), 7,06-7,61 (m, 2H), 4,49-4,63 (m, 1H), 4,00-4,27 (m, 1H), 3,55-3,82 (m, 2H), 3,23 ( s, 3H), 3,00-3,16 (m, 1H), 1,07-2,08 (m, 18H). SM (ESI) m/z 360,5 [M+1]⁺.

Exemple 20 : 2-((1r,4R)-4-éthoxycyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxy-3-méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0609]

[00123]

A. (1r, 4r)-4-(tritylamino)cyclohexanol

[0610]A une solution refroidie (0°C) de (1r,4r)-4-aminocyclohexanol (10 g, 87 mmol) dans du DCM (250 mL) et du TEA (11,2 g, 112 mmol) a été ajouté du chlorure de trityle (24,2 g, 87 mmol). Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant une nuit. Une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium a été ajoutée pour stopper la réaction et la couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés ont été lavés avec de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium anhydre. La filtration et la concentration sous vide ont donné le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 50 % dans du DCM) pour donner le composé du titre (24,8 g, 70 mmol, rendement de 80 %) sous la forme d'un solide blanc. SM (ESI) m/z 243,2 [M-4-aminocyclohexanol]⁺.

B. (1r,4r)-4-éthoxy-N-tritylcyclohexanamine

[0611]A une solution refroidie (0°C) de (1r,4r)-4-(tritylamino)cyclohexanol (15,0 g, 42 mmol) dans du DMF (100 mL) a été ajouté de l'hydrure de sodium (3,4 g, 84 mmol, 60 % dans minérale) et de l'iodure d'éthyle (7,2 g, 46 mmoles) à 0°C. Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant une nuit sous atmosphère d'azote. Une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammoniaque a été ajoutée pour stopper la réaction et la couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés ont été lavés avec de la saumure et séchés sur du sulfate de sodium anhydre. La filtration et la concentration sous vide ont donné le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 5 % dans l'éther de pétrole) pour donner le composé du titre (11,9 g, 31 mmol, rendement de 79 %) sous la forme d'un solide blanc.¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7,56-7,54 (m, 6H), 7,27-7,20 (m, 6H), 7,18-7,14 (m, 3H), 3,42-3,38 (q, 2H), 3,09-3,04 (m, 1H), 2,25- 2,21 (m, 1H), 1,80-1,78 (m, 2H), 1,38 (s, 1H), 1,27-1,25 (m, 2H), 1,10 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,01-0,88 (m, 4H); SM (ESI) m/z 243,2 [M-4-éthoxycyclohexanamine]⁺.

C. (1r,4r)-4-éthoxycyclohexanamine

[0612]A une solution refroidie (0°C) de (1r,4r)-4-éthoxy-N-tritylcyclohexanamine (13,1 g, 34 mmol) dans du DCM (10 mL) a été ajouté de l'acide trifluoroacétique (18 mL) à 0°C. Le mélange résultant était rouge foncé. Du triéthylsilane (5 ml) a été ajouté jusqu'à ce que le mélange résultant soit incolore. La réaction a été agitée à 0°C pendant 15 minutes supplémentaires. Après élimination de tous les volatils sous vide, le résidu a encore été séché sous vide poussé pendant 2 h pour donner le produit brut sous la forme d'un solide blanc. Le produit brut a été dissous dans de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de chlorhydrate (150 mL, 0,25 mol/L). La couche organique a été retirée et la couche aqueuse a été lavée deux fois avec de l'acétate d'éthyle. La concentration de la couche aqueuse sous vide poussé a donné le chlorhydrate brut de l'amine souhaitée (6,1 g, 34 mmoles, rendement 100 %) sous la forme d'un solide blanc, qui a été utilisé pour l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z 144,0 [M+H]⁺.

D. 4-chloro-2-((1r,4r)-4-éthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0613]A une solution refroidie (-60°C) de (1r,4r)-4-éthoxycyclohexanamine (6,82 g, 37,9 mmol) et de 2,4-dichloropyrimidine-5-carbonitrile (6 g, 34,5 mmol) dans du THF (115 mL ) a été additionné de DIEA (15,02 mL, 86 mmol) goutte à goutte. Le mélange résultant a été agité à -60°C pendant 1 h puis laissé se réchauffer à température ambiante pendant une nuit. Le mélange résultant a été concentré et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (14 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole). Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner du 2-chloro-4-((1r,4r)-4-éthoxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carbonitrile (3,33 g, 11,86 mmol, rendement 34,4 %) et du 4-chloro-2- ((1r,4r)-4-éthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (5,5 g, 19,59 mmol, rendement 56,8 %;¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,62-8,87 (m, 2H), 3,61-3,86 (m, 1H), 3,44 (dd, J=7,03, 2,34 Hz, 2H), 3,12-3,26 (m, 1H), 1,75-2,15 (m, 4H), 1,13-1,44 (m, 4H), 1,08 (td, J = 6,93, 1,76 Hz, 3H); SM (ESI) m/z 281,1 [M+1]⁺) sous forme de solides blancs. La régiochimie de l'isomère majeur a été confirmée par comparaison avec les spectres protoniques du 4-chloro-2-((1r,4r)-4-méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (synthèse décrite ici).

E. (1S,3R)-3-(dibenzylamino)cyclohexanol

[0614]A une suspension de (1S,3R)-3-aminocyclohexanol (5 g, 43,4 mmol ; préparé comme décrit dans Tetrahedron : Asymmetry 15 (2004) 2051-2056) et de bicarbonate de sodium (12,03 g, 143 mmol) dans de l'éthanol (100 mL ) a été ajouté du (chlorométhyl)benzène (15,01 mL, 130 mmol) à température ambiante. Le mélange réactionnel a été chauffé à 75°C pendant une nuit. A la fin de la réaction comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été concentré. Le résidu a ensuite été dissous dans du DCM (250 ml) et lavé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1 N, 2 x 100 ml) et de la saumure (2 x 100 ml). Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, concentrées et purifiées par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle à 0 %-80 % dans des hexanes) pour donner du (1S,3R)-3-(dibenzylamino)cyclohexanol (11,70 g, 91 % ) sous la forme d'une huile jaune épaisse.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,26-7,37 (m, 8H), 7,17-7,22 (m, 2H), 4,56 (d, J=4,30 Hz, 1H), 3,57 (s, 4H), 3,16-3,26 (m, 1H), 2,41 (tt, J=3,17, 11,86 Hz, 1H), 1,99-2,06 (m, 1H), 1,72 (d, J=8,20 Hz, 2H), 1,63-1,69 (m, 1H), 1,18-1,28 (m, 2H ), 0,98 (t, 2H); SM (ESI) m/z 296,4 [M+1]⁺.

F. (R)-3-(dibenzylamino)cyclohexanone

[0615]Du chlorure d'oxalyle (3,81 mL, 43,6 mmol) a été dissous dans du DCM sec (150 mL) et refroidi à -78 °C. Du DMSO (6,75 mL, 95,0 mmol) dans du DCM sec (20 mL) a été ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel et le La réaction a été agitée pendant 15 minutes à -78°C. Ensuite, du (1S,3R)-3-(dibenzylamino)-cyclohexanol (11,7 g, 39,6 mmol) dans du DCM sec (100 mL) a été ajouté goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à addition et le La réaction a été agitée à -78°C pendant 15 minutes. De la TEA (27,6 mL, 198 mmol) a ensuite été ajoutée et la réaction a été agitée à -78°C pendant 1 h. Le bain de neige carbonique a été retiré et le mélange réactionnel a été laissé se réchauffer à température ambiante et agité pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été lavé avec de la saumure (5 x 500 ml), la couche organique a été séparée, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée pour donner la (R)-3-(dibenzylamino)cyclohexanone (10,2 g, 88 %) sous la forme d'un solide tan.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,26-7,39 (m, 8H), 7,17-7,25 (m, 2H), 3,56-3,70 (m, 4H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,60-2,69 (m, 1H), 2,25- 2,42 (m, 2H), 2,04-2,11 (m, 1H), 1,88-1,99 (m, 2H), 1,69-1,82 (m, 1H), 1,18-1,33 (m, 1H); SM (ESI) m/z 294,4 [M+1]⁺.

G. (3R,5R)-N,N-dibenzyl-1-oxaspiro[2.5]octan-5-amine et (3S,5R)-N,N-dibenzyl-1-oxaspiro[2.5]octan-5-amine

[0616]A une solution jaune de (R)-3-(dibenzylamino)cyclohexanone (10,2 g, 34,8 mmol) et d'iodure de triméthylsulfonium (14,90 g, 73,0 mmol) dans du DMSO sec (260 mL) a été ajouté du tert-butylate de sodium (6,68 g, 69,5 mmol) par portion à température ambiante sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant une nuit sous azote. Une fois la réaction terminée, comme indiqué par LCMS et TLC, la réaction a été désactivée avec 1 L d'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 800 mL). La phase organique a été séchée sur du sulfate de sodium, concentrée et séchée pour donner un mélange de (3R,5R)-N,N-dibenzyl-1-oxaspiro[2.5]octan-5-amine et (3S,5R)-N,N -dibenzyl-1-oxaspiro[2.5]octan-5-amine (10,6 g, 99 %) sous la forme d'un solide jaune. Le mélange a été utilisé tel quel dans l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z 308,4 [M+1]⁺.

H. (1R,3R)-3-(dibenzylamino)-1-méthylcyclohexanol et (1S,3R)-3-(dibenzylamino)-1-méthylcyclohexanol

[0617]A un mélange d'hydrure de lithium et d'aluminium solide (95 % LAH, 3,47 g, 87 mmol) dans du THF (230 mL) a été ajoutée très lentement une solution jaune pâle limpide du mélange décrit ci-dessus de (3R,5R)—N,N- dibenzyl-1-oxaspiro[2.5]octan-5-amine et (3S,5R)-N,N-dibenzyl-1-oxaspiro[2.5]octan-5-amine (10,69 g, 34,8 mmol) dans du THF (230 mL) à 0°C sous azote. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante puis chauffé à 65°C pendant une nuit sous azote. Une fois la réaction terminée, comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été transféré dans un ballon à fond rond, puis dilué avec du THF (100 ml), refroidi à 0 ° C et sous agitation, une solution saturée de sulfate de sodium aqueux a été ajoutée. goutte à goutte jusqu'à ce que la réaction cesse de bouillonner. Le mélange a été agité pendant une nuit à température ambiante puis a été filtré à travers de la célite dans un entonnoir fritté grossier dans un ballon à fond rond. Le gâteau de filtre a été soigneusement lavé avec du THF et le filtrat incolore a été concentré sous pression réduite. Le mélange brut résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (0 % à 60 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes) pour donner l'isomère à élution plus rapide (1R,3R)-3-(dibenzylamino)-1-méthylcyclohexanol (5,5 g, 50 %;¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,25-7,36 (m, 8H), 7,15-7,21 (m, 2H), 3,85 (s, 1H), 3,55 (s, 4H), 2,86 (tt, J=3,37, 12,06 Hz, 1H), 1,70 -1,81 (m, 2H), 1,38-1,49 (m, 3H), 1,32 (t, J = 12,30 Hz, 1H), 1,15-1,27 (m, 2H), 1,12 (s, 3H) ; SM (ESI) m/z 310,4 [M+1]⁺) sous forme de solide blanc, puis l'isomère à élution plus lente (1S,3R)-3-(dibenzylamino)-1-méthylcyclohexanol (5,1 g, 47 %;¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,26-7,36 (m, 8H), 7,16-7,23 (m, 2H), 4,38 (s, 1H), 3,49-3,63 (m, 4H), 2,46 (d, J=8,98 Hz, 1H), 1,67 -1,80 (m, 2H), 1,59 (d, J=9,76 Hz, 1H), 1,33-1,47 (m, 2H), 1,17-1,30 (m, 2H), 0,98-1,13 (m, 1H), 0,89 (s , 3H); SM (ESI) m/z 310,4 [M+1]⁺) sous la forme d'une huile jaune épaisse. Une expérience COSY RMN et le¹Les données de RMN H rapportées ci-dessus ont été utilisées pour vérifier la régiochimie des amino-alcools. Pour l'isomère à élution plus lente, un NOE (via l'expérience NOESY) a été observé entre les protons sur le carbone du groupe amino cyclohexyle et le carbone du groupe méthyle. Cela vérifie une relation cis entre ces deux groupes fonctionnels (une relation trans, dépourvue de cette proximité spatiale, ne montrerait pas un tel effet), ce qui à son tour confirme que cet isomère est (1S,3R)-3-(dibenzylamino)-1- méthylcyclohexanol.

I. (1S,3R)-3-amino-1-méthylcyclohexanol

[0618]Une solution de (1S,3R)-3-(dibenzylamino)-1-méthylcyclohexanol (5,0 g, 16,16 mmol) dans de l'éthanol (150 ml) a été traitée avec de l'hydroxyde de palladium sur charbon et agitée sous un ballon rempli d'hydrogène gazeux pendant une nuit. À la fin de la réaction, comme indiqué par LCMS, le mélange réactionnel a été filtré à travers un tampon de célite et le filtrat concentré pour donner du (1R,3R)-3-amino-1-méthylcyclohexanol (1,3 g, 62 %) sous la forme d'une huile jaune épaisse. .¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2,87 (br. s., 1H), 1,64-1,74 (m, 1H), 1,47-1,59 (m, 2H), 1,21-1,40 (m, 4H), 1,11-1,20 (m, 1H), 1,02 (s, 3H); SM (ESI) m/z 130,2 [M+1]⁺.

J. 2-((1r,4R)-4-éthoxycyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxy-3-méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0619]4-chloro-2-((1r,4r)-4-éthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (350 mg, 1,247 mmol), (1S,3R)-3-amino-1-méthylcyclohexanol (242 mg, 1,870 mmol) et DIEA (0,327 ml, 1,870 mmol) ont été dissous dans du DMF (3,5 ml) dans un flacon à bouchon vissé. Le mélange réactionnel a été agité à 70°C pendant 4 h. Après achèvement de la réaction comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été condensé et le résidu résultant a été purifié par Chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de 0 à 100 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes. Les fractions de produit souhaitées ont été combinées et concentrées pour donner le 2-((1r,4R)-4-éthoxycyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxy-3-méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (0,356 g, rendement de 76 %, pur à 98,0 %) sous la forme d'un solide blanc.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,09-8,24 (m, 1H), 7,28-7,63 (m, 2H), 4,71-4,90 (m, 1H), 4,21 (d, J=3,51 Hz, 1H), 3,57-3,78 (m, 1H) , 3,43 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 3,11-3,23 (m, 1H), 1,78-2,02 (m, 4H), 1,48-1,74 (m, 5H), 1,16-1,47 (m, 6H), 1,11 -1,16 (m, 4H), 1,08 (t, 3H); SM (ESI) m/z 374,5 [M+1]⁺.

Exemple 21 : 2-((1r,4R)-4-éthoxycyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0620]

[00124]

A. 2-chloro-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile et 4-chloro-2-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0621]2,4-Dichloropyrimidine-5-carbonitrile (900 mg, 5,17 mmol) dans de l'éthanol anhydre (5 mL) et (1R,3S)-3-amino-cyclohexanol (624 mg, 5,43 mmol; préparé comme décrit dans Tetrahedron : Asymmetry 15 (2004) 2051-2056) dans de l'éthanol anhydre (5 mL) ont été mélangés à -60°C puis de la DIEA (1,0 g, 7,75 mmol) a été ajoutée goutte à goutte. Le mélange a été agité à -60°C pendant 1 h puis à température ambiante pendant une nuit. Les fractions volatiles ont été éliminées et le résidu a été purifié sur du gel de silice (en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 9,1 % à 33 % dans de l'éther de pétrole) pour donner la 4-chloro-2-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-pyrimidine-5- carbonitrile (600 mg, 2,38 mmol, rendement 46 %) sous forme de solide blanc et 2-chloro-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (270 mg, 1,07 mmol, rendement 20 %;¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,55 (s, 1H), 8,46 (d, J=7,81 Hz, 1H), 4,83 (d, J=3,90 Hz, 1H), 3,95-4,11 (m, 1H), 3,45-3,61 (m, 1H ), 1,93 (d, J = 11,71 Hz, 1H), 1,60-1,84 (m, 3H), 1,03-1,50 (m, 4H) ; SM (ESI) m/z 253,2 [M+1]⁺) sous forme de solide blanc. La régiochimie du régioisomère mineur a été confirmée à l'étape B ci-dessous.

B. (1S,3R)-3-(5-(aminométhyl)pyrimidine-4-ylamino)cyclohexanol

[0622]A un mélange de 2-chloro-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexyl-amino)pyrimidine-5-carbonitrile (70 mg, 0,277 mmol) et d'hydroxyde d'ammonium (500 μl, 12,84 mmol) dans de l'éthanol (4 mL ) a été ajouté du nickel de Raney (16,26 mg, 0,277 mmol). Le mélange résultant est mis sous vide puis agité sous ballon d'hydrogène à pression atmosphérique et température ambiante pendant une nuit. L'éthanol a été éliminé sous vide et le résidu restant a été purifié en utilisant une CLHP preparative en phase inverse (5-80 % d'acétonitrile + 0,1 % de TFA dans de l'eau + 0,1 % de TFA, sur 30 minutes). Les fractions contenant le produit ont été concentrées sous pression réduite. Le résidu résultant a été redissous dans du méthanol (5 ml), passé sur un tube SPE en résine Varian StratoSpheres HCO3 pour l'élimination du TFA (équiv. de bicarbonate de 0,9 mmol), puis concentré sous pression réduite pour donner le composé du titre sous forme d'huile qui a été utilisée pour Uniquement à des fins de RMN. La régiochimie a été confirmée par la présence de deux pics aromatiques distincts dans le¹Spectre RMN H et observation d'un signal NOE entre les hydrogènes méthylène C5 et un seul de ces pics aromatiques dans le spectre NOESY.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,32 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,32 (d, J=7,48 Hz, 1H), 4,67 (d, J=3,87 Hz, 1H), 3,88-4,01 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,49 (d, J=3,61 Hz, 1H), 2,06-2,16 (m, 1H), 1,99 (br. s., 2H), 1,81 (t, J=13,28 Hz, 2H), 1,69 (dt, J = 13,35, 3,51 Hz, 1H), 1,01-1,35 (m, 4H). SM (ESI) m/z 223,5 [M+1]⁺.

C. 2-((1r,4R)-4-éthoxycyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0623]Un mélange de 2-chloro-4-((1R,35)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (270 mg, 1,07 mmol), chlorhydrate de (1r,4r)-4-éthoxycyclohexanamine (289 mg, 1,60 mmol ; synthèse décrite ici) et du carbonate de césium (698 mg, 2,14 mmol) dans du n-butanol anhydre (10 mL) a été agité à 80°C pendant 1 jour puis à 120°C pendant 5 h. Le mélange a été extrait entre de l'eau et du DCM. La couche organique a été combinée, concentrée et purifiée sur du gel de silice (en éluant avec 9,1 % à 33 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole) pour donner le 2-((1r,4R)-4-éthoxycyclohexylamino)-4-((1R,3S) -3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (202 mg, 0,56 mmol, rendement 52 %) sous forme de poudre blanche.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) : δ ppm 8,11 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,51 (d, J=3,6, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,58-3,55 (m, 1H), 3,47 (q, J=6,8, 2H), 3,24-3,19 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 5H), 1,73 (s, 3H), 1,47-1,25 (m , 8H), 1,10 (t, J = 7,2, 3H) ; SM(ESI) : m/z 359,9 [M+1]⁺.

Exemple 22 : 2-(Cyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carbonitrile

[0624]

[00125]

A. 2-(Cyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexyl-amino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0625]Une solution de cyclohexanamine (0,181 mL, 1,583 mmol) dans du DMSO (5 mL), 2-chloro-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carbonitrile (0,200 g, 0,791 mmol; synthèse décrite ici) et DIEA (0,276 ml, 1,583 mmol) a été chauffé à 70°C pendant une nuit. Après achèvement de la réaction comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été laissé refroidir à température ambiante et concentré. Le produit brut résultant a été purifié par Chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de 0 % à 70 % d'acétate d'éthyle (contenant 10 % de méthanol saturé d'ammoniac) dans des hexanes. Les fractions de produit souhaitées ont été combinées et concentrées pour donner du 2-(cyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carbonitrile (0,220 g, rendement 88 %, pur à 98,1 %) sous forme de pâle solide jaune.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,08-8,21 (m, 1H), 7,08-7,56 (m, 2H), 4,74 (d, J=3,90 Hz, 1H), 3,93-4,13 (m, 1H), 3,44-3,77 (m, 2H), 1,83-2,02 (m, 2H), 1,65-1,82 (m, 6H), 1,58 (d, J = 14,84 Hz, 1H), 1,32-1,45 (m, 2H), 1,08-1,30 (m, 7H) ; SM (ESI) m/z 316,4 [M+1]⁺.

Exemple 23 : 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1R,4R)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0626]

[00126]

A. 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile

[0627]A une solution sous agitation de 4-chloro-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (0,4 g, 2,155 mmol) et de chlorhydrate de (1S,3R)-3-aminocycloheptanol (0,428 g, 2,59 mmol; synthèse décrite ici) dans du DMF (3 mL) a été ajouté DIEA (1,126 mL, 6,46 mmol) et agité à 60°C pendant 1 h. LCMS montre que la réaction est terminée. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et versé dans de l'eau (50 ml). La suspension a été agitée pendant cinq minutes, puis filtrée pour donner du 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (0,404 g, 1,451 mmol, rendement 67,4 %) sous forme d'extrait. - solide blanc ;¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ ppm 8,39 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J=3,9 Hz, 1H), 4,21 (br. s., 1H), 3,74 ( td, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,66-1,97 (m, 5H), 1,35-1,66 ppm (m, 5H); SM (ESI) m/z 138,1 [M+1]⁺.

B. 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4r)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0628]Du 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (381 mg, 1,369 mmol) a été dissous dans de la NMP (7 ml). A 0°C, mCPBA (675 mg, 3,01 mmol) a ensuite été ajouté par portions et la réaction a été agitée à température ambiante pendant 90 minutes. Au mélange réactionnel, on a ajouté de la (1r,4r)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexanamine (0,405 g, 2,054 mmol) (préparé comme décrit ici) et de la DIEA (0,956 ml, 5,48 mmol) et on a agité pendant 5 min à température ambiante. Le mélange réactionnel a encore été agité à 80°C pendant 30 min après quoi la LCMS a montré l'achèvement de la réaction. Le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et dilué avec de l'eau (30 ml). Le mélange a été laissé au repos à température ambiante pendant 4 h au cours desquelles le produit recherché a précipité. Le produit a été filtré et le solide recueilli a été lavé avec de l'eau puis des hexanes et séché sous vide pour donner le 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1R,4R)-4-(2,2, 2-trifluoroéthoxy)-cyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (0,444 g, 1,039 mmol, rendement 76 %) sous la forme d'un solide tan;¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ ppm 8,08-8,22 (m, 1H), 7,06-7,59 (m, 2H), 4,51-4,60 (m, 1H), 4,01-4,24 (m, 1H), 3,54-3,78 (m, 2H ), 3,44 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,11-3,24 (m, 1H), 1,88-2,05 (m, 4H), 1,12-1,88 (m, 14H), 1,08 ppm (t, J=7,0 Hz , 3H); SM (ESI) m/z 374,2 [M+1]⁺.

Exemple 24 : 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0629]

[00127]

A. 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-(méthylsulfonyl)-pyrimidine-5-carbonitrile

[0630]Du 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (457 mg, 1,642 mmol ; synthèse décrite ici) a été dissous dans de la NMP (10 ml). A 0°C, mCPBA (736 mg, 3,28 mmol) a ensuite été ajouté par portions et la réaction a été agitée pendant 2 h à température ambiante. LCMS a indiqué la consommation du matériau de départ et la formation d'intermédiaire sulfone. Cette réaction a été poursuivie à l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z 311,1 [M+1]⁺.

B. 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0631]Au mélange réactionnel de l'étape précédente, on a ajouté du chlorhydrate de (1r,4r)-4-aminocyclohexanol (0,374 g, 2,465 mmol) et du DIEA (1,435 ml, 8,22 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à 80°C pendant 1 h puis le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu résultant a été purifié par chromatographie flash (0-10 % de méthanol saturé d'ammoniac dans du DCM) pour donner le 4-((1R,3S)-3-hydroxycycloheptylamino)-2-((1r,4R )-4-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (0,250 g, 0,724 mmol, rendement 44,0 %) sous la forme d'un solide tan.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,07-8,21 (m, 1H), 7,05-7,55 (m, 2H), 4,52-4,59 (m, 2H), 4,02-4,25 (m, 1H), 3,51-3,79 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 1H), 1,75-1,97 (m, 8H), 1,39-1,70 (m, 6H), 1,14-1,31 (m, 4H); SM (ESI) m/z 346,1 [M+1]⁺.

Exemple 25 : 2-(4-Hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-ylamino)-4-(isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0632]

[00128]

A. Diméthylcyclohexane-1,4-dicarboxylate

[0633]A une solution agitée d'acide cyclohexane-1,4-dicarboxylique (100 g, 0,58 mol) dans du méthanol anhydre (800 mL) a été ajouté du dichlorure sulfureux (208 g, 1,75 mol) à 0°C. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante. température pendant la nuit. La solution a ensuite été concentrée et le résidu a été versé dans de l'eau. Le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et filtrées. Une concentration sous pression réduite a donné du cyclohexane-1,4-dicarboxylate de diméthyle (105 g, 0,53 mol, rendement 90,5 %), qui a été utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.

B. 1-(2-chloroéthyl)cyclohexane-1,4-dicarboxylate de diméthyle

[0634]A une solution de diisopropylamine (88 mL, 0,62 mol) dans du THF anhydre (500 mL) a été ajouté du n-butyllithium (240 mL, 0,6 mol, solution 2,5 M dans de l'hexane) en 20 minutes à -78°C. Le mélange a été agitation à 0°C sous azote pendant 30 min. A un mélange de cyclohexane-1,4-dicarboxylate de diméthyle (100 g, 0,5 mol) et d'hexaméthylphosphoramide (360 mL, 2 mol) dans du THF anhydre (800 mL) a été ajouté de la diisopropylamine de lithium (fraîchement préparée ci-dessus) en 30 min à -40 °C. Après 1 h d'agitation à cette température, du 1-bromo-2-chloroéthane (42 mL, 0,5 mol) est ajouté en 1 h. Le mélange a été agité pendant 3 h à -78°C, puis réchauffé à température ambiante et agité pendant une nuit. Au mélange réactionnel, on a ajouté de l'acide chlorhydrique aqueux (3 N, 420 ml) et le mélange a été agité pendant 10 min. Le solvant a été éliminé par évaporation sous pression réduite. La couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml) et les extraits combinés ont été lavés avec de la saumure (2 x 300 ml) et séchés sur du sulfate de sodium. Une concentration sous pression réduite a donné du 1-(2-chloroéthyl)cyclohexane-1,4-dicarboxylate de diméthyle (116 g, rendement 88 %), qui a été utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3,72 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,46-3,42 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 3H), 2,05-1,85 (m, 4H), 1,58-1,42 (m, 2H), 1,25-1,15 (m, 2H).

C. Bicyclo[2.2.2]octane-1,4-dicarboxylate de diméthyle

[0635]A une solution de diisopropylamine (77 mL, 0,54 mol) dans du THF anhydre (500 mL) a été ajouté du n-butyllithium (210 mL, 0,53 mol, solution 2,5 M dans l'hexane) en 20 min à -78°C. Puis le mélange a été agité à 0°C sous azote pendant 30 min. A un mélange de 1-(2-chloroéthyl)cyclohexane-1,4-dicarboxylate de diméthyle (116 g, 0,44 mol) et d'hexaméthylphosphoramide (317 ml, 1,7 mol) dans du THF anhydre (800 mL) a été ajouté de la diisopropylamine de lithium (fraîchement préparée ci-dessus ) pendant 30 min à -40°C. Le mélange a été agité pendant 2 h à -78°C puis agité pendant une nuit en laissant revenir à température ambiante. Au mélange réactionnel, on a ajouté du chlorure d'ammonium aqueux saturé (200 ml) et le mélange a été agité pendant 10 min. Le solvant a été éliminé par évaporation sous pression réduite. La couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). Les extraits combinés ont été lavés avec de la saumure (2 x 300 ml) et séchés sur du sulfate de sodium. Une concentration sous pression réduite a donné le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 10 % dans de l'éther de pétrole) pour donner le composé du titre (58 g, 0,25 mol, rendement de 50 % en deux étapes).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3,65 (s, 6H), 1,81 (s, 12H).

D. Acide 4-(méthoxycarbonyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylique

[0636]Une solution de bicyclo[2.2.2]octane-1,4-dicarboxylate de diméthyle (58,0 g, 0,25 mole) dans du méthanol (600 ml) a été chauffée au reflux. A cette solution a été ajoutée une solution d'hydroxyde de potassium (9,8 g, 0,175 mol) dans du méthanol (100 ml) et de l'eau (12 ml) en 30 minutes. Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 24 h. Le solvant a ensuite été éliminé et le résidu a été dilué avec de l'eau. La solution aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 200 ml) pour récupérer le matériau de départ (22,0 g) et la couche aqueuse a été acidifiée à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique. Un précipité s'est formé et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 300 ml). Les extraits combinés ont été lavés avec de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et concentrés pour donner le produit du titre (30,0 g, 0,14 mol, rendement 55 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3,65 (s, 3H), 1,81 (s. 12H); SM (ESI) m/z 211,3 [M−H]⁻.

E. 4-bromobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate de méthyle

[0637]A une suspension d'acide 4-(méthoxycarbonyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylique (11,0 g, 51,8 mmol) dans de l'acétone (80 mL) a été ajoutée une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 M (51,8 mL, 51,8 mmol). Ensuite, une solution de nitrate d'argent (8,8 g, 51,9 mol) dans de l'eau (10 mL) a été ajoutée. Le précipité formé a été recueilli par filtration, lavé avec de l'eau, de l'acétone et de l'éther diéthylique et séché sous vide à 115°C pendant 4 h. Le (4-(méthoxycarbonyl)-bicyclo[2.2.2]octane-1-carbonyloxy)argent (15,3 g, 47,9 mmol) a été mis en suspension dans de l'hexane (125 mL), puis du brome (7,7 g, 48,1 mmol) a été ajouté à le mélange réactionnel en 30 minutes à température ambiante. Une fois l'addition terminée, le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 30 minutes supplémentaires. Le mélange réactionnel a été filtré pour éliminer le solide, et le gâteau de filtre a été lavé avec de l'hexane (4 x 150 ml). Les filtrats organiques combinés ont été lavés avec du bicarbonate de sodium saturé (2 x 150 ml) et de la saumure (200 ml), puis séchés sur du sulfate de magnésium. La concentration sous vide a donné le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 5 % dans l'éther de pétrole) pour donner le composé du titre (4,2 g, 0,17 mol, rendement de 33 % en deux étapes).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3,64 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 6H), 1,98-1,94 (m. 6H).

F. Acide 4-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylique

[0638]Le 4-bromobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate de méthyle (17,0 g, 69,0 mol) a été chauffé au reflux dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1500 ml, 1 %) pendant 24 h. Après refroidissement, la solution réactionnelle a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique (6 N, 100 ml) et extraite avec de l'éther diéthylique (6 x 500 ml). Les couches d'éther combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées pour donner le composé du titre (10,4 g, 61,1 mmol, rendement de 89 %), qui a été utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z 169,2 [M−H]⁻.

G. 4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-ylcarbamate de benzyle

[0639]A une solution d'acide 4-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylique (10,4 g, 61,1 mmol) dans du dioxane (150 mL) ont été ajoutés du DIEA (11,8 g, 91,5 mmol), de l'azide de diphényl phosphoryle (25 g, 91,5 mmol) et de l'alcool benzylique (131 g, 1,22 mol). Le mélange a été agité à 80°C pendant une nuit. Ensuite, la réaction a été concentrée sous pression réduite pour éliminer le dioxane et l'alcool benzylique (100°C, 2 mm Hg). Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (5 % de méthanol dans du DCM) pour donner le produit du titre (15,4 g, 54 mmoles, rendement 91 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7,35-7,30 (m, 5H), 5,03 (s. 2H), 4,55 (br s, 1H), 2,01-1,95 (m, 6H), 1,77-1,72 (m, 6H); SM (ESI) m/z 276,3 [M+H]⁺.

H. Chlorhydrate de 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol

[0640]A une solution de benzyl 4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-ylcarbamate (14,8 g, 53 mmoles) dans du méthanol (200 mL) a été ajouté du palladium sur charbon (0,5 g, 10 %). Le mélange réactionnel a été agité à 50°C sous atmosphère d'hydrogène (50 Psi) pendant une nuit et filtré à travers de la célite. Le filtrat a été concentré et le résidu a été ajouté à de l'acide chlorhydrique dans du méthanol (10 %, 50 ml). Le mélange a été agité pendant 2 h à température ambiante. Ensuite, le mélange a été concentré à nouveau et du THF (20 ml) a été ajouté. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 1 h et le précipité a été recueilli et séché pour donner le produit du titre (6,7 g, 36 mmoles, rendement 70 %).¹RMN H (DMSO-d₆) δ 8,00 (s, 3H), 4,48 (br s, 1H), 1,76-1,80 (m, 6H), 1,58-1,61 (m, 6H). SM (ESI) m/z 142,1[M+1]⁺.

I. 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle

[0641]Un mélange de 4-chloro-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (10 g, 43,0 mmol), de propan-2-amine (4,21 mL, 49,4 mmol) et de DIEA (9,76 mL, 55,9 mmol) dans de l'éthanol ( 140 mL) a été chauffée à 60°C pendant une nuit. Après refroidissement à température ambiante, le solvant a été concentré sous pression réduite et de l'eau a été ajoutée. La phase aqueuse a été extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées pour donner le 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (10,10 g, 39,5 mmol, rendement de 92 %) sous forme d'huile incolore. SM (ESI) m/z 256,1 [M+1]⁺.

J. Acide 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique

[0642]Dans un ballon à fond rond, du 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (10,97 g, 43,0 mmol) a été dissous dans de l'éthanol (150 ml), suivi de l'ajout d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1 M, 129 ml, 129 mmol). Le mélange résultant a été agité pendant une nuit à température ambiante, puis le solvant a été évaporé sous pression réduite. Une solution aqueuse d'acide citrique (2M, 129 ml, 258 mmol) a été ajoutée lentement et le mélange résultant a été agité pendant 0,5 h à température ambiante. La suspension a été filtrée et les solides ont été lavés deux fois avec de l'eau (2 x 50 mL) puis séchés dans l'étuve à vide à 45 °C pendant une nuit pour donner l'acide 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique. (8,38 g, 36,9 mmol, rendement 86 %) ; SM (ESI) m/z 228,4 [M+1]⁺.

K. 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0643]L'acide 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique (8,38 g, 36,9 mmol) et l'HATU (21,03 g, 55,3 mmol) ont été combinés dans un ballon à fond rond de 250 ml suivi de l'ajout de DMF ( 92 mL). Après cela, du chlorhydrate d'ammoniac (9,86 g, 184 mmol) et du DIEA (32 ml, 184 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été agité à température ambiante pendant une nuit. Le solvant a été concentré sous pression réduite et de l'eau (150 ml) a été ajoutée. La suspension résultante a été filtrée, lavée à l'eau et séchée sous vide poussé pendant une nuit pour donner le 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (8 g, 35,4 mmol, rendement 96 %) ; SM (ESI) m/z 227,4 [M+1]⁺.

L. 4-(isopropylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide et 4-(isopropylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide

[0644]A une solution de 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (641 mg, 2,8 mmol) dans du NMP (6 mL) a été ajouté du mCPBA (852 mg, 4,2 mmol, 85 % de pureté) à 0°C. La réaction a été agitée pendant 1 h à température ambiante. Ensuite, de l'eau (25 ml) a été ajoutée, ce qui a dissous la suspension pendant une courte période seulement pour former un autre précipité épais, qui a été filtré. Le filtrat résultant a été concentré sous pression réduite pour donner le mélange du titre dans de la NMP, qui a été utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z 243,3, 259,2 [M+1]⁺.

M. 2-(4-Hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-ylamino)-4-(isopropylamino)-pyrimidine-5-carboxamide

[0645]A la solution de 4-(isopropylamino)-2-(méthylsulfinyl)-pyrimidine-5-carboxamide et 4-(isopropylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide dans NMP (de l'étape précédente, 2,8 mmol), 4 Du chlorhydrate d'aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol (500 mg, 2,8 mmol), du DIEA (1,1 g, 8,4 mmol) ont été ajoutés et chauffés à 100°C pendant 3 j. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite et le résidu a été purifié par Chromatographie preparative sur couche mince pour donner le produit final (74,1 mg, rendement 8,2 %).¹RMN H (DMSO-d₆) δ ppm 8,88 (br s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,5-6,5 (br s, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,11 (br s, 1H), 2,05 -1,97 (m, 6H), 1,61-1,54 (m, 6H), 1,24-1,12 (m, 6H); SM (ESI) m/z 320,2 [M+H]⁺; Pureté = 96,5 % à 214 nm, Pureté = 97,7 % à 254 nm.

Exemple 26 : 4-(tert-butylamino)-2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0646]

[00129]

A. 4-(tert-butylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle

[0647]Un mélange de 4-chloro-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (3 g, 12,89 mmol), de 2-méthylpropan-2-amine (1,565 mL, 14,83 mmol) et de DIEA (2,93 mL, 16,76 mmol) dans l'éthanol (20 mL) a été chauffé à 60°C pendant une nuit. Après refroidissement à température ambiante, le solvant a été concentré sous pression réduite et de l'eau a été ajoutée. La phase aqueuse a été extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées pour donner le 4-(tert-butylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (3,20 g, 11,86 mmoles, rendement 92 %) sous la forme d'une huile incolore. SM (ESI) m/z 269,5 [M+1]⁺.

B. Acide 4-(tert-butylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique

[0648]Dans un ballon à fond rond, du 4-(tert-butylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (3,2 g, 11,88 mmol) a été dissous dans de l'éthanol (40 ml), suivi de l'ajout d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1M. (35,6 mL, 35,6 mmoles). Le mélange résultant a été agité pendant une nuit à température ambiante, puis le solvant a été évaporé sous pression réduite. Après cela, une solution aqueuse d'acide citrique 2M (35,6 ml, 71,3 mmol) a été ajoutée lentement et le mélange résultant a été agité pendant 0,5 h à température ambiante. La suspension a été filtrée et les solides ont été lavés deux fois avec de l'eau (2 x 50 mL) puis séchés dans une étuve à vide à 45°C pendant une nuit pour donner la 4-(tert-butylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5- acide carboxylique (2,83 g, 11,73 mmol, rendement 99 %). SM (ESI) m/z 242,3 [M+1]+.

C. 4-(tert-butylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0649]Acide 4-(tert-butylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique (2,83 g, 11,73 mmol) et 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3 -yl)-1,1,3,3-tétraméthylisouronium hexafluoro-phosphate (V) (6,69 g, 17,59 mmol) ont été combinés dans un ballon à fond rond de 250 mL suivi de l'ajout de DMF (29 mL). Après cela, du chlorhydrate d'ammoniac (3,14 g, 58,6 mmol) et du DIEA (10,21 ml, 58,6 mmol) ont été ajoutés et le mélange a été agité à température ambiante pendant une nuit. Le solvant a été concentré sous pression réduite et de l'eau (150 ml) a été ajoutée. La suspension résultante a été filtrée, lavée à l'eau et séchée sous vide poussé pendant une nuit pour donner le 4-(tert-butylamino)-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxamide (2,54 g, 10,57 mmol, rendement 90 %). SM (ESI) m/z 241,2 [M+1]+.

D. 4-(tert-butylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide

[0650]A une solution sous agitation de 4-(tert-butylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (0,6 g, 2,497 mmol) dans du NMP (5 mL) a été ajouté du mCPBA (0,839 g, 3,74 mmol) à 0°C et l'agitation a été poursuivie à température ambiante pendant 1 h. LCMS a montré une conversion complète en produit souhaité. Le mélange réactionnel a été porté à la réaction suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z 273,2 [M+1]⁺.

E. 4-(tert-butylamino)-2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide

[0651]A la solution de 4-(tert-butylamino)-2-(méthylsulfonyl)-pyrimidine-5-carboxamide de l'étape précédente, on a ajouté du DIEA (2,181 mL, 12,49 mmol) et du chlorhydrate de (1r,4r)-4-aminocyclohexanol (0,568 g, 3,75 mmol), et la réaction a été agitée à 90°C pendant 16 h. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu résultant a été purifié par HPLC préparative en phase inverse (0-50 % d'acétonitrile + 0,1 % de TFA dans l'eau + 0,1 % de TFA, en 30 min). Les fractions contenant le produit ont été concentrées sous pression réduite. Le résidu résultant a été redissous dans du méthanol (5 ml), passé sur un tube SPE en résine Varian StratoSpheres HCO3 pour l'élimination du TFA (équiv. de bicarbonate de 0,9 mmol), puis concentré sous pression réduite pour donner du 4-(tert-butylamino)-2 -((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide (0,350 g, 1,139 mmol, rendement 45,6 %).¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm 0,82-0,88 (m, 1H) 1,14-1,30 (m, 5H) 1,42 (s, 9H) 1,85 (d, J=4,30 Hz, 4H) 3,38 (br. s, 1H) 3,59 (d , J = 7,42 Hz, 1H) 4,54 (s, 1H) 7,02 (d, J = 7,81 Hz, 1H) 8,32 (s, 1H) 9,18 (s, 1H) ; SM(ESI) : m/z 308,1 [M+1]⁺.

Exemple 27 : 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0652]

[00130]

A. 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile

[0653]A une solution sous agitation de 4-chloro-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carbonitrile (310 mg, 1,670 mmol) et de chlorhydrate de (1R,2R,5R)-5-amino-2-méthylcyclohexanol (304 mg, 1,837 mmol ; synthèse décrite ici) dans du DMF (2,4 ml) a été ajouté DIEA (0,873 ml, 5,01 mmol). Le mélange résultant a été agité à 60°C pendant 2 h. LCMS a montré que la réaction était complète. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été dilué avec 150 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. Les couches ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite avec 75 ml d'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle combinées ont été lavées avec de la saumure (2 x 50 ml), séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées en une huile qui s'est solidifiée au repos pour donner du 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4 -méthylcyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (418 mg, 1,503 mmol, rendement 90 %). SM (ESI) m/z 279,3 [M+1]⁺.

B. 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carbonitrile

[0654]A une solution de 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (400 mg, 1,437 mmol) dans NMP (5 mL) à 0° C. a été ajouté du mCPBA (805 mg, 3,59 mmol) et la réaction a été agitée pendant 3 h à température ambiante. La solution résultante a été utilisée directement dans l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z 311,4 [M+1]⁺.

C. 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(isopropylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0655]A la solution de 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carbonitrile (446 mg, 1,437 mmol) de l'étape précédente a été ajouté du propan-2 -amine (0,367 mL, 4,31 mmol) et DIEA (1,004 mL, 5,75 mmol). La réaction a été agitée à 80°C pendant 4h puis laissée refroidir à température ambiante. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle à 0-90 % dans des hexanes) pour donner le 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2- (isopropylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (381 mg, 1,317 mmol, rendement 92 %). SM (ESI) m/z 290,2 [M+1]⁺

D. 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0656]Du 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(isopropylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (0,38 g, 1,313 mmol) a été dissous dans du DMSO (5 ml). A cette solution ont été ajoutées une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50 % (0,103 ml, 1,970 mmol) et une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30 % (0,101 ml, 0,985 mmol) à température ambiante. Ensuite, le mélange réactionnel a été agité à 50°C pendant 1 h. Après cela, le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau glacée (15 ml) et le mélange résultant a été agité pendant 1 h. Le précipité résultant a été filtré et lavé avec de l'eau pour donner le 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide (0,210 g, 0,683 mmol, 52 % rendement).¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm 0,94 (d, J=6,40 Hz, 4H) 1,12 (d, J=5,91 Hz, 9H) 1,65 (dd, J=13,29, 2,95 Hz, 1H) 1,92 (br. s., 1H) 2.15 (br. s., 1H) 2.97 (br. s., 1H) 3.81-4.14 (m, 2H) 4.55 (d, J=5.41 Hz, 1H) 6.70-7.02 (m, 1H) 8.34 (br. s ., 1H) 8,92 (br. s., 1H); SM (ESI) m/z 308,0 [M+1]⁺.

Exemple 28 : 2-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0657]

[00131]

A. 2-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0658]À une solution de 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carbonitrile (446 mg, 1,437 mmol ; synthèse décrite ici) dans NMP (5 mL ) a été ajouté du chlorhydrate de bicyclo[1.1.1]pentan-1-amine (258 mg, 2,155 mmol ; préparé selonOrg. Lett.,13(17) : 4746-4748 (2011)) et DIEA (1,255 mL, 7,18 mmol). La réaction a été agitée à 80°C pendant 4h puis laissée refroidir à température ambiante. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair (acétate d'éthyle à 0-90 % dans des hexanes) pour donner le 2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-((1R,3R ,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (381 mg, 1,216 mmol, rendement 85 %). SM(ESI) : m/z 314,0 [M+1]⁺.

B. 2-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0659]Du 2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (0,38 g, 1,213 mmol) a été dissous dans DMSO (26,9 ml) et à cette solution ont été ajoutées une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50 % (0,097 ml, 1,213 mmol) et une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30 % (0,137 ml, 1,213 mmol) à température ambiante. Ensuite, le mélange réactionnel a été agité à 50°C pendant 1 h. La réaction a été refroidie à température ambiante et elle a été versée dans 50 ml d'eau glacée. Le précipité blanc a été recueilli sur du papier filtre et a été lavé deux fois avec de l'eau. Le précipité a été séché pour donner le 2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide (0,269 g , 0,812 mmol, rendement 67%).¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ ppm 0,94 (d, J=6,25 Hz, 3H) 1,10-1,26 (m, 3H) 1,68 (d, J=10,54 Hz, 1H) 1,92 (d, J=10,93 Hz, 1H) 2,06 ( s, 6H) 2,17 (d, J=9,76 Hz, 1H) 2,46 (s, 1H) 2,98 (br. s., 1H) 3,82-3,95 (m, 1H) 4,63 (br. s., 1H) 7,16 (br. . s., 1H) 7,77 (br. s., 1H) 8,11 (br. s., 1H) 8,33 (s, 1H) 9,24 (br. s., 1H); MS(ESI) : m/z 332,3 [M+1]⁺.

Exemple 29 : 4-((2-cyclopropylpropan-2-yl)amino)-2-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0660]

[00132]

A. 4-((2-Cyclopropylpropan-2-yl)amino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile

[0661]A une solution de 4-chloro-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (750 mg, 4,0 mmol) dans du DMF (8 ml), on a ajouté de la 2-cyclopropylpropan-2-amine (400 mg, 4,0 mmol) et du DIEA ( 1560 mg, 12,0 mmoles). Le mélange résultant a été agité à 60°C pendant 2 h. De l'eau a été ajoutée et le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et filtrées. Le filtrat a été concentré pour donner le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (0-30 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole) pour donner le composé du titre (665 mg, 2,68 mmol, rendement de 66 %) sous la forme d'un solide blanc. SM (ESI) m/z=249,2 [M+H]⁺.

B. 4-((2-Cyclopropylpropan-2-yl)amino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0662]A une solution sous agitation de 4-(2-cyclopropylpropan-2-yl)amino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (665 mg, 2,68 mmol) dans du DMSO (4 mL) a été ajoutée une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène (0,162 mL, 30 %) et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (2,2 mL, 6 mol/L). Le mélange résultant a été agité à 50°C pendant 12 min, puis de l'eau a été ajoutée. Le produit souhaité a été filtré et séché sous vide pour donner le produit brut (392 mg, 1,47 mmol, rendement 55 %) sous la forme d'un solide blanc. SM (ESI) m/z 267,3 [M+H]⁺.

C. 4-((2-cyclopropylpropan-2-yl)amino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide et 4-((2-cyclopropylpropan-2-yl)amino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine- 5-carboxamide

[0663]A une solution refroidie (0°C) de 4-((2-cyclopropylpropan-2-yl)amino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (390 mg, 1,46 mmol) dans du THF (6 ml) a été mCPBA ajouté (447 mg, 2,2 mmol) par portions. Le mélange réactionnel a été agité pendant 0,5 h à 0°C. Le mélange a été concentré sous vide et purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (2,5 %-10 % DCM dans du méthanol) pour donner un mélange de 4-((2-cyclopropylpropan-2 -yl)amino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide et 4-((2-cyclopropylpropan-2-yl)amino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (382 mg, 1,32 mmol, 90 % rendement). SM (ESI) m/z 299,1 [M+H]⁺et 283,1 [M+H]⁺.

D. 4-((2-Cyclopropylpropan-2-yl)amino)-2-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0664]Mélange de 4-((2-cyclopropylpropan-2-yl)amino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide, 4-((2-cyclopropylpropan-2-yl)amino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine -5-carboxamide (191 mg, 0,66 mmol), (1r,4r)-4-aminocyclohexanol (114 mg, 0,99 mmol), DIEA (256 g, 1,98 mmol) et NMP (5 mL) ont été combinés et chauffés à 100° C. pendant la nuit. Le mélange résultant a été concentré et le résidu a été purifié par HPLC (5-95 % d'acétonitrile dans l'eau) pour donner le composé du titre (129,5 mg, 0,39 mmol, rendement 59 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 8,96 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,98-4,96 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,69-3,67 (m, 1H ), 2,14-2,11 (d, J=11,6 Hz, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,48-1,41 (m, 4H), 1,38 (s, 6H), 1,32-1,22 (m, 2H), 0,48-0,39 (m, 4H); SM (ESI) m/z 334,3 [M+H]⁺.

Exemple 30 : 4-cyclobutylamino-2-(((1r,4r)-4-méthoxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0665]

[00133]

A. 4-(cyclobutylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile

[0666]A une solution sous agitation de 4-chloro-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (2 g, 10,8 mmol) dans du DMF (10 ml), on a ajouté de la DIEA (4,2 g, 32,4 mmol) et de la cyclobutanamine (2,3 g, 32,4 mmol ) à 0°C. Le mélange résultant a été agité à 60°C pendant 2 h. Le mélange réactionnel a été versé dans du chlorure de sodium saturé et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées pour donner le produit brut. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 10 % dans de l'éther de pétrole) pour obtenir le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (1,7 g, 7,7 mmol, rendement 71 %). SM (ESI) m/z=221,2[M+H]⁺.

B. 4-(cyclobutylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carbonitrile et 4-(cyclobutylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carbonitrile

[0667]Du 4-(cyclobutylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (1,7 g, 7,7 mmol) a été dissous dans du DCM (30 ml) et refroidi à 0°C. A ce mélange, mCPBA (4,6 g, 23 mmol) a été ajouté par portions et la réaction a été agitée pendant 1 h. Le mélange résultant a été versé dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse a été extraite trois fois avec du DCM. Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées pour donner un mélange de 4-(cyclobutyl-amino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carbonitrile et de 4-(cyclobutylamino)-2-(méthyl-sulfonyl )pyrimidine-5-carbonitrile sous la forme d'une huile épaisse jaune (1,6 g brut), qui a été utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z=237,2/253,2 [M+H]⁺.

C. 4-(Cyclobutylamino)-2-(((1r,4r)-4-méthoxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0668]Au mélange de 4-(cyclobutylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carbonitrile et de 4-(cyclobutylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carbonitrile (1,6 g, brut) de l'étape précédente, on a ajouté ( 1r,4r)-4-méthoxycyclohexanamine (0,96 g, 7,4 mmol), 1,4-dioxane (100 mL) et DIEA (4,3 g, 33,4 mmol). Le mélange résultant a été agité à 100°C pendant une nuit. Après élimination de tous les solvants volatils sous pression réduite, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 33,3 % dans de l'éther de pétrole) pour fournir le produit souhaité sous forme de solide blanc (1,3 g, rendement de 57 %). SM (ESI) m/z=302,1 [M+H]⁺.

D. 4-(Cyclobutylamino)-2-(((1r,4r)-4-méthoxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0669]Au mélange de 4-(cyclobutylamino)-2-(((1r,4r)-4-méthoxycyclohexyl)-amino)pyrimidine-5-carbonitrile (700 mg, 2,3 mmol) dans du DMSO (8 mL) a été ajouté du peroxyde d'hydrogène aqueux (1,3 g, 30 %, 11,5 mmol), puis une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (2 mL, 6 mol/L, 11,5 mmol). Le mélange a été agité à 50°C pendant 0,5 h, puis de l'eau (30 mL) a été ajoutée au mélange réactionnel, le produit a été recueilli et séché pour donner le composé souhaité (400 mg, 1,25 mmol, rendement 54 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8,76 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,51-4,45 (m, 1H), 3,83-3,81 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,21-3,16 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 2H), 2,15-1,96 (m, 6H), 1,78 (s, 2H), 1,43-1,20 (m, 4H); SM (ESI) m/z=319,9 [M+H]⁺).

Exemple 31 : 4-(Cyclobutylamino)-2-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)amino)-pyrimidine-5-carboxamide

[0670]

[00134]

A. 4-(cyclobutylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carbonitrile et 4-(cyclobutylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carbonitrile

[0671]Du 4-(cyclobutylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (889 mg, 4,04 mmol ; synthèse décrite ici) a été dissous dans du DCM (20 ml) et refroidi à 0°C. A ce mélange, mCPBA (2,1 g , 12,1 mmol) a été ajouté par portions et la réaction a été agitée pendant 1 h. Le mélange résultant a été versé dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse a été extraite trois fois avec du DCM. Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées pour donner un mélange de 4-(cyclobutylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carbonitrile et de 4-(cyclobutylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5 -le carbonitrile sous la forme d'une huile épaisse jaune (893 mg brut), qui a été utilisée dans l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z=237,2/253,2 [M+H]⁺.

B. 4-(Cyclobutylamino)-2-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0672]Au mélange de 4-(cyclobutylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carbonitrile et de 4-(cyclobutylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carbonitrile (424 mg, environ 1,93 mmol) de l'étape précédente a été ajouté du (1r,4r)-4-aminocyclohexanol (244 mg, 2,12 mmol), du 1,4-dioxane (50 mL) et du DIEA (1,2 g, 9,65 mmol). Le mélange résultant a été agité à 100°C pendant une nuit. Après élimination de tous les solvants volatils sous pression réduite, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 50 % dans de l'éther de pétrole) pour obtenir le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (305 mg, 1,06 mmol, rendement 55,4 %). SM (ESI) m/z=288,2 [M+H]⁺.

C. 4-(Cyclobutylamino)-2-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0673]A une solution de 4-(cyclobutylamino)-2-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-amino)pyrimidine-5-carbonitrile (305 mg, 1,06 mmol) dans du DMSO (6 mL) a été ajouté du peroxyde d'hydrogène aqueux (600,1 mg, 30 %, 5,3 mmol), puis une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1 mL, 6 mol/L, 5,3 mmol). Le mélange a été agité à 50°C pendant 0,5 h, puis de l'eau a été ajoutée et le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et filtrées. Une concentration sous pression réduite a donné le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (0-10 % de méthanol dans du DCM) pour donner le composé du titre (248,2 mg, 0,81 mmol, rendement 76,6 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8,74 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 5,46 (brs, 2H), 5,07-4,96 (m, 1H), 4,53-4,43 (m, 1H), 3,80-3,79 (m, 1H) , 3,70-3,65 (m, 1H), 2,40-2,34 (m, 2H), 2,15-1,97 (m, 6H), 1,91-1,88 (s, 2H), 1,55-1,19 (m, 4H); SM (ESI) m/z=306,0 [M+H]⁺.

Exemple 32 : 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide

[0674]

[00135]

A. (R)-tert-butyl 4-méthylcyclohex-3-énylcarbamate et (S)-tert-butyl 4-méthylcyclohex-3-énylcarbamate

[0675]A une solution sous agitation d'un mélange de (R)-4-méthylcyclohex-3-énamine et de (S)-4-méthylcyclohex-3-énamine (40,2973 g, 359 mmol; préparé comme décrit dansJ. Org. Chim.1992, 57, 3454-3462) dans de l'éther éthylique (498 mL) à 0°C a été ajoutée une solution de di-tert-butyl-dicarbonate (81 g, 362 mmol) dans de l'éther éthylique (100 mL) goutte à goutte en 30 min . La réaction a été agitée à 0°C pendant 1 h, laissée atteindre lentement la température ambiante en 4 h, puis agitée à température ambiante pendant 16 h. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite pour donner le résidu brut. Le résidu brut a été trituré avec des hexanes (500 ml), agité pendant 5 min à 0°C, puis filtré et lavé avec des hexanes (50 ml) pour donner une première récolte de produit (-55 g). Le filtrat a été concentré sous pression réduite, trituré avec des hexanes et le précipité a été filtré pour donner une seconde récolte de produit (environ 15 g). Ceci a été répété pour donner une troisième récolte de produit (4,25 g). Les trois récoltes ont été combinées pour donner un mélange de (R)-tert-butyl 4-méthylcyclohex-3-énylcarbamate et (S)-tert-butyl 4-méthylcyclohex-3-énylcarbamate (74,25 g, 351 mmol, rendement 98 %) sous forme de solide blanc.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6,72 (d, J=7,42 Hz, 1H), 5,26 (br. s., 1H), 3,35-3,47 (m, 1H), 1,93 (br. s., 5H), 1,60 (s, 3H) , 1,32-1,44 (m, 10H).

B. tert-butyl (1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylcarbamate, tert-butyl (1R,3S,4S)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylcarbamate, tert-butyl (1S,3R,4R) -3-hydroxy-4-méthylcyclohexylcarbamate, tert-butyl (1S,3S,4S)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylcarbamate

[0676]A une solution sous agitation d'un mélange de (R)-tert-butyl 4-méthylcyclohex-3-énylcarbamate et (S)-tert-butyl 4-méthylcyclohex-3-énylcarbamate (13 g, 61,6 mmol) dans du THF (780 mL) à 0°C, on a ajouté un complexe borane THF 1 M (277 mL, 277 mmol). La solution a été agitée à 0°C, laissée revenir à température ambiante pendant 1 h, puis agitée à température ambiante pendant 20 h. La réaction a été stoppée très lentement avec de l'eau (330 ml), diluée avec de l'éthanol (326 ml) et basifiée avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 5 N (308 ml, 1,54 mol). Au mélange biphasique sous agitation, on a lentement ajouté du peroxyde d'hydrogène à 30 % (316 ml, 3,08 mol) et le mélange résultant a été chauffé à 45°C pendant 20 h. La réaction brute a été désactivée avec du sulfite de sodium aqueux saturé (573 ml) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (4 x 1 1). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner le produit brut. La réaction ci-dessus a été répétée 5 fois (en utilisant 3 x 13 g et 2 x 11 g de matière première). Les produits bruts combinés de toutes les 6 réactions ont été purifiés par Chromatographie sur gel de silice (0-100 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes). Les fractions contenant le produit ont été combinées et concentrées sous pression réduite pour donner un mélange de tert-butyl (1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylcarbamate, tert-butyl (1R,3S,4S)-3-hydroxy- 4-méthylcyclohexyl-carbamate, tert-butyl (1S,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylcarbamate et tert-butyl (1S,3S,4S)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylcarbamate (55 g, 242 mmol , rendement de 72 %) sous forme de solide. Les 4 stéréoisomères constitutifs ont été séparés par SFC chiral préparatif utilisant des injections multiples sur une série de 3 colonnes séparées. Première colonne : ChiralPak AD-H, 250 × 50 mm I.D., isocratique 35 % de méthanol dans du CO₂. Deuxième colonne : ChiralPak AD-H, 250 × 50 mm I.D., isocratique 25 % de méthanol dans du CO₂. Troisième colonne : ChiralPak AD-H, 250 × 50 mm I.D., 15 % d'éthanol isocratique dans du CO₂. Les isomères séparés ont été caractérisés sur une colonne ChiralPak AD-3 à l'échelle analytique, 150 × 4,6 mm I.D., 5-40 % de méthanol (avec 0,05 % de diéthylamine) dans du CO₂(durée d'exécution de 15 minutes) et étiquetés comme Intermédiaire 1 à Intermédiaire 4.

Intermédiaire 1

[0677]2,0 g (8,72 mmol, rendement de 3,6 % à partir de la purification SFC). Temps de rétention : 4,77 min. SM (ESI) m/z 252,1 [M+23]⁺.

Intermédiaire 2

[0678]1,5 g (6,54 mmol, rendement de 2,7 % à partir de la purification SFC). Temps de rétention : 5,08 min. SM (ESI) m/z 252,1 [M+23]⁺.

Intermédiaire 3

[0679]16,0 g (69,78 mmol, rendement de 29,1 % à partir de la purification SFC). Temps de rétention : 5,48 min.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6,64-6,86 (m, 1H), 4,43-4,60 (m, 1H), 3,10-3,29 (m, 1H), 2,81-2,96 (m, 1H), 1,84-2,01 (m, 1H), 1,49- 1,72 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,98-1,14 (m, 3H), 0,76-0,96 (m, 4H). SM (ESI) m/z 252,1 [M+23]⁺.

Intermédiaire 4

[0680]18.5 g (80.68 mmol, 33.6% yield from SFC purification). Retention time: 7.79 min. MS (ESI) m/z 252.1 [M+23]⁺.

[0681]Une structure cristalline aux rayons X à petite molécule a été résolue pour l'intermédiaire 3 et il a été démontré que la structure était le tert-butyl (1R, 3R, 4R) -3-hydroxy-4-méthylcyclohexylcarbamate. La structure des rayons X a été résolue comme suit. Des études de diffraction des rayons X sur monocristal ont été réalisées sur un diffractomètre Bruker Kappa APEX CCD équipé de Cu K_unrayonnement (λ=1,5478). Des cristaux du composé sujet ont été développés par diffusion de vapeur d'hexanes dans une solution d'hexanes/THF. Une aiguille incolore de 0,21 x 0,05 x 0,03 mm a été montée sur un Cryoloop avec de l'huile Paratone. Les données ont été recueillies dans un courant d'azote gazeux à 120(2) K à l'aide de balayages φ et ω. La distance cristal-détecteur était de 60 mm en utilisant un temps d'exposition variable (2 s-20 s) en fonction de θ avec une largeur de balayage de 1,0 °. La collecte des données était complète à 97,0 % à 68,00 ° en θ. Un total de 9000 réflexions ont été collectées couvrant les indices, −33<=h<=32, −31<=k<=30, −6<=l<=5. 2554 réflexions se sont avérées indépendantes de la symétrie, avec un R_entierde 0,0602. L'indexation et le raffinement des cellules unitaires ont indiqué un réseau hexagonal rhomboédrique. Le groupe spatial s'est avéré être R3. Les données ont été intégrées à l'aide du logiciel Bruker SAINT et mises à l'échelle à l'aide du logiciel SADABS. La solution par des méthodes directes (SHELXS) a produit un modèle de phasage complet cohérent avec la structure du tert-butyl (1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylcarbamate.

[0682]Tous les atomes autres que l'hydrogène ont été raffinés de manière anisotrope par les moindres carrés à matrice complète (SHELXL-97). Tous les atomes d'hydrogène ont été placés à l'aide d'un modèle d'équitation. Leurs positions ont été contraintes par rapport à leur atome parent à l'aide de la commande HFIX appropriée dans SHELXL-97.

C. Chlorhydrate de (1R,2R,5R)-5-amino-2-méthylcyclohexanol

[0683]Du chlorure d'acétyle (15,87 ml, 223 mmoles) a été ajouté à du méthanol sous agitation vigoureuse (149 ml) à 0°C et le mélange résultant a été agité pendant 10 minutes. A cette solution, on a ajouté du tert-butyl(1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylcarbamate (17,08 g, 74,5 mmol) et le mélange a été agité pendant 22 h à température ambiante. La réaction brute a été concentrée puis triturée avec de l'éther éthylique (2 x 300 ml) pour donner du chlorhydrate de (1R,2R,5R)-5-amino-2-méthylcyclohexanol (12,2 g, 73,6 mmol, rendement 99 %) sous forme d'un solide blanc. .¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,02 (br. s., 3H), 4,77 (d, J=5,86 Hz, 1H), 2,85-3,10 (m, 2H), 2,03-2,21 (m, 1H), 1,83 (d, J=11,71 Hz, 1H), 1,65 (dd, J=13,47, 3,32 Hz, 1H), 1,24 (q, J=11,58 Hz, 2H), 1,12 (dd, J=6,05, 3,32 Hz, 1H), 0,82-1,03 (m , 4H).

D. 5-Bromo-N-tert-butyl-4-(méthylthio)pyrimidine-2-amine

[0684]A de la 5-bromo-2-chloro-4-(méthylthio)pyrimidine (3 g, 12,53 mmol) dans du dioxane (12,53 ml), a été ajoutée de la 2-méthylpropan-2-amine (7,93 ml, 75 mmol). Le mélange a été agité à 100°C pendant une nuit dans un récipient scellé. Le solvant a été éliminé sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 50 ml d'une solution aqueuse 1 M d'hydrogénophosphate de sodium. La couche aqueuse a été extraite en retour avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées pour donner de la 5-bromo-N-tert-butyl-4-(méthylthio)pyrimidin-2-amine (3,4 g, 12,31 mmol, rendement 98 %) sous forme de solide. .¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,61-8,72 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,95-7,17 (m, 1H), 2,48 (s, 2H), 1,38 (s, 9H). SM (ESI) m/z 276,0 [M+1]⁺et 278,2 [M+1]⁺.

E. 2-(tert-butylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile

[0685]5-Bromo-N-tert-butyl-4-(méthylthio)pyrimidin-2-amine (3400 mg, 12,31 mmol), poussière de zinc (201 mg, 3,08 mmol), cyanure de zinc (940 mg, 8,00 mmol), 1, Du 1'-bis-(diphénylphosphino)-ferrocène (552 mg, 0,985 mmol), du tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) (564 mg, 0,616 mmol) et du DMF (20,5 mL) ont été combinés et chauffés à 90 °C pendant une nuit. sous azote. Le mélange réactionnel a été dilué avec 125 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau puis filtré à travers un tampon de célite. Les couches de filtrat ont été séparées et la couche aqueuse a été extraite avec 75 ml d'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle combinées ont été lavées avec 2 x 50 ml de saumure, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées en une huile sous pression réduite. L'huile brute a été purifiée par chromatographie sur gel de silice (0-30 % acétate d'éthyle/hexane) pour donner le 2-(tert-butylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (2,26 g, 10,17 mmol, rendement 83 %) .¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,37-8,51 (m, 1H), 7,85-8,10 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 3H), 1,41 (s, 9H). SM (ESI) m/z 223,1 [M+1]⁺.

F. 2-(tert-butylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0686]A une solution sous agitation de 2-(tert-butylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (0,6 g, 2,70 mmol) dans du DMSO (7 mL) a été ajoutée une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 6M (2,249 mL, 13,49 mmol) et une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30 % (1,530 mL, 13,49 mmol) à 0°C. Ensuite, le mélange a été agité à 50°C pendant 15 min. Le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau (40 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et filtrées. La concentration du filtrat sous pression réduite a donné le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (5 % de méthanol dans du DCM) pour donner le 2-(tert-butylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (0,462 g , 1,922 mmol, rendement 71,2 %) sous la forme d'un solide blanc. SM (ESI) m/z 241,0 [M+1]⁺.

G. 2-(tert-butylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide

[0687]A une solution sous agitation de 2-(tert-butylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (0,1 g, 0,416 mmol) dans du chloroforme (12 mL) a été ajouté par portions du 3-phényl-2-(phénylsulfonyl) -1,2-oxaziridine (0,130 g, 0,499 mmol). La solution jaune pâle résultante a été agitée à température ambiante pendant une nuit. La solution réactionnelle a été concentrée sous pression réduite pour donner le produit brut sous la forme d'un solide blanc. De l'acétate d'éthyle (1 ml) a été ajouté et la bouillie a été agitée à température ambiante pendant 1 h. Les solides ont été filtrés, lavés avec de l'acétate d'éthyle et séchés sous vide pour donner le 2-(tert-butylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,092 g, 0,359 mmol, rendement 86 %). SM (ESI) m/z 257,3 [M+1]⁺.

H. 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexyl-amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0688]A une suspension sous agitation de 2-(tert-butylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,092 g, 0,359 mmol) et de chlorhydrate de (1R,2R,5R)-5-amino-2-méthylcyclohexanol (0,065 g , 0,395 mmol) dans du DMF (2 mL) a été ajouté de la N-éthyl-N-isopropylpropan-2-amine (0,157 mL, 0,897 mmol) et la réaction a été chauffée à 90°C pendant une nuit. Le mélange réactionnel brut a été concentré sous pression réduite, puis de l'eau glacée (20 ml) a été ajoutée au résidu. Le mélange résultant a été agité vigoureusement pendant 1 h, puis le produit a été filtré, lavé à l'eau et séché sous vide pour donner le 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4- méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide (0,074 g, 0,230 mmol, rendement 64,1 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,94 (br. s., 1H), 8,34 (s, 1H), 6,69 (br. s., 1H), 4,59 (d, J=5,47 Hz, 1H), 3,87 (br. s., 1H ), 2,92-3,01 (m, 1H), 2,14 (d, J=10,15 Hz, 1H), 1,91 (d, J=11,71 Hz, 1H), 1,67 (dd, J=13,28, 3,12 Hz, 1H), 1,07 -1,24 (m, 3H), 0,91-0,99 (m, 4H). SM (ESI) m/z 322,3 [M+1]⁺.

Exemple 33 : 2-(Cyclopropylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0689]

[00136]

A. 2-(Cyclopropylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclo-hexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0690]À une solution de 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carbonitrile (362 mg, 1,166 mmol ; synthèse décrite ici) dans NMP (5,832 mL ), a été ajouté de la cyclopropanamine (0,485 mL, 7,00 mmol). La réaction a été agitée à 80°C pendant 5 h dans un récipient scellé puis laissée refroidir à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite en une huile qui a été purifiée par chromatographie sur gel de silice (0-60 % acétate d'éthyle/hexane) pour donner le 2-(cyclopropylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy -4-méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (265 mg, 0,922 mmol, rendement 79 %) sous forme de solide.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6,99-8,32 (m, 3H), 4,54 (d, J=5,08 Hz, 1H), 3,85-4,13 (m, 1H), 2,80-3,03 (m, 1H), 2,58-2,75 (m, 1H) , 1,50-2,08 (m, 3H), 1,03-1,42 (m, 3H), 0,88 (d, J = 6,25 Hz, 4H), 0,29-0,68 (m, 4H). SM (ESI) m/z 288,1 [M+1]⁺.

B. 2-(Cyclopropylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclo-hexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0691]Du 2-(cyclopropylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (265 mg, 0,922 mmol) a été dissous dans du DMSO (9,222 ml). A la solution, on a ajouté 10 gouttes d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 % suivi de 10 gouttes de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 % à température ambiante. Le mélange réactionnel résultant a été agité à 50°C pendant 2 h et a ensuite été ajouté lentement à 60 ml d'eau glacée. Le précipité résultant a été agité pendant 30 min, filtré et lavé avec de l'eau. Les solides ont été séchés dans une étuve à vide pendant une nuit à 45°C pour donner le 2-(cyclopropylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexyl-amino)pyrimidine-5-carboxamide (229 mg, 0,750 mmol, rendement 81%).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,73-8,95 (m, 1H), 8,18-8,42 (m, 1H), 7,17-7,37 (m, 1H), 4,39-4,62 (m, 1H), 3,75-3,99 (m, 1H), 2,81- 3,06 (m, 1H), 2,53-2,74 (m, 1H), 2,09-2,34 (m, 1H), 1,82-2,05 (m, 1H), 1,50-1,69 (m, 1H), 0,99-1,24 (m, 3H ), 0,81-0,98 (m, 4H), 0,50-0,67 (m, 2H), 0,26-0,47 (m, 2H). SM (ESI) m/z 306,3 [M+1]⁺.

Exemple 34 : 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0692]

[00137]

A. 4,4-diméthylcyclohex-2-énol

[0693]Du borohydrure de sodium (5,03 g, 133 mmol) a été ajouté par portions à une solution agitée de 4,4-diméthylcyclohex-2-énone (15,0 g, 121 mmol) dans du méthanol (403 ml) dans un bain-marie. Une fois l'addition terminée, la solution a été laissée sous agitation sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant 3 h. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'eau (150 ml) et la majorité du méthanol a été éliminée sous pression réduite. La couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 200 ml). Les extraits d'acétate d'éthyle combinés ont été séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés en une huile sous pression réduite pour donner du 4,4-diméthylcyclohex-2-énol (13,4 g, 106 mmol, rendement 88 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 5,41-5,57 (m, 1H), 5,24-5,42 (m, 1H), 4,61 (d, J=5,47 Hz, 1H), 3,82-3,99 (m, 1H), 1,65-1,83 (m, 1H) , 1,21-1,59 (m, 3H), 0,93 (d, J = 15,23 Hz, 6H).

B. 2-(4,4-diméthylcyclohex-2-ényl)isoindoline-1,3-dione

[0694]De la triphénylphosphine supportée par une résine (32,7 g, 106 mmol), de l'isoindoline-1,3-dione (17,19 g, 117 mmol) et du 4,4-diméthylcyclohex-2-énol (13,4 g, 106 mmol) ont été combinés et du THF (197 mL ) était ajouté. Le mélange a été agité et refroidi à 0°C, puis de l'azodicarboxylate de diisopropyle (21,09 mL, 107 mmol) a été ajouté goutte à goutte en 2 min. La réaction a été agitée et laissée se réchauffer lentement à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été filtré puis concentré en un solide jaune sous pression réduite. De l'acétate d'éthyle (200 ml) a été ajouté et les solides résultants ont été à nouveau filtrés. Le filtrat d'acétate d'éthyle a été lavé avec de l'eau (100 ml), la couche aqueuse extraite avec de l'acétate d'éthyle (100 ml), les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées en une huile qui a été purifiée par chromatographie sur gel de silice. (0-20 % acétate d'éthyle/hexane) pour donner la 2-(4,4-diméthylcyclohex-2-ényl)isoindoline-1,3-dione (11,59 g, 45,4 mmoles, rendement 42,8 %) sous la forme d'une huile.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,84 (s, 4H), 5,51-5,62 (m, 1H), 5,43 (d, J=10,15 Hz, 1H), 4,59-4,74 (m, 1H), 2,14-2,30 (m, 1H), 1,67 -1,81 (m, 1H), 1,44-1,68 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,01 (s, 3H); SM (ESI) m/z 256,2 [M+1]⁺.

C. Mélange de 2-((1R,2S,3S)-2-bromo-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione, 2-((1S,2R,3R)-2 -bromo-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione, 2-((1R,2R,3R)-3-bromo-2-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1, 3-dione, 2-((1S,2S,3S)-3-bromo-2-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione

[0695]A une solution de 2-(4,4-diméthylcyclohex-2-ényl)isoindoline-1,3-dione (11,59 g, 45,4 mmol) dans du chloroforme (110 mL) et de l'éthanol (3,83 mL) a été ajouté du N-bromosuccinimide (10,34 g, 58,1 mmol) sous forme solide pendant quelques min à température ambiante. Une fois l'addition terminée, le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant une nuit sous azote. Le mélange réactionnel a été lavé avec une solution aqueuse 1 M de thiosulfate de sodium (100 ml). La couche aqueuse a été extraite avec du chloroforme (100 ml) et les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées en une huile. A cette huile ont été ajoutés 150 ml de THF (150 ml) et une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique (30 ml). Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 2 h. Le THF a été éliminé sous pression réduite et la couche aqueuse restante a été diluée avec de l'acétate d'éthyle (150 ml) et 75 ml d'un mélange 1:1 eau:solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Les couches ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite en retour avec de l'acétate d'éthyle (75 ml). Les couches d'acétate d'éthyle combinées ont été lavées avec de la saumure (50 ml), séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées en une huile qui a été purifiée par chromatographie sur gel de silice (0-25 % acétate d'éthyle/hexane) pour donner un mélange de 2- ((1R,2S,3S)-2-bromo-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione, 2-((1S,2R,3R)-2-bromo-3-hydroxy- 4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione, 2-((1R,2R,3R)-3-bromo-2-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione et 2- ((1S,2S,3S)-3-bromo-2-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione (11,4 g, 32,4 mmol, rendement 71,3 %). SM (ESI) m/z 374,5 [M+1]⁺et 376,5 [M+1]⁺.

D. Mélange 2-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione et 2-((1S,3S)-3-hydroxy-4,4-dirnéthylcyclohexyl)isoindoline -1,3-dione

[0696]Mélange de 2-((1R,2S,3S)-2-bromo-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione, 2-((1S,2R,3R)-2-bromo -3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione, 2-((1R,2R,3R)-3-bromo-2-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3- dione, et de la 2-((1S,2S,3S)-3-bromo-2-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione (5,7 g, 16,18 mmol) a été dissoute dans du toluène (90 ml) et du méthanol (9 ml). A la solution, on a ajouté de l'hydrure de tributylétain (5,66 ml, 21,04 mmol) en 10 min via une seringue sous azote, suivi d'azobisisobutyronitrile (0,266 g, 1,618 mmol) en une portion. Le mélange a été laissé sous agitation au reflux sous une atmosphère d'azote pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite pour donner un résidu qui a été purifié par chromatographie sur gel de silice (0-50 % acétate d'éthyle/hexane) donnant un mélange de 2-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4- diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione et 2-((1S,3S)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione (0,9 g, 3,29 mmol, rendement 20,35 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,82 (s, 4H), 4,51-4,80 (m, 1H), 3,80-4,03 (m, 2H), 2,84-3,11 (m, 1H), 1,49-1,67 (m, 3H), 1,37-1,47 ( m, 1H), 1,22-1,35 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 0,80-0,93 (m, 3H). SM (ESI) m/z 274,0 [M+1]⁺. La régiochimie du mélange de produits a été vérifiée par diffraction cristalline des rayons X à petites molécules. La structure des rayons X a été résolue comme suit. Les études de diffraction des rayons X sur monocristal ont été réalisées sur un diffractomètre Bruker Kappa APEX-II CCD équipé de Mo K_unrayonnement (λ=0,71073 Å). Les cristaux ont été développés par diffusion de vapeur de pentane dans une solution de DCM. Une plaque incolore de 0,25 x 0,20 x 0,05 mm a été montée sur un Cryoloop avec de l'huile Paratone. Les données ont été recueillies dans un courant d'azote gazeux à 90(2) K à l'aide de balayages φ et ω. La distance cristal-détecteur était de 60 mm et le temps d'exposition était de 20 secondes par image en utilisant une largeur de balayage de 0,5°. La collecte des données était complète à 100 % à 25,00 ° en θ. Un total de 10827 réflexions ont été collectées couvrant les indices, −21<=h<=12, −7<=k<=8, −28<=l<=29. 2892 réflexions se sont avérées indépendantes de la symétrie, avec un R_entierde 0,0821. L'indexation et le raffinement des cellules unitaires ont indiqué un réseau orthorhombique primitif. Le groupe spatial s'est avéré être Pbcn. Les données ont été intégrées à l'aide du logiciel Bruker SAINT et mises à l'échelle à l'aide du logiciel SADABS. La solution par des méthodes directes (SHELXS) a produit un modèle de phasage complet cohérent avec la structure proposée d'un mélange de la paire d'énantiomères 2-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione et 2-((1S,3S)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione.

[0697]Tous les atomes autres que l'hydrogène ont été raffinés de manière anisotrope par les moindres carrés à matrice complète (SHELXL-97). Tous les atomes d'hydrogène ont été placés à l'aide d'un modèle d'équitation. Leurs positions ont été contraintes par rapport à leur atome parent à l'aide de la commande HFIX appropriée dans SHELXL-97.

E. Mélange de chlorhydrate de (1R,5R)-5-amino-2,2-diméthylcyclohexanol et de chlorhydrate de (1S,5S)-5-amino-2,2-diméthylcyclohexanol

[0698]A un mélange de 2-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl)isoindoline-1,3-dione et 2-((1S,3S)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl) de l'isoindoline-1,3-dione (1,1 g, 4,02 mmol) dans de l'éthanol (50 mL) a été additionné d'hydrate d'hydrazine (0,195 mL, 4,02 mmol). La solution résultante a été laissée sous agitation au reflux pendant une nuit sous une atmosphère d'azote. La réaction a été refroidie à température ambiante puis le pH a été ajusté à < 2 par addition d'acide chlorhydrique aqueux concentré. Le précipité a été filtré, rincé avec de l'éthanol, puis le filtrat résultant a été concentré à 20 mL sous pression réduite. Un volume égal d'eau a été ajouté et ce mélange a été agité à température ambiante pendant 15 min. Les solides ont été filtrés, rincés à l'eau et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner un solide qui a été séché dans une étuve à vide pendant quelques heures pour donner un mélange de (1R,5R)-5-amino-2, Chlorhydrate de 2-diméthylcyclohexanol et chlorhydrate de (1S,5S)-5-amino-2,2-diméthylcyclohexanol (835 mg, 4,65 mmol, rendement 115 %) qui ont été utilisés sans autre purification.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7,87-8,21 (m, 3H), 2,98-3,23 (m, 1H), 2,75-3,02 (m, 1H), 1,49-1,92 (m, 2H), 1,26-1,47 (m, 3H), 0,96- 1,16 (m, 1H), 0,48-0,93 (m, 6H)

F. 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexyl-amino)pyrimidine-5-carboxamide et 2-(tert-butylamino)-4-((1S ,3S)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0699]A une suspension sous agitation de 2-(tert-butylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (375 mg, 1,46 mmol) et d'un mélange de chlorhydrate de (1R,5R)-5-amino-2,2-diméthylcyclohexanol et du chlorhydrate de (1S,5S)-5-amino-2,2-diméthylcyclohexanol (342 mg, 1,902 mmol) dans du DMF (4,877 ml) a été additionné de DIEA (0,767 ml, 4,39 mmol) et la réaction a été chauffée à 90°C. pendant la nuit. Le mélange réactionnel brut a été concentré sous pression réduite puis purifié par HPLC semi-préparative en phase inverse (5-80 % acétonitrile + 0,1 % TFA dans l'eau + 0,1 % TFA, en 30 min). Les fractions contenant le produit ont été concentrées sous pression réduite et redissoutes dans un mélange d'acétate d'éthyle (125 ml) et d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (50 ml). Les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (75 ml). Les couches d'acétate d'éthyle combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu résultant a été redissous dans du méthanol (5 ml), passé sur un tube SPE en résine Varian StratoSpheres HCO3 pour l'élimination du TFA (0,9 mmol d'équivalent bicarbonate), puis concentré sous pression réduite pour donner une huile qui a été triturée avec de l'éther diéthylique et reconcentrée donner des solides. Les solides ont été séchés pendant quelques heures dans une étuve à vide à 45°C pour donner un mélange de 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)pyrimidine -5-carboxamide et 2-(tert-butylamino)-4-((1S,3S)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide (373 mg, 1,112 mmol, rendement 76 %).

G. SFC Séparation d'un mélange de 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide et 2-(tert-butylamino)-4 -((1S,3S)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0700]Un mélange des énantiomères 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide et 2-(tert-butylamino)-4-(( Le 1S,3S)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide (373 mg) a été séparé par SFC chiral préparatif en utilisant un ChiralPak AD-H, 250 x 30 mm I.D. colonne isocratique 32% éthanol + 0,1% hydroxyde d'ammonium dans CO₂gradient à un débit de 50 mL/min. L'isomère à élution la plus rapide a été désigné par le pic 1 et 155 mg (0,462 mmol) ont été obtenus. L'isomère à élution plus lente a été désigné par le pic 2 et 170,0 mg (0,502 mmol) ont été obtenus. Pic 1 :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,82-9,11 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,50-6,82 (m, 1H), 4,40-4,72 (m, 1H), 3,72-4,01 (m, 1H), 3,01-3,25 ( m, 1H), 1,83-1,99 (m, 1H), 1,65-1,81 (m, 1H), 1,37 (s, 13H), 0,89-0,95 (m, 3H), 0,72-0,88 (m, 3H). SM (ESI) m/z 336,2 [M+1]⁺. Pic 2 :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,95 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,52 (d, J=4,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,15 (dt, J=11,3, 4,6 Hz, 1H), 1,90 (d, J=11,9 Hz, 1H), 1,72 (s, 1H), 1,40 (s, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,34-1,05 (m, 3H), 0,91 ( s, 3H), 0,82 (s, 3H). SM (ESI) m/z 336,2 [M+1]⁺. Par comparaison de puissance SAR avec des composés similaires de stéréochimie absolue connue fournis ici, le pic 1 a été attribué à 2-(tert-butylamino)-4-((1S,3S)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide. Le pic 2 a été attribué au 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide.

Exemple 35 : 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0701]

[00138]

A. 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle

[0702]Le 4-chloro-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (900 g, 3,87 mol), l'éthanol (12 L), le DIEA (876 mL, 5,05 mol) et l'isopropylamine (379 mL, 4,45 mol) ont été combinés et mélangés à température ambiante pendant 4 h. Une quantité supplémentaire d'isopropylamine (50 ml, 0,59 mol) a été ajoutée et le mélange a été agité pendant une nuit à température ambiante. La réaction a été concentrée sous pression réduite et le produit brut a été dilué avec de l'eau (2 1). La couche aqueuse a été extraite avec du chloroforme (2 x 3 L). Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner du 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (1042 g, 4,08 mol, rendement > 100 %, contaminé avec des traces de DIEA) sous la forme d'une huile brun pâle qui a été utilisée sans autre purification. SM (ESI) m/z 256,4 [M+1]⁺.

B. Acide 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique

[0703]Du 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (1042 g, 4,08 mol, > 100 %, contaminé par des traces de DIEA) a été dissous dans de l'éthanol (10 L) et à la solution résultante a été ajouté une solution 2M solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (3,87 L, 7,74 mol). Le mélange résultant a été agité pendant une nuit à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été dilué avec 2 1 d'eau puis lavé avec de l'éther méthyl-t-butylique (2 x 1,2 1). Le pH de la couche aqueuse a été ajusté à pH 4,2-4,5 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. Les solides résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau (2 L) et des hexanes (2 L) puis séchés pendant une nuit dans une étuve à vide à 45°C pour donner la 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5 -acide carboxylique (848 g, rendement 96,5 % en 2 étapes) sous la forme d'un solide blanc cassé. SM (ESI) m/z 228,1 [M+1]⁺.

C. 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0704]A une solution d'acide 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique (180 g, 0,792 mol) et de HOBt (123 g, 0,911 mol) dans du THF anhydre (6,9 L) a été ajouté goutte à goutte un mélange d'EDC (174,6 g, 0,911 mol) dans l'acétonitrile (3,7 L) à température ambiante. Le mélange a été agité pendant 1 h à température ambiante puis une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium (989 mL, concentré 28-30 %, 10 eq) a été ajoutée goutte à goutte en 30 min. Le mélange résultant a été chauffé à reflux doux pendant 3 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu restant a été dilué avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (5 L) puis extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle (9 L et 2 L respectivement). Les couches organiques combinées ont été lavées avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (4 L), de l'eau (4 L), séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner le 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)- pyrimidine-5-carboxamide (171,2 g, rendement 95,5 %) sous la forme d'un solide. SM (ESI) m/z 227,4 [M+1]⁺.

D. 4-(isopropylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide

[0705]A une solution sous agitation de 4-(isopropylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (170 g, 0,751 mol) dans du chloroforme (22 L) a été ajouté par portions du 3-phényl-2-(phénylsulfonyl)-1 ,2-oxaziridine (235,6 g, 0,902 mol) et la solution résultante a été agitée à température ambiante pendant une nuit. Une quantité supplémentaire de 3-phényl-2-(phénylsulfonyl)-1,2-oxaziridine (19,6 g, 0,075 mol) a été ajoutée et le mélange a ensuite été agité pendant une nuit à température ambiante. La solution réactionnelle a été concentrée sous pression réduite pour donner le produit brut sous la forme d'un solide blanc. Les solides ont été triturés avec de l'acétate d'éthyle (1,5 L) à température ambiante pendant 1 h, filtrés, lavés avec de l'acétate d'éthyle (250 mL) et séchés dans une étuve à vide pendant une nuit à 45 °C pour donner le 4-(isopropylamino)-2 -(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (167,7 g, rendement 92 %) sous forme de solide blanc. SM (ESI) m/z 243,2 [M+1]⁺.

E. 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(isopropylamino)-pyrimidine-5-carboxamide

[0706]Un mélange de (1r,4r)-4-aminocyclohexanol (262,4 g, 2,278 mol) et de DMF anhydre (79 mL) a été chauffé à 100°C. A ce mélange a été ajouté par portions du 4-(isopropylamino)-2-( méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (157,7 g, 0,651 mol). Le mélange résultant a été laissé sous agitation sous atmosphère d'azote à 110°C pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite pour éliminer le DMF. Au résidu restant, on a ajouté de l'eau (2 1) et le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 2 1). Les extraits organiques combinés ont été lavés avec de l'eau (2 x 2 L), séchés sur du sulfate de sodium anhydre, filtrés et concentrés sous pression réduite jusqu'à ce que le volume restant atteigne 500 mL. Le matériau résultant a été filtré et lavé avec de l'acétate d'éthyle (800 ml). Le produit a été séché à 45°C dans une étuve à vide pendant une nuit. Le produit a été trituré avec de l'eau (2,1 L) pendant 4,5 h à 50°C, filtré puis séché à 45°C dans une étuve à vide pendant une nuit pour donner le 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4 -(isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide (134 g, rendement 70 %) ;¹RMN H (499 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,71-9,01 (m, 1H), 8,33 (br. s., 1H), 7,42-7,70 (m, 1H), 6,67-7,12 (m, 2H), 4,51 (d, J=3,94 Hz, 1H ), 3,98-4,25 (H, 1H), 3,51-3,77 (H, 1H), 3,34-3,41 (H, 1H), 1,82 (s., 4H), 1,06-1,33 (H, 10H). SM (ESI) m/z 294,1 [M+1]⁺.

Exemple 36 : (1R,4r)-4-(5-cyano-4-((1R,3S)-3-hydroxy-3-méthylcyclohexylamino)-pyrimidine-2-ylamino)-N,N-diméthylcyclohexanecarboxamide

[0707]

[00139]

A. (1r,4r)-4-(diméthylcarbamoyl)cyclohexylcarbamate de tert-butyle

[0708]Un mélange d'acide (1r,4r)-4-(tert-butoxycarbonylamino)cyclohexanecarboxylique (7,5 g, 30,8 mmol), EDC (20,09 g, 105 mmol), HOBt (16,05 g, 105 mmol) dans NMP (60 mL) a été agité à température ambiante pendant 2 h. Une solution de diméthylamine (46,2 ml, 92 mmol) (2,0 M dans du THF) a été ajoutée et le mélange réactionnel a été agité pendant 2 jours. De l'eau et de l'acétate d'éthyle ont été ajoutés et les phases ont été séparées. La phase organique a été lavée deux fois avec une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium, puis avec une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 1 M et de la saumure. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et le solvant a été évaporé pour donner le produit souhaité (5,8 g, 19,3 mmol, rendement 96 %). SM (ESI) m/z 271,4 [M+1]⁺.

B. Chlorhydrate de (1r,4r)-4-amino-N,N-diméthylcyclohexanecarboxamide

[0709]Le (1r,4r)-4-(diméthylcarbamoyl)cyclohexylcarbamate de tert-butyle (8,27 g, 30,6 mmol) a été dissous dans du dioxane (110 ml) et de l'acide chlorhydrique (38,5 ml, 1267 mmol) a été ajouté. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 4 h, du toluène a été ajouté et le solvant a été évaporé pour donner le produit (6,0 g, 29,0 mmoles, rendement 95 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,22 (br. S., 3H), 3,01 (s, 3H), 2,86-2,98 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,93-2,04 (m, 2H), 1,72 (d, J =7,81 Hz, 2H), 1,31-1,48 (m, 4H). SM (ESI) m/z 171,4 [M+1]⁺

C. (1r,4r)-4-(5-Bromo-4-(méthylthio)pyrimidin-2-ylamino)-N,N-diméthylcyclohexanecarboxamide

[0710]A une suspension sous agitation de 5-bromo-2-chloro-4-(méthylthio)pyrimidine (1,5 g, 6,26 mmol) dans de l'éthanol (7,5 mL) a été ajouté du chlorhydrate de (1r,4r)-4-amino-N,N-diméthylcyclohexanecarboxamide (1,618 g, 7,83 mmol) et DIEA (3,28 ml, 18,79 mmol). Le mélange résultant a été agité à 80°C pendant une nuit. L'éthanol a été éliminé sous pression réduite et le résidu restant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle à 0-90 % dans des hexanes) pour donner (1r,4r)-4-(5-bromo-4-(méthylthio)pyrimidine-2 -ylamino)-N,N-diméthylcyclohexanecarboxamide (1085 mg, 2,91 mmol, rendement 46,4 %). SM (ESI) m/z 373,0 [M+1]⁺, 375,2 [M+1]⁺.

D. (1r,4r)-4-(5-cyano-4-(méthylthio)pyrimidin-2-ylamino)-N,N-diméthylcyclohexanecarboxamide

[0711](1r,4r)-4-(5-Bromo-4-(méthylthio)pyrimidin-2-ylamino)-N,N-diméthylcyclohexanecarboxamide (500 mg, 1,339 mmol), poudre de zinc (21,90 mg, 0,335 mmol), cyanure de zinc (102 mg, 0,871 mmol), 1,1′-bis-(diphénylphosphino)-ferrocène (60,0 mg, 0,107 mmol), tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) (61,3 mg, 0,067 mmol) et N,N-diméthylacétamide (2,178 ml) ont été combinés et le mélange résultant a été mélangé et chauffé à 90°C pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'acétate d'éthyle (125 ml) et de l'eau (50 ml) et filtré à travers un tampon de Celite. Les couches de filtrat ont été séparées et la couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (75 ml). Les couches d'acétate d'éthyle combinées ont été lavées avec de la saumure (50 ml), séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées en une huile sous pression réduite. L'huile a été purifiée par chromatographie sur gel de silice (0-10 % de méthanol dans du DCM) pour donner le (1r,4r)-4-(5-cyano-4-(méthylthio)pyrimidin-2-ylamino)-N,N-diméthylcyclohexanecarboxamide ( 400 mg, 1,252 mmol, rendement 93 %) sous forme de solide. SM (ESI) m/z 320,2 [M+1]⁺.

E. (1r,4r)-4-(5-cyano-4-(méthylsulfonyl)pyrimidin-2-ylamino)-N,N-diméthylcyclohexanecarboxamide

[0712]A une solution de (1r,4r)-4-(5-cyano-4-(méthylthio)-pyrimidin-2-ylamino)-N,N-diméthylcyclohexanecarboxamide (400 mg, 1,252 mmol) dans NMP (6,261 mL) à 0 °C, on a ajouté du mCPBA (702 mg, 3,13 mmol). La réaction a été agitée pendant 1 h à 0°C puis à température ambiante pendant une nuit. La solution a ensuite été utilisée directement dans l'étape suivante sans autre purification en supposant un rendement théorique de (1r,4r)-4-(5-cyano-4-(méthylsulfonyl)pyrimidin-2-ylamino)-N,N-diméthylcyclohexanecarboxamide (440 mg, 1,25 mmol, rendement 100 %). SM (ESI) m/z 352,3 [M+1]⁺.

F. (1R,4r)-4-(5-cyano-4-((1R,3S)-3-hydroxy-3-méthylcyclohexylamino)-pyrimidine-2-ylamino)-N,N-diméthylcyclohexanecarboxamide

[0713]A une solution de (1r,4r)-4-(5-cyano-4-(méthylsulfonyl)pyrimidin-2-ylamino)-N,N-diméthylcyclohexanecarboxamide (440 mg, 1,252 mmol) dans de la NMP (6,261 mL) a été ajouté ( Chlorhydrate de 1S,3R)-3-amino-1-méthylcyclohexanol (259 mg, 1,565 mmol) et DIEA (1,312 mL, 7,51 mmol). La réaction a été agitée à 80°C pendant 4 h puis laissée refroidir à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel brut a été concentré sous pression réduite et purifié par HPLC semi-préparative en phase inverse (5-60 % acétonitrile + 0,1 % TFA dans l'eau + 0,1% TFA, pendant 30 min). Les fractions contenant le produit ont été concentrées sous pression réduite. Le résidu résultant a été redissous dans du méthanol (5 ml), passé sur des tubes SPE en résine Varian StratoSpheres HCO3 pour l'élimination du TFA (0,9 mmol d'équivalent bicarbonate par tube), concentré sous pression réduite et séché pendant une nuit dans une étuve à vide à 45 ° C. pour obtenir le (1R,4r)-4-(5-cyano-4-((1R,3S)-3-hydroxy-3-méthylcyclohexylamino)pyrimidin-2-ylamino)-N,N-diméthylcyclohexanecarboxamide (138 mg, 0,345 mmol , rendement de 27,5 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,11 (s, 1H), 7,58 (d, J=7,81 Hz, 2H), 4,70-5,01 (m, 1H), 4,12-4,42 (m, 2H), 3,52-3,79 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,21-2,07 (m, 16H), 1,03-1,20 (m, 3H). SM (ESI) m/z 401,5 [M+1]⁺.

Exemple 37 : 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(tert-pentylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0714]

[00140]

A. 2-(méthylthio)-4-(tert-pentylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0715]Du 4-chloro-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (500 mg, 2,69 mmol) a été dissous dans du DMF (5 mL), de la 2-méthylbutan-2-amine (0,378 mL, 3,24 mmol) et du DIEA (1,411 mL, 8,08 mmol) ont été ajoutés et la réaction a été chauffée à 70°C pendant une nuit. La LCMS a montré la masse de produit souhaitée comme pic dominant et aucun matériau de départ restant. La réaction a été retirée du feu et partagée entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La couche organique a été lavée une fois avec de la saumure avant séchage sur sulfate de magnésium, filtration et condensation. Le matériau brut a été purifié par Chromatographie sur gel de silice (0-80 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane sur 1650 ml ; 40 ml/min). Les fractions de produit ont été combinées, évaporées et séchées sous vide poussé pour donner le 2-(méthylthio)-4-(tert-pentylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (359 mg, 1,519 mmol, rendement 56,4 %) sous la forme d'un solide blanc ; SM (ESI) m/z 236,9 [M+1]⁺

B. 2-(méthylsulfonyl)-4-(tert-pentylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0716]Du 2-(méthylthio)-4-(tert-pentylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (350 mg, 1,481 mmol) a été dissous dans de la NMP (5 ml) et refroidi à 0°C avant d'ajouter du mCPBA (664 mg, 2,96 mmol ) par portion. La réaction a été maintenue à 0°C et laissée se réchauffer lentement à température ambiante. Après 2 h, LCMS a montré le produit souhaité comme pic dominant et aucun matériau de départ présent. Le mélange réactionnel brut a été utilisé directement dans l'étape suivante en supposant un rendement théorique de la sulfone ; SM (ESI) m/z 269,2 [M+1]⁺

C. 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(tert-pentylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0717]Au mélange réactionnel brut de l'étape précédente, on a ajouté du chlorhydrate de (lr,4r)-4-aminocyclohexanol (269 mg, 1,775 mmol) et du DIEA (1,034 ml, 5,92 mmol). La réaction a ensuite été chauffée à 70°C pendant une nuit. La LCMS a montré que le produit souhaité était le pic dominant et qu'il ne restait aucun matériau de départ. La réaction a été retirée du feu, puis partagée entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La couche organique a été lavée une fois avec de la saumure avant d'être séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le matériau a été purifié par HPLC semi-préparative (5-80 % d'acétonitrile + 0,1 % de TFA dans l'eau + 0,1 % de TFA). Les fractions de produit ont été combinées et concentrées sous pression réduite à un volume < 5 mL. Le matériau a ensuite été neutralisé avec du bicarbonate de sodium saturé et extrait avec de l'acétate d'éthyle (2x). Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le solide résultant a été dissous dans du méthanol et lavé à travers une colonne StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP-Resin, en éluant avec du méthanol. L'évaporation du solvant sous pression réduite a donné le 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(tert-pentylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (200 mg, 0,659 mmol, rendement 45 %) sous la forme d'un solide blanc;¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,07-8,24 (m, 1H), 7,24-7,63 (m, 1H), 5,67-5,95 (m, 1H), 4,56 (d, J=4,69 Hz, 1H), 3,35-3,60 (m, 2H) , 1,74-1,96 (m, 6H), 1,09-1,43 (m, 10H), 0,72-0,86 (m, 3H); SM (ESI) m/z 304,1 [M+1]⁺

D. 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(tert-pentylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0718]Le 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(tert-pentylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (141 mg, 0,465 mmol) a été dissous dans du DMSO (3 mL) et 10 gouttes d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 %. et 10 gouttes de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 % ont été ajoutées à température ambiante. La réaction a ensuite été chauffée à 50°C. Au bout de 30 minutes, la LCMS a montré le produit souhaité comme pic dominant et aucune matière de départ restante. La réaction a été retirée du feu et ajoutée lentement à environ 50 ml d'eau glacée. On a laissé le matériau résultant se mélanger pendant 3 h avant de le filtrer et de le sécher sous vide poussé à 60°C pendant une nuit. Du 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(tert-pentylamino)pyrimidine-5-carboxamide (125 mg, 0,389 mmol, rendement 84 %) a été obtenu;¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9,14 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,00 (d, J=7,81 Hz, 1H), 4,53 (d, J=4,29 Hz, 1H), 3,38 (d, J=3,51 Hz, 2H), 1,74-1,92 (m, 6H), 1,36 (s, 7H), 1,13-1,31 (m, 4H), 0,80 (t, J = 7,42 Hz, 3H) ; SM (ESI) m/z 322,0 [M+1]⁺.

Exemple 38 : 4-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-((1R,4R)-4-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0719]

[00141]

A. 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle

[0720]Un mélange de 4-chloro-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (200 g, 0,86 mol), chlorhydrate de bicyclo[1.1.1]pentan-1-amine (171 g, 1,11 mol; préparé selonOrg. Lett.,13(17) : 4746-4748 (2011)) et de la DIEA (278 g, 2,15 mol) dans de l'éthanol (2,4 L) ont été agités pendant une nuit à température ambiante. Une fois la réaction terminée, les solvants ont été concentrés sous pression réduite pour donner le produit brut, qui a été dilué avec de l'eau (1 L). La couche aqueuse a été extraite avec du chloroforme (2 x 1 L) et les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure et séchées sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation des solvants a donné le composé souhaité (231 g, 0,83 mol, rendement de 96 %) sous la forme d'une huile brun pâle qui était contaminée par des traces de DIEA. Ce produit a été utilisé dans la réaction suivante sans autre purification ;¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8,61 (s, 2H), 4,30 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,51 (s, 1H), 2,20 (s, 6H), 1,35 (t, J=7,2 Hz, 3H).

B. Acide 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique

[0721]Le 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylate d'éthyle (120 g, 0,43 mol) a été dissous dans de l'éthanol (1,5 L), suivi de l'ajout d'une solution aqueuse de sodium. solution d'hydroxyde (530 ml, 1,06 mol, 2 M) et le mélange résultant a été agité pendant une nuit à température ambiante. Après cela, le solvant a été évaporé sous pression réduite (température du bain < 42°C). Le mélange a été dilué avec 500 ml d'eau et lavé avec de l'éther tert-butylméthylique (2 x 500 ml). La couche aqueuse a été traitée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (2N) jusqu'à pH 4,2-4,5. Les solides résultants ont été recueillis par filtration suivie d'un lavage avec de l'eau (500 ml) et des hexanes (500 ml). Le gâteau humide a été séché sous pression réduite pendant une nuit à 45 °C pour donner le composé souhaité (108 g, 0,43 mol, rendement 100 %) sous la forme d'un solide blanc cassé (116 mg, 0,365 mmol, rendement 54,7 %) ;¹RMN H (400 MHz, CD₃DO) δ ppm 8,52 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,52 (s, 1H), 2,24 (s, 6H)

C. 4-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0722]A une solution sous agitation d'acide 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxylique (108 g, 0,43 mol) et de HOBt (67 g, 0,49 mol) dans une solution anhydre Du THF (4 L) a été ajouté goutte à goutte à un mélange d'EDC (94 g, 0,49 mol) dans de l'acétonitrile (2 L) à température ambiante. Après agitation du mélange réactionnel pendant 1 h à température ambiante, de l'hydroxyde d'ammonium aqueux (600 ml, concentré à 28-30 %, 10 éq.) a été ajouté goutte à goutte en 30 min, puis le mélange a été chauffé à reflux doux pendant 3 h ( 60±5°C). Après cela, tous les solvants ont été éliminés sous pression réduite, la pâte / solide résiduel a été dilué avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (2 L) et la suspension résultante a été filtrée pour donner le composé souhaité (100 g, 0,4 mol, rendement 93%) comme un solide pelucheux blanc cassé; SM(ESI) : m/z 251,1 [M+1]⁺.

D. 4-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide

[0723]A une solution sous agitation de 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (76 g, 0,304 mol) dans du chloroforme (7 L) a été ajouté du 3-phényl- La 2-(phénylsulfonyl)-1,2-oxaziridine (143 g, 0,547 mole, 1,8 équiv.) et la solution jaune pâle résultante ont été agitées à température ambiante pendant une nuit. La solution réactionnelle a été concentrée sous pression réduite pour donner le produit brut sous la forme d'un solide blanc, qui a été dilué avec de l'acétate d'éthyle (1,5 L) et la bouillie a été agitée à température ambiante pendant 1 h. La suspension résultante a été filtrée, lavée avec de l'acétate d'éthyle et séchée sous vide pour donner le composé souhaité (73 g, 0,274 mol, rendement 90 %) sous la forme d'un solide blanc ; SM(ESI) : m/z 267,0 [M+1]⁺.

E. 4-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl-amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0724]Un mélange de (1r,4r)-4-aminocyclohexanol (151,4 g, 1,314 mol) et de DMF anhydre (500 mL) a été chauffé à ~100°C. A ce mélange a été ajouté par portions du 4-(bicyclo[1.1.1 ]pentan-1-ylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (100 g, 0,376 mole) sous atmosphère d'azote et le mélange réactionnel a été agité à 110°C pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été refroidi à -45°C et le DMF a été éliminé sous pression réduite suivi par l'addition d'eau (500 ml) et d'acétate d'éthyle (500 ml). La bouillie blanche résultante a été filtrée et lavée avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). Le solide a été séché à 55°C sous vide pendant 48 heures pour donner 100 g du produit brut. Afin de se débarrasser des traces de solvant organique, le produit brut a été mis en suspension dans de l'eau (1 L) et agité pendant 4,5 h en maintenant la température interne à 50 ± 1 °C. La bouillie a été filtrée à 45-50 °C et rincée. avec de l'eau (50 ml). Le gâteau humide a été séché sous vide à 45-50°C pendant 48 h pour donner le composé souhaité (92 g, 0,289 mol, rendement 77 %) ;¹RMN H (CD₃OD, 400 MHz) : δ ppm 8,26 (s, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,56-3,58 (m, 1H), 2,47 (s, 1H), 2,18 (s, 6H), 1,98-2,06 (m , 4H), 1,32-1,39 (m, 4H); SM(ESI) : m/z 318,1 [M+1]⁺.

Exemple 39 : 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(1-méthylcyclopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0725]

[00142]

A. (1r,4r)-4-(5-bromo-4-(méthylthio)pyrimidine-2-ylamino)-cyclohexanol

[0726]Un ballon à fond rond de 3 L à 3 cols était équipé d'un contrôleur de température J-KEM, d'un agitateur mécanique et d'une entrée d'azote. Le flacon a été chargé avec de la 5-bromo-2-chloro-4-(méthylthio)pyrimidine (100 g, 417,5 mmol), du (1r,4r)-4-aminocyclohexanol (76,4 g, 663,4 mmol) et de l'éthanol (1 L) . De la DIEA (109 ml, 626,3 mmoles) a été ajoutée et le mélange a été chauffé au reflux pendant une nuit. L'analyse par CCM (1:1 hexanes/acétate d'éthyle) après 20 h a indiqué une réaction complète. La réaction a été laissée refroidir à température ambiante. De l'eau (300 ml) a été ajoutée et un précipité s'est progressivement formé. Le solide a été filtré et lavé avec de l'eau pour donner 111,7 g d'un solide blanc. Le filtrat a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 300 mL). Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées en un semi-solide. Le semi-solide a été mis en suspension dans des hexanes/acétate d'éthyle 1:1 et filtré pour donner 12,1 g supplémentaires d'un solide blanc. Les deux lots ont été combinés pour donner 123,8 g (93 %) de (1r,4r)-4-(5-bromo-4-(méthylthio)pyrimidin-2-ylamino)cyclohexanol sous la forme d'un solide blanc. SM (ESI) m/z 318, 320 [M+1]⁺.

B. 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile

[0727]Un ballon à fond rond de 2 L à 3 cols était équipé d'un contrôleur de température J-KEM, d'un agitateur mécanique et d'une entrée d'azote. Le ballon a été chargé sous azote avec du (1r,4r)-4-(5-bromo-4-(méthylthio)pyrimidin-2-ylamino)cyclohexanol (123,8 g, 389 mmol), du cyanure de zinc (29,2 g, 249 mmol), poussière de zinc (6,36 g, 97 mmol) et N,N-diméthylacétamide (478 ml). Du tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) (17,8 g, 0,05 équiv) et du 1,1'-bis-(diphénylphosphino)-ferrocène (17,25 g, 0,08 équiv) ont été ajoutés, et le mélange a été purgé avec de l'azote. La réaction a été chauffée à 100°C pendant une nuit. L'analyse par CCM (2:1 acétate d'éthyle/hexanes) après 17 h a indiqué une réaction complète. La réaction a été laissée refroidir à température ambiante et diluée avec de l'acétate d'éthyle (2 1). Le mélange a été filtré à travers un court tampon de Celite, et le tampon a été lavé avec de l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'eau (1 L) et de la saumure (400 mL), séchées sur du sulfate de sodium et filtrées. Le filtrat a été concentré pour éliminer la plus grande partie du solvant, et un précipité beige s'est formé. Les solides ont été filtrés et lavés avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 mL) pour donner 55 g (54 %) de 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl-amino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile sous la forme d'un solide beige. SM (ESI) m/z 265 [M+1]⁺.

C. 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)-pyrimidine-5-carbonitrile et 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5 -carbonitrile

[0728]A une solution incolore agitée de 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (0,700 g, 2,65 mmol) dans NMP (10 mL) a été ajouté mCPBA (1,306 g, 5,83 mmol) à 0°C. Le mélange réactionnel a ensuite été agité à température ambiante pendant 2 h jusqu'à la fin de la réaction comme indiqué par LCMS. Le mélange réactionnel a été porté à l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z 281,4 [M+1]⁺et 297,2 [M+1]⁺.

D. 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(1-méthylcyclopropyl-amino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0729]Au mélange réactionnel de 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carbonitrile et 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfonyl)pyrimidine Le -5-carbonitrile de l'étape précédente a été additionné de DIEA (2,78 mL, 15,89 mmol) et de chlorhydrate de 1-méthylcyclopropanamine (0,627 g, 5,83 mmol). La réaction a été agitée à 90°C pendant 16 h. Une fois la réaction terminée comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été concentré et purifié par Chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de 0 % à 80 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes. Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner le 2-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(1-méthylcyclopropylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (0,147 g, rendement 19 %) sous la forme d'un solide jaune pâle. SM (ESI) m/z 288,2 [M+1]⁺.

E. 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(1-méthylcyclopropyl-amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0730]Du 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(1-méthylcyclopropylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (0,225 g, 0,783 mmol) a été dissous dans du DMSO (15 ml). De l'hydroxyde de sodium (50 % en poids, 175 μL, 0,78 ± 3 mmol) et du peroxyde d'hydrogène à 30 % (175 μL, 1,543 mmol) ont été ajoutés au mélange réactionnel à température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité à 50°C pendant 1 h. Une fois la réaction terminée, comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et a été versé dans 300 ml d'eau glacée. La couche aqueuse a été extraite avec de l'isopropanol à 20 % dans du chloroforme (x 3) et les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrées. Le mélange brut a été purifié par Chromatographie sur gel de silice en phase inverse en utilisant un gradient de 0 % à 90 % de méthanol dans l'eau. Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner le 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(1-méthylcyclopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide (0,181 g, rendement 76 %) ;¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9,10 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,06 (d, J=7,42 Hz, 1H), 4,53 (d, J=4,30 Hz, 1H), 3,59-3,70 (m, 1H), 3,35-3,46 (m, 1H), 1,96 (d, J=9,76 Hz, 1H), 1,85 (d, J=9,76 Hz, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,20-1,34 (m, 4H), 0,81 -0,89 (m, 1H), 0,58-0,71 (m, 4H); SM (ESI) m/z 306,4 [M+1]⁺

Exemple 40 : 4-((R)-1-cyclopropyléthylamino)-2-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0731]

[00143]

A. 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0732]Un ballon à fond rond de 2 L à 3 cols était équipé d'un contrôleur de température J-KEM, d'un agitateur mécanique et d'une entrée d'azote. Le flacon a été chargé avec du 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (54 g, 204,3 mmol ; synthèse décrite ici) et du DMSO (270 ml), et la solution a été refroidi à 0°C. Une solution d'hydroxyde de sodium (170 mL, 1021 mmol, 6 M dans l'eau) et une solution de peroxyde d'hydrogène (99 mL, 1021 mmol, 35 % dans l'eau) ont été ajoutées lentement au mélange réactionnel. Une exothermie à 30°C a été observée. La réaction a été chauffée à 50°C pendant 15 min. L'analyse TLC (10 % de méthanol/acétate d'éthyle) a indiqué une réaction complète. Le mélange a été refroidi à 10°C, dilué avec de l'eau (800 ml) et agité pendant 10 minutes. Le mélange a été filtré pour donner 18 g d'un solide brut. Pour récupérer plus de produit, le filtrat a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (18 x 250 mL). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure (75 ml), séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées pour donner 33 g d'un solide brut. Les solides bruts ont été combinés et purifiés sur du gel de silice en éluant avec 0 à 15 % de méthanol/acétate d'éthyle pour donner 26 g d'un solide blanc cassé. Le solide a été mis en suspension dans de l'acétonitrile et filtré pour donner 19,5 g (33 %) de 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide sous la forme d'un solide blanc cassé; SM (ESI) m/z 283,3 [M+1]⁺

B. 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide et 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5- carboxamide

[0733]À une solution jaune agitée de 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (0,400 g, 1,42 mmol) dans NMP (5 mL) a été ajouté mCPBA (0,635 g, 2,83 mmol) à 0°C. Le mélange réactionnel a ensuite été agité à température ambiante pendant 1,5 h jusqu'à la fin de la réaction comme indiqué par LCMS. Le mélange réactionnel a été porté à l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z 298,0 [M+1]⁺et 315,1 [M+1]⁺

C. 4-((R)-1-cyclopropyléthylamino)-2-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide

[0734]Au mélange réactionnel de 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide et 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfonyl)pyrimidine -5-carboxamide de la réaction précédente a été ajouté DIEA (1,56 mL, 8,95 mmol) et (R)-1-cyclopropyléthanamine (0,254 g, 2,98 mmol). La réaction a été agitée à 90°C pendant 16 h. Une fois la réaction terminée, comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été concentré et purifié par Chromatographie sur gel de silice en phase inverse en utilisant un gradient de 0 % à 90 % de méthanol dans l'eau. Les fractions souhaitées ont été purifiées à nouveau par chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de 0%-15% de méthanol saturé d'ammoniac dans du DCM, suivi d'une HPLC semi-préparative en phase inverse (0-50% acétonitrile + 0,1% TFA dans l'eau + 0,1% TFA, plus de 30 min). Les fractions contenant le produit ont été concentrées sous pression réduite. Le résidu résultant a été redissous dans du méthanol (5 ml), passé sur des tubes SPE en résine Varian StratoSpheres HCO3 pour l'élimination du TFA (0,9 mmol d'équivalent bicarbonate par tube), puis concentré sous pression réduite pour donner du 4-((R)-1-cyclopropyléthylamino )-2-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide (0,104 g, rendement 22 %) ;¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,87-9,10 (m, 1H), 8,32 (br. s., 1H), 6,68-7,02 (m, 1H), 4,51 (d, J=3,94 Hz, 1H), 3,52-3,72 (m, 2H ), 3,36 (br. s., 1H), 1,82 (br. s., 4H), 1,12-1,32 (m, 8H), 0,95 (d, J=6,89 Hz, 1H), 0,25-0,50 (m, 3H ), 0,10-0,23 (m, 1H); SM (ESI) m/z 320,1 [M+1]⁺.

Exemple 41 : 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(1-méthylcyclopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0735]

[00144]

A. 5-Bromo-N-(1-méthylcyclopropyl)-4-(méthylthio)pyrimidine-2-amine

[0736]A une suspension agitée de 5-bromo-2-chloro-4-(méthylthio)pyrimidine (1,0 g, 4,18 mmol) dans de l'éthanol (6,0 ml), on a ajouté du chlorhydrate de 1-méthylcyclopropanamine (0,674 g, 6,26 mmol) et du DIEA (2,188 ml , 12,53 mmol). Le mélange a été agité à 90°C pendant 16 h. Une fois la réaction terminée comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été concentré et purifié par Chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de 0 % à 20 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes. Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner la 5-bromo-N-(1-méthylcyclopropyl)-4-(méthylthio)pyrimidin-2-amine (0,665 g, rendement 58 %) sous la forme d'un solide blanc. SM (ESI) m/z 276,2 [M+1]⁺.

B. 2-(1-méthylcyclopropylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile

[0737]Une suspension noire de 5-bromo-N-(1-méthylcyclopropyl)-4-(méthylthio)pyrimidine-2-amine (0,665 g, 2,425 mmol), de zinc (0,040 g, 0,606 mmol), de cyanure de zinc (0,185 g, 1,577 mmol), 1,1′-bis-(diphénylphosphino)-ferrocène (0,109 g, 0,194 mmol), tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) (0,111 g, 0,121 mmol) et N,N′-diméthylacétamide (6 mL) a été purgé à l'azote et chauffé à 90°C pendant 16 h. Une fois la réaction terminée, comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été dilué avec 125 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau et filtré à travers un tampon de Celite. Les couches du filtrat ont été séparées et la couche aqueuse a été extraite avec 75 ml d'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle combinées ont été lavées avec 2 x 50 ml de saumure, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées en une huile. L'huile brute a été purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de 0 % à 30 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes. Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner le 2-(1-méthylcyclopropylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (0,449 g, rendement 84 %) sous la forme d'un solide jaune pâle. SM (ESI) m/z 221,2 [M+1]⁺.

C. 2-(1-méthylcyclopropylamino)-4-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carbonitrile

[0738]À une solution incolore agitée de 2-(1-méthylcyclopropylamino)-4-(méthylthio)-pyrimidine-5-carbonitrile (0,449 g, 2,04 mmol) dans de la NMP (6 mL) a été ajouté mCPBA (1,142 g, 5,10 mmol) à 0 °C. Le mélange réactionnel a ensuite été agité à température ambiante pendant 1 h jusqu'à la fin de la réaction comme indiqué par LCMS. Le mélange réactionnel a été porté à l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z 253,3 [M+1]⁺.

D. 4-((3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(1-méthylcyclopropyl-amino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0739]Au mélange réactionnel de 2-(1-méthylcyclopropylamino)-4-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carbonitrile de l'étape précédente, on a ajouté DIEA (2,14 mL, 12,22 mmol) et (1R,2R,5R)-5-amino- Chlorhydrate de 2-méthylcyclohexanol (0,371 g, 2,241 mmol; synthèse décrite ici). La réaction a été agitée à 90°C pendant 16 h. Une fois la réaction terminée, comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été concentré et purifié par Chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de 0 % à 60 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes. Les fractions de produit ont été combinées et concentrées pour donner le 4-((3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(1-méthylcyclopropylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (0,185 g, rendement 30 %) sous forme de pâle solide jaune. SM (ESI) m/z 302,1 [M+1]⁺

E. 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(1-méthylcyclopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0740]Du 4-((3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(1-méthylcyclopropylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (0,181 g, 0,601 mmol) a été dissous dans du DMSO (6 ml). Dix gouttes d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 % (0,047 mL, 0,901 mmol) et dix gouttes de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 % ont été ajoutées à température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité à 50°C pendant 1 h. Une fois la réaction terminée, comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et a été versé dans 300 ml d'eau glacée. La couche aqueuse a été extraite avec 20 % d'iPrOH/chloroforme (x 3) et les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrées. Le mélange brut a été purifié par HPLC semi-préparative en phase inverse (0-50 % d'acétonitrile + 0,1 % de TFA dans l'eau + 0,1 % de TFA, en 30 min). Les fractions contenant le produit ont été concentrées sous pression réduite. Le résidu résultant a été redissous dans du méthanol (5 ml), passé sur des tubes SPE en résine Varian StratoSpheres HCO3 pour l'élimination du TFA (équiv. de bicarbonate de 0,9 mmol par tube), puis concentré sous pression réduite pour donner 4-((1R, 3R, 4R )-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(1-méthylcyclopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide (0,069 g, rendement 36 %) ;¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,79-8,92 (m, 1H), 8,28-8,39 (m, 1H), 7,32-7,48 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,83-3,97 (m, 1H), 2,89-3,08 ( m, 1H), 2,18-2,31 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 1H), 1,61-1,74 (m, 1H), 1,35 (s, 4H), 1,05-1,26 (m, 1H), 0,94 ( d, J = 6,64 Hz, 5H), 0,66 (s, 3H), 0,54 (br. s., 3H); SM (ESI) m/z 320,2 [M+1]⁺.

Exemple 42 : 4-(tert-butylamino)-2-((1r,4r)-4-cyclopropoxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide

[0741]

[00145]

A. 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)isoindoline-1,3-dione

[0742]A une solution sous agitation d'isobenzofuran-1,3-dione (90 g, 0,6 mol) et de (1r,4r)-4-aminocyclohexanol (70 g, 0,6 mol) dans du toluène (250 mL) et du DMF (250 mL) a été agité à 130°C pendant une nuit. La réaction a été refroidie à température ambiante, de l'eau a été ajoutée et le produit a été filtré, lavé à l'eau et séché sous vide pour donner le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc, qui a été utilisé pour l'étape suivante sans autre purification (119 g, 0,48 mol , rendement : 81%).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7,84-7,79 (m, 2H), 7,72-7,68 (m, 2H), 4,18-4,10 (m, 1H), 3,80-3,73 (m, 1H), 2,40-2,29 (qd, J1=3,4 Hz, J2=130 Hz, 2H), 2,12-2,09 (dd, J=6,2 Hz, 2H), 1,78-1,74 (dd, J=6,6 Hz, 2H), 1,49-1,39 (qd, J1=3,3 Hz, J2=125 Hz, 2H).

B. 2-((1r,4r)-4-(Vinyloxy)cyclohexyl)isoindoline-1,3-dione

[0743]De l'acétate de palladium (11 g, 0,048 mol) dans de l'éthoxyéthène (500 mL) a été agité à 0°C pendant 15 min, suivi de l'ajout d'une solution de 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)isoindoline-1 ,3-dione (118 g, 0,48 mol) dans de l'éthoxyéthène (1000 ml). Le mélange a été agité à 60°C pendant 3 jours. Après cela, le mélange a été refroidi à température ambiante, filtré et lavé avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat résultant a été concentré pour donner le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (16,7 %-25 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (80 g, 0,29 mol, rendement : 61 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7,84-7,80 (m, 2H), 7,72-7,68 (m, 1H), 6,37-6,32 (dd, J=6,4 Hz, 1H), 4,34-4,30 (dd, J=1,2 Hz, 1H), 4,20 -4,12 (m, 1H), 4,04-4,02 (dd, J=2,0 Hz, 1H), 3,89-3,81 (m, 1H), 2,40-2,29 (qd, J1=3,4 Hz, J2=130,6 Hz, 2H), 2,21-2,17 (dd, J = 64 Hz, 2H), 1,82-1,78 (dd, J = 64 Hz, 2H), 1,53-1,43 (qd, J1 = 33 Hz, J2 = 126,6 Hz, 2H).

C. 2-((1r,4r)-4-cyclopropoxycyclohexyl)isoindoline-1,3-dione

[0744]A un mélange agité d'éther diéthylique (100 mL) et d'hydroxyde de potassium (2,5 N, 50 mL) a été ajouté de la 1-nitrosourée (38 g, 0,37 mol) à 0°C. Après 15 min, la phase éthérée a été recueillie et ajoutée avec précaution. au mélange de 2-((1r,4r)-4-(vinyloxy)cyclohexyl)isoindoline-1,3-dione (10 g, 36,9 mmol) et d'acétate de palladium (826 mg, 3,69 mmol) dans de l'éther diéthylique (100 mL ) et du DCM (100 ml). La solution résultante a été agitée à 0°C pendant 0,5 h. La procédure de génération et d'addition de la solution éthérée de diazométhane a ensuite été répétée trois fois. Une fois la réaction terminée, le solide du mélange réactionnel a été filtré, le filtrat a été recueilli et concentré pour donner le produit brut qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 25 % dans de l'éther de pétrole, puis acétate d'éthyle à 33 % dans éther de pétrole) pour donner la 2-((1r,4r)-4-cyclopropoxycyclohexyl)isoindoline-1,3-dione (9,3 g, 32,6 mmol, rendement : 88 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7,84-7,79 (m, 2H), 7,72-7,67 (m, 1H), 4,18-4,09 (m, 1H), 3,56-3,48 (m, 1H), 3,37-3,33 (m, 1H), 2,38- 2,27 (qd, J1=3,6 Hz, J2=130,6 Hz, 2H),2,21-2,18 (dd, J=6,4 Hz, 1H), 1,79-1,76 (dd, J=6,4 Hz, 2H), 1,50-1,33 (qd , J1 = 35 Hz, J2 = 126 Hz, 2H), 0,60-0,56 (m, 2H), 0,50-0,46 (m, 2H).

D. (1r,4r)-4-cyclopropoxycyclohexanamine

[0745]Un mélange de 2-((1r,4r)-4-cyclopropoxycyclohexyl)isoindoline-1,3-dione (30 g, 0,10 mol) et d'hydrate d'hydrazine (18,9 g, 0,31 mol) dans du méthanol (600 mL) a été chauffé à 80 °C. °C pendant 2 h. La réaction a été refroidie à température ambiante et filtrée. Le filtrat a été recueilli et concentré pour donner le produit brut qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (3,33 % de méthanol dans du DCM) pour donner la (1r,4r)-4-cyclopropoxycyclohexanamine sous la forme d'une huile jaune (10 g, 64,5 mmol, rendement : 61 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3,40-3,28 (m, 2H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,06-2,03 (dd, J=3,8 Hz, 2H), 1,88-1,85 (dd, J=6,2 Hz, 2H), 1,34 -1,24 (qd, J1=28 Hz, J2=123,3 Hz, 2H), 1,19-1,09 (qd, J1=28 Hz, J2=123,3 Hz, 2H), 0,56-0,51 (m, 2H), 0,49-0,44 ( m, 2H); SM(ESI) m/z=156,1 [M+1]⁺.

E. 4-(tert-butylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide

[0746]À une solution agitée de 4-(tert-butylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (0,500 g, 2,081 mmol; synthèse décrite ici) dans NMP (6 mL) a été ajouté mCPBA (0,933 g, 4,16 mmol) à 0°C. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 1 h jusqu'à la fin de la réaction comme indiqué par LCMS. Le mélange réactionnel a été porté à l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z 273,2 [M+1]⁺.

F. 4-(tert-butylamino)-2-((1r,4r)-4-cyclopropoxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide

[0747]Au mélange réactionnel de 4-(tert-butylamino)-2-(méthylsulfonyl)-pyrimidine-5-carboxamide de l'étape précédente, on a ajouté du DIEA (1,5 mL, 8,33 mmol) et de la (1r,4r)-4-cyclopropoxycyclohexanamine (0,485 g, 3,12 mmoles). La réaction a été agitée à 90°C pendant 16 h. Une fois la réaction terminée, comme indiqué par LCMS et TLC, le mélange réactionnel a été lentement ajouté à environ 70 ml d'eau glacée. Ce produit a été filtré, lavé avec de l'eau, puis avec une quantité minimale d'éthanol et d'éther diéthylique, puis séché pour donner le composé du titre 4-(tert-butylamino)-2-((1r,4r)-4-cyclopropoxycyclohexylamino)pyrimidine- 5-carboxamide (0,214 g, rendement 30 %) ;¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,18 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 3,57-3,67 (m, 1H), 3,30 (t, J=2,93 Hz, 1H), 1,99-2,09 ( m, 2H), 1,85-1,94 (m, 2H), 1,41 (s, 11H), 1,28 (br. s., 5H), 0,37-0,46 (m, 4H); SM (ESI) m/z 348,3 [M+1]⁺.

Exemple 43 : 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0748]

[00146]

A. 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0749]2-chloro-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (240 mg, 0,950 mmol; synthèse décrite ici), chlorhydrate de (1R,4R)-4-aminocyclohexanol (216 mg, 1,425 mmol ), et du carbonate de césium (619 mg, 1,899 mmol) ont été mis en suspension dans du 1,4-dioxane (10 mL) et chauffés à 80°C pendant 3 h. La LCMS a montré que la masse de produit souhaitée était le pic dominant et qu'il ne restait aucun matériau de départ. Le mélange réactionnel a été concentré et purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (10-100 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes, puis 0-15 % de méthanol dans du DCM) pour donner le composé du titre (159 mg, 0,480 mmol, rendement 50,5 %) ;¹RMN H (DMSO-d₆, 400 MHz) δ ppm 8,06-8,24 (m, 1H), 7,09-7,57 (m, 2H), 4,74 (d, J=4,3 Hz, 1H), 4,48-4,63 (m, 1H), 3,89-4,16 (m , 1H), 3,34-3,74 (m, 3H), 1,53-2,09 (m, 8H), 0,99-1,51 ppm (m, 8H); SM (ESI) m/z 332,1 [M+1]⁺.

Exemple 44 : 4-((1R,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0750]

[00147]

A. 4-((1R,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4R)-4-(2,2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0751]A une solution agitée de 2-chloro-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (113 mg, 0,447 mmol; synthèse décrite ici) et de (1r,4r)-4-(2, De la 2,2-trifluoroéthoxyl)cyclohexanamine (150 mg, 0,761 mmol; synthèse décrite ici) dans du DMSO (6,0 ml) a été additionnée de DIEA (0,156 ml, 0,895 mmol). Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 3 jours. Le DMSO a été éliminé sous pression réduite et le résidu restant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (0-40 % d'acétate d'éthyle + 10 % d'ammoniac 7 N dans du méthanol dans des hexanes) pour donner le composé du titre (156 mg, 0,378 mmol, rendement de 84,6 %) .¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,03-8,29 (m, 1H), 7,10-7,62 (m, 2H), 4,74 (d, J=3,90 Hz, 1H), 4,05 (q, J=9,37 Hz, 3H), 3,36-3,82 (m , 3H), 1,55-2,13 (m, 8H), 1,00-1,50 (m, 8H).¹⁹F RMN (376 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -73,64 (t, J = 9,19 Hz, 3F). SM (ESI) m/z 414,2 [M+1]⁺.

Exemple 45 : 2-((1r,4R)-4-(difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0752]

[00148]

A. 2-((1r,4R)-4-(Difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclo-hexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile

[0753]A une solution agitée de 2-chloro-4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carbonitrile (100 mg, 0,396 mmol; synthèse décrite ici) et (1r,4r)-4-(difluorométhoxy) De la cyclohexanamine (131 mg, 0,791 mmol ; synthèse décrite ici) dans du DMSO (4,0 ml) a été additionnée de DIEA (0,138 ml, 0,791 mmol). Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant une nuit. Le DMSO a été éliminé sous pression réduite et le résidu restant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (5-40 % d'acétate d'éthyle + 10 % de méthanol saturé d'ammoniaque dans des hexanes) pour donner le composé du titre (130 mg, 0,340 mmol, rendement de 86,0 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,08-8,25 (m, 1H), 7,12-7,62 (m, 2H), 6,47-6,94 (m, 1H), 4,74 (d, J=4,29 Hz, 1H), 3,88-4,18 (m, 2H) , 3,41-3,85 (m, 2H), 1,01-2,11 (m, 16H).¹⁹F RMN (376 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -79,21--78,76 (m, 2F). SM (ESI) m/z 382,3 [M+1]⁺.

Exemple 46 : 4-(tert-butylamino)-2-(4-hydroxybicyclo[2.2.1]heptan-1-ylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0754]

[00149]

A. Acide cyclopentane-1,3-dicarboxylique

[0755]Un ballon à fond rond de 22 litres à 3 cols était équipé d'un agitateur mécanique, d'un contrôleur de température J-KEM et d'une entrée d'azote. Le ballon a été chargé avec du norbornène (200 g, 2,123 mol), de l'acétate d'éthyle (1,95 L) et de l'acétonitrile (1,95 L). Le mélange réactionnel a été refroidi à 5°C en utilisant un bain d'acétone/neige carbonique. Du trichlorure de ruthénium (9,69 g, 46,72 mmol) a été ajouté en une seule fois, suivi de l'ajout lent d'une suspension de periodate de sodium (1,816 kg, 8,707 mol) dans de l'eau (2,925 L) en 30 min. La réaction a lentement commencé à exothermique et a été contrôlée pour maintenir la température entre 10°C et 15°C. Après 90 min, le mélange réactionnel s'est soudainement épaissi au point où l'agitation était difficile et exothermique rapidement jusqu'à 39°C (une grande quantité de neige carbonique a été ajoutée au bain de refroidissement pour contrôler l'exothermie). Le mélange réactionnel a été laissé refroidir à 20°C, le bain de neige carbonique/acétone a été retiré et le mélange a été agité à température ambiante pendant une nuit. Les solides ont été éliminés par filtration à travers un tampon de célite et le filtrat a été concentré en un solide qui a été trituré avec de l'hexane (2 L), filtré et rincé avec de l'hexane (2 x 500 mL) pour donner 195 g (58 %) de l'acide cyclopentane-1,3-dicarboxylique.¹RMN H (500 Hz, DMSO-d₆) δ ppm 12,07 (s, 2H), 2,66-2,73 (m, 2H), 2,06-2,12 (m, 1H), 1,85-1,89 (m, 1H), 1,72-1,85 (m, 4H).

B. Diméthylcyclopentane-1,3-dicarboxylate

[0756]Un ballon à fond rond de 5 litres à 3 cols était équipé d'un agitateur mécanique, d'un contrôleur de température J-KEM et d'un condenseur à reflux. Le ballon a été chargé avec de l'acide cyclopentane-1,3-dicarboxylique (357 g, 2,262 mol) et du méthanol (1,75 L). La solution a été refroidie à 7°C en utilisant un bain de glace/eau. De l'acide sulfurique concentré (70 ml) a été ajouté goutte à goutte en 30 min, ce qui a entraîné une exothermie jusqu'à 12 ° C. Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux et agité pendant 16 h lorsque l'analyse TLC (10% méthanol / acétate d'éthyle) a indiqué que la réaction était complet. Le mélange réactionnel a été concentré, redissous dans de l'éther de méthyle et de tertiobutyle et lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé (2 x 150 ml) et de la saumure (2 x 150 ml). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée. L'huile claire résultante a été dissoute dans de l'hexane (2 L) et traitée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2 N (950 mL) jusqu'à pH ~10. Les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été extraite avec de l'hexane (4 x 1 L). Les couches organiques ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées pour fournir 360 g (100 %) de cyclopentane-1,3-dicarboxylate de diméthyle sous la forme d'une huile limpide.¹RMN H (500 Hz, CDCl₃) δ ppm 3,67 (s, 6H), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,20-2,26 (m, 1H), 2,05-2,12 (m, 1H), 1,90-2,0 (m, 4H).

C. Bicyclo[2.2.1]heptane-1,4-dicarboxylate de diméthyle

[0757]Un ballon à fond rond de 22 L à 3 cols était équipé d'un contrôleur de température J-KEM, d'un agitateur mécanique, d'une entrée d'azote et d'une ampoule à brome. Le ballon a été balayé avec de l'azote puis chargé avec du THF anhydre (5 L) et de la diisopropylamine (731 mL, 5,219 mol). La solution a été refroidie à -20°C en utilisant un bain de neige carbonique/acétone. Le mélange sous agitation a été traité lentement avec du n-butyllithium 1,6 M dans des hexanes (3,02 L, 4,833 mol) via une canule pendant 1 h en maintenant la température entre -20°C et -27°C. Le mélange réactionnel a été refroidi à -40°C. C. et de l'hexaméthylphosphoramide (2,7 1, 16,317 mol) ont été lentement ajoutés via une ampoule à brome en 40 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi à -73 °C et du cyclopentane-1,3-dicarboxylate de diméthyle (360 g, 1,933 mol) dissous dans du THF anhydre (2 L) a été ajouté lentement via une ampoule à addition en 2 h. Le mélange réactionnel a été réchauffé à -10°C et agité à cette température pendant 30 min, puis refroidi à -70°C et traité avec du 1-bromo-2-chloroéthane (267 ml, 3,209 mol) via une ampoule à addition sur 4 h. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer lentement à température ambiante en 12 h, puis on l'a trempé avec du chlorure d'ammonium aqueux saturé (2 1) en 90 min. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'hexane (2 1), les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été encore extraite avec de l'hexane (3 x 2 1). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure (2 x 1 L), séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées en une huile brune. Le produit brut a été purifié par purification sur gel de silice (0-10 % acétate d'éthyle/hexane). Les fractions contenant le produit ont été concentrées presque jusqu'à siccité et diluées avec des hexanes. Les solides cristallins résultants ont été filtrés et lavés avec de l'hexane (200 ml) fournissant un produit pur sous la forme d'un solide cristallin clair. Des lots supplémentaires de produit ont été obtenus à partir du filtrat d'une manière similaire. Tous les lots de produits ont été combinés pour fournir 208 g (51 %) de bicyclo[2.2.1]heptane-1,4-dicarboxylate de diméthyle sous la forme d'un solide cristallin clair.¹RMN H (500 Hz, CDCl₃) δ ppm 3,68 (s, 6H), 2,03 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 1,90 (s, 2H), 1,67 (d, J = 7,0, 4H).

D. Acide 4-(méthoxycarbonyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylique

[0758]Un ballon à fond rond de 12 L à 3 cols était équipé d'un agitateur mécanique, d'un régulateur de température J-KEM et d'un entonnoir d'addition de 250 mL. Le ballon a été chargé avec du diméthylbicyclo[2.2.1]heptane-1,4-dicarboxylate (208 g, 980 mmol) et du THF (6,7 1). La solution résultante a été refroidie à 15°C en utilisant un bain de glace/eau. Des pastilles d'hydroxyde de sodium (39,2 g, 980 mmol) ont été dissoutes dans du méthanol (400 ml) et ajoutées lentement à la solution sous agitation en 30 min. Une fois l'addition terminée, des solides blancs ont commencé à précipiter. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 16 h lorsque l'analyse TLC (100 % d'acétate d'éthyle) a indiqué une conversion d'environ 90 %. Le mélange réactionnel a été concentré à sec, mis en suspension dans de l'hexane (2 1), filtré et lavé avec de l'hexane (2 x 400 ml). Le sel de carboxylate de sodium résultant a été transféré dans un ballon à fond rond de 3 L à 3 cols équipé d'un agitateur mécanique, dissous dans de l'eau (1 L) et traité lentement avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2 N (430 mL) à 10°C. C. jusqu'à pH ~4. La suspension épaisse a été diluée avec de l'acétate d'éthyle (1 L) et transférée dans une ampoule à décanter. Les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été encore extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 500 ml), lavée avec de la saumure (200 ml), séchée sur du sulfate de sodium et concentrée pour fournir 170 g (87 %) de 4-(méthoxycarbonyle) l'acide bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylique.¹RMN H (500 Hz, DMSO-d₆) δ ppm 12,21 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,91 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 1,75 (s, 2H), 1,56-1,62 (m, 4H).

E. Acide 4-(benzyloxycarbonylamino)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylique

[0759]Un ballon à fond rond de 2 litres à 3 cols était équipé d'un agitateur mécanique, d'un contrôleur de température J-KEM, d'un condenseur à reflux et d'une entrée d'azote. Le ballon a été chargé avec de l'acide 4-(méthoxycarbonyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylique (100 g, 0,504 mole) et du toluène anhydre (500 ml). Le flacon a été refroidi à 10°C et de la DIEA (175 ml, 1,008 mol) a été ajoutée lentement en 5 min, ce qui a entraîné une légère exothermie jusqu'à 14°C. De l'azide diphénylphosphonique (130 ml, 0,605 mol) a été lentement ajouté à la réaction. mélange. Le mélange a été chauffé à environ 60°C lorsque le dégazage a commencé. La réaction a rapidement généré une grande quantité de gaz et exothermique jusqu'au reflux. La réaction a été agitée au reflux (110°C) pendant 2 h, puis refroidie à 50°C et lentement traitée avec de l'alcool benzylique (104 ml, 1,008 mol) pendant 5 min. La réaction a été de nouveau chauffée à 110°C et agitée pendant 40 h. Le mélange réactionnel a été concentré en une huile sous vide, dissous dans de l'acétate d'éthyle (2 1), lavé avec de la saumure (500 ml) et la couche de saumure a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 400 ml). Les matières organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées en une huile brute qui a été transférée dans un ballon à fond rond de 5 litres à 3 cols équipé d'un agitateur mécanique, d'un régulateur de température J-KEM et d'une entrée d'azote. . Le ballon a été chargé avec du méthanol (2 1). Le mélange a été refroidi à 10°C et traité avec de l'hydroxyde de sodium 2N (500 ml) pendant 5 min, ce qui a entraîné une réaction exothermique à 16°C. La réaction a été agitée à 60°C pendant 20 h lorsque l'analyse TLC (20 % de méthanol /acétate d'éthyle) indique une réaction complète. La réaction a été refroidie à température ambiante et le méthanol a été éliminé sous vide. Avec refroidissement, le mélange réactionnel a été acidifié en utilisant de l'acide chlorhydrique 2 N (480 ml) jusqu'à pH 2-3. Le mélange aqueux a été extrait en utilisant de l'acétate d'éthyle (2 litres, puis 500 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure (400 ml), séchées sur du sulfate de sodium et concentrées pour fournir le produit brut sous la forme d'une huile brune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie sur gel de silice (20-100 % acétate d'éthyle/hexane) fournissant 132 g (91 %) d'acide 4-(benzyloxycarbonylamino)-bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylique.¹RMN H (500 Hz, DMSO-d₆) δ ppm 12,12 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34-7,38 (m, 4H), 7,28-7,32 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 1,80-1,93 (m, 4H) , 1,79 (s, 2H), 1,64 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 1,57 (t, J = 8,8 Hz, 2H).

F. Acide 4-aminobicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylique

[0760]Une bouteille Parr de 2 L a été chargée avec de l'acide 4-(benzyloxycarbonylamino)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylique (105 g, 363 mmol), du méthanol (500 mL), de l'acide chlorhydrique 0,8 N (500 mL) et Palladium à 10 % sur charbon (38,6 g, 18,15 mmol, 50 % humide avec de l'eau). Le mélange réactionnel a été mis à réagir sur un agitateur Parr sous 30 gpsi d'hydrogène pendant 10 h lorsque l'analyse TLC (10 % méthanol/acétate d'éthyle) a indiqué une réaction complète. Le catalyseur a été éliminé par filtration à travers un court tampon de célite et le tampon a été soigneusement lavé avec de l'eau (4 x 100 ml). Le filtrat a été concentré pour fournir de l'acide 4-aminobicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylique (56,3 g, 100 %) sous la forme d'un solide blanc humide qui a été utilisé dans l'étape suivante sans autre purification ; SM (ESI) m/z 156,2 [M+1]⁺

G. Acide 4-hydroxybicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylique

[0761]Un ballon à fond rond de 2 litres à 3 cols était équipé d'un agitateur mécanique, d'un condenseur à reflux, d'un contrôleur de température J-KEM et d'une entrée d'azote. Le ballon a été chargé avec de l'acide 4-aminobicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylique (56,3 g, 363 mmoles) et de l'acide acétique aqueux à 10 % (340 ml). Le mélange réactionnel a été refroidi à 10°C et a été lentement traité pendant 45 min avec du nitrite de sodium (75,0 g, 1,088 mol) dans de l'eau (125 ml) via une ampoule à brome. Une quantité significative de dégagement de gaz a été observée et le mélange réactionnel a été agité à 65°C pendant une nuit. La réaction a été refroidie à 5°C et traitée lentement pendant 30 minutes avec de l'hydroxyde de potassium (183 g, 3,265 mol) dans du méthanol (400 ml) via une ampoule à brome. La réaction a été agitée à 65°C pendant 5 h lorsque l'analyse TLC (10 % méthanol/acétate d'éthyle) a indiqué une réaction complète. Le mélange réactionnel a été concentré pour éliminer le méthanol et le mélange aqueux restant a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 400 ml). La couche aqueuse a été acidifiée à pH 3 en utilisant de l'acide chlorhydrique concentré (210 ml) tout en refroidissant dans un bain de glace/eau. Les solides résultants (impuretés) ont été filtrés et lavés avec de l'eau (2 x 30 ml). Le filtrat a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (10 x 400 mL), séché sur sulfate de sodium et concentré à sec pour fournir 53 g (94 %) d'acide 4-hydroxybicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylique ; SM (ESI) m/z 155,2 [M−1]⁻

H. 4-hydroxybicyclo[2.2.1]heptan-1-ylcarbamate de benzyle

[0762]Un ballon à fond rond de 3 L à 3 cols était équipé d'un agitateur mécanique, d'un contrôleur de température J-KEM, d'une entrée d'azote et d'un entonnoir d'addition de 125 mL. Le ballon a été balayé avec de l'azote et chargé avec de l'acide 4-hydroxybicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylique (53 g, 339 mmol) et du toluène anhydre (350 ml). Le mélange réactionnel a été refroidi à 10°C et traité avec de l'alcool benzylique (175 ml, 1,695 mol). Le mélange réactionnel a ensuite été lentement traité avec du DIEA (118 ml, 678 mmol) et de l'azide diphénylphosphonique (87,7 ml, 407 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé lentement jusqu'à 50°C lorsque le dégazage a commencé. Le chauffe-ballon a été retiré et le mélange réactionnel a été exothermique lentement jusqu'à 75°C tout en dégageant considérablement des gaz. La réaction a été chauffée à 110°C et agitée pendant 20 h lorsque l'analyse TLC (10 % méthanol/acétate d'éthyle) a indiqué une réaction complète. Le mélange réactionnel a été concentré pour éliminer le solvant et partagé entre de l'acétate d'éthyle (1,2 1) et de la saumure (700 ml). La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium, concentrée et purifiée par chromatographie sur gel de silice (20-60 % acétate d'éthyle/hexane) donnant 61 g (69 %) de benzyl 4-hydroxybicyclo[2.2.1]heptan-1-ylcarbamate ; SM (ESI) m/z 260,1 [M−1]⁻

I. Chlorhydrate de 4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-ol

[0763]Une bouteille Parr de 2 L a été chargée avec du 4-hydroxybicyclo[2.2.1]heptan-1-ylcarbamate de benzyle (61 g, 233 mmol), du méthanol (400 mL) et de l'eau (200 mL). La bouteille de Parr a été balayée avec de l'azote et chargée avec 10 % de palladium sur charbon (25 g, 11,65 mmol, 50 % humide avec de l'eau). La réaction a été conduite sous 30 gpsi d'hydrogène sur un agitateur Parr pendant 3 h lorsque l'analyse TLC (15 % de méthanol/DCM avec 2 % d'hydroxyde d'ammonium) a indiqué une réaction complète. La réaction a été filtrée à travers un bouchon de célite et concentrée pour éliminer le méthanol. Le mélange aqueux résultant a été traité avec de l'acide chlorhydrique 2 N (115 ml) jusqu'à ce qu'il atteigne un pH de 1-2. Le mélange aqueux a été extrait en utilisant de l'acétate d'éthyle (5 x 400 ml) pour éliminer une impureté. Le mélange aqueux a été concentré à sec et séché dans une étuve à vide à 40°C pendant une nuit pour fournir 36,91 g (97 %) de chlorhydrate de 4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-ol ; SM (ESI) m/z 128,1 [M+1]⁺

J. 4-(tert-butylamino)-2-(4-hydroxybicyclo[2.2.1]heptan-1-ylamino)-pyrimidine-5-carboxamide

[0764]4-(tert-butylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,165 g, 0,606 mmol; synthèse décrite ici), chlorhydrate de 4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-ol (0,105 g, 0,644 mmol ) et DIEA (0,337 mL, 1,931 mmol) ont été mélangés dans du DMF (8 mL) et chauffés à 90°C pendant une nuit. Le solvant a été évaporé et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (0-10 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle) pour donner le produit souhaité. (41 mg, 0,127 mmol, 21 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9,43 (é.., 0H) 8,32 (s, 1H) 7,07 (é., 1H) 4,88 (é., 1H) 1,94-2,14 (m, 2H) 1,61-1,87 (m, 6H) 1,49-1,60 (m, 2H) 1,42 (s, 9H). SM (ESI) m/z 320,0 [M+1]⁺

Exemple 47 : 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(3-méthylbicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0765]

[00150]

A. Acide 3-méthylbicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylique

[0766]A une solution de 1-iodo-3-méthylbicyclo[1.1.1]pentane (1,62 g, 7,79 mmol ; préparé selonEUR. J. Org. Chim.1137-1155 (2000)) dans de l'éther diéthylique (26 mL), une solution de tert-butyllithium (9,16 mL, 15,57 mmol, 1,7 M dans du pentane) a été ajoutée en 40 min à -78°C. Après agitation, le mélange réactionnel pendant 1 h à cette température, on a fait barboter du dioxyde de carbone gazeux dans le mélange réactionnel pendant 5 min, puis on a laissé le mélange se réchauffer à température ambiante. Le mélange réactionnel a été extrait deux fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. Les phases aqueuses combinées ont été acidifiées à pH 2-3 avec de l'acide chlorhydrique concentré à 0°C, saturées avec du chlorure de sodium et extraites avec de l'éther diéthylique. Les phases organiques combinées ont été séchées et, après évaporation du solvant sous pression réduite, purifiées par chromatographie sur colonne (0-20 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes) pour donner l'acide 3-méthylbicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylique (0,5 g , 3,96 mmoles, rendement 50,9 %);¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12,21 (s, 1H), 1,82 (s, 6H), 1,14 (s, 3H).

B. 3-méthylbicyclo[1.1.1]pentan-1-ylcarbamate de tert-butyle

[0767]De l'azide diphénylphosphonique (0,340 ml, 1,577 mmol) a été ajouté goutte à goutte à une solution d'acide 3-méthylbicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylique (0,199 g, 1,577 mmol) et de TEA (0,220 ml, 1,577 mmol) dans du tert-acide sec. butanol (6 ml). La solution est agitée à température ambiante pendant 4 h puis chauffée au reflux pendant 24 h. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été extrait trois fois avec de l'éther tert-butylméthylique. La phase organique combinée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (0-5 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes) pour donner le 3-méthylbicyclo[1.1.1]pentan-1-ylcarbamate de tert-butyle (0,111 g, 0,563 mmol, rendement 35,7%);¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1,74 (s, 6H), 1,36 (s, 9H), 1,17 (s, 3H).

C. Chlorhydrate de 3-méthylbicyclo[1.1.1]pentan-1-amine

[0768]A une solution de tert-butyl 3-méthylbicyclo[1.1.1]pentan-1-ylcarbamate (0,1 g, 0,507 mmol) dans l'acétate d'éthyle (10 mL) a été ajouté de l'acide chlorhydrique (0,760 mL, 3,04 mmol, 4M dans le dioxane) à température ambiante. La réaction a été agitée à température ambiante pendant 16 h. Le mélange réactionnel a été concentré, les solides résultants ont été lavés avec de l'éther diéthylique et la suspension résultante a été filtrée pour donner du chlorhydrate de 3-méthylbicyclo[1.1.1]pentan-1-amine (0,04 g, 0,299 mmol, rendement 59,1 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) ô ppm 8,59 (br. s., 3H), 1,84 (s, 6H), 1,22 (s, 3H).

D. 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(3-méthylbicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0769]A une suspension sous agitation de 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,25 g, 0,838 mmol ; synthèse décrite ici) et de 3-méthylbicyclo-[1.1.1] Du chlorhydrate de pentan-1-amine (0,123 g, 0,922 mmol) dans du DMF (3 ml) a été additionné de DIEA (0,366 ml, 2,095 mmol) et la réaction a été chauffée à 80°C pendant une nuit. Le mélange réactionnel brut a été concentré sous pression réduite, puis de l'eau glacée (20 ml) a été ajoutée au résidu. Le mélange résultant a été agité vigoureusement pendant 1 h, puis le précipité formé a été filtré, lavé à l'eau et séché sous vide pour donner le 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(3-méthylbicyclo[1.1.1 ]pentan-1-ylamino)pyrimidine-5-carboxamide (0,222 g, 0,670 mmol, rendement 80 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1,15-1,31 (m, 7H), 1,81-1,93 (m, 4H), 1,98 (s, 6H), 3,35-3,44 (m, 1H), 3,54-3,63 (m, 1H), 4,56 (d, J = 4,29 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,35 (s, 1H) ; SM (ESI) m/z 332,4 [M+1]⁺.

Exemple 48 : 4-((1R,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-(4-méthyltétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0770]

[00151]

A. 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(4-méthyltétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0771]4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,740 g, 2,354 mmol; synthèse décrite ici), chlorhydrate de 4-méthyltétrahydro-2H-pyran-4-amine (0,892 g, 5,88 mmol), DIEA (1,645 mL, 9,42 mmol) et NMP (20 mL) ont été combinés et chauffés pendant 1 h à 180°C au micro-onde. Le solvant a été concentré sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (0-10 % de méthanol dans du DCM) pour donner le 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(4-méthyltétrahydro-2H-pyrane -4-ylamino)pyrimidine-5-carboxamide (88 mg, 0,252 mmol, rendement 10,70 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,96 (br. s., 1H), 8,35 (s, 1H), 6,76 (br. s., 1H), 4,65 (d, J=4,69 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=3,32, 6,83 Hz, 4H), 3,40-3,47 (m, 1H), 2,20-2,29 (m, 2H), 2,10 (d, J=10,93 Hz, 1H), 1,76-1,89 (m, 2H), 1,66-1,73 (m , 1H), 1,50-1,59 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,16-1,26 (m, 1H), 1,03-1,12 (m, 3H). SM (ESI) m/z 350,4 [M+1]⁺.

Exemple 49 : 4-((1R,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4r)-4-[(²H₃)méthyloxy]-cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0772]

[00152]

R. (1r,4r)-4-[(²H₃)méthyloxy]-N-tritylcyclohexanamine

[0773]A une solution de (1r,4r)-4-(tritylamino)cyclohexanol (2,34 g, 6,55 mmol) dans du THF sec (15 mL) a été ajouté de l'hydrure de sodium (524 mg, 13,1 mmol, 60 % dans de l'huile minérale) à 0°C. Après avoir agité le mélange résultant pendant 30 minutes à 0°C sous atmosphère d'azote, une solution d'iodo(²H₃) du méthane (1,0 g, 6,89 mmol) dans du THF (5 ml) a été ajouté goutte à goutte à 0°C. Le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant une nuit sous atmosphère d'azote, puis versé dans de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et filtrées. Le filtrat a été évaporé sous vide pour donner le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 5 % dans de l'éther de pétrole) pour donner le composé du titre (2,0 g, 5,35 mmol, rendement de 83 %) sous la forme d'un solide blanc. SM (ESI) m/z 375,0 [M+1]⁺.

B. (1r,4r)-4-[(²H₃)Méthyloxy]cyclohexanamine

[0774]A une solution refroidie (0°C) de (1r,4r)-4-[(²H₃De la )méthyloxy]-N-tritylcyclohexanamine (2,0 g, 5,35 mmoles) dans du DCM (10 ml) a été additionnée de TFA (3 ml) à 0°C. Le mélange résultant était rouge foncé. Du triéthylsilane (0,4 ml) a été ajouté jusqu'à ce que le mélange résultant devienne incolore. La réaction a été agitée à 0°C pendant 15 minutes supplémentaires. Après élimination de tous les solvants volatils sous vide, le résidu a encore été séché sous vide poussé pendant 2 h pour donner le produit brut sous la forme d'un solide blanc. Le produit brut a été dissous dans de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de chlorhydrate (20 ml, 0,25 mol/1) a été ajoutée. La couche organique a été retirée et la couche inorganique a été lavée deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Une solution aqueuse d'ammoniac (2 ml) a été ajoutée à la couche inorganique et le mélange a été agité pendant 15 min. Une concentration sous vide a donné le produit brut sous la forme d'un solide blanc (706 mg, 5,35 mmol, rendement 100 %). SM (ESI) m/z 133,0 [M+1]

C. 4-((1R,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-((1r,4r)-4-[(²H₃)méthyloxy]cyclohexanamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0775]Un mélange de 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (160 mg, 0,5 mmol; synthèse décrite ici), (1r,4r)-4-[(²H₃La )méthyloxy]-cyclohexanamine (132 mg, 1,0 mmol), la DIEA (194 mg, 1,5 mmol) et la NMP (1 ml) ont été combinées et chauffées à 80°C pendant une nuit. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (0-15 % de méthanol dans du DCM) pour donner le produit souhaité sous forme de poudre blanche (120 mg, 0,33 mmol, rendement 63 %).¹RMN H (400 MHz, CD₃DO) δ ppm 8,17 (s, 1H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,50 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,13 (s, 1H), 2,22 (s, 1H), 2,06-1,72 (m, 7H), 1,29-0,99 (m, 8H); SM (ESI) m/z 367,3 [M+1]⁺.

Exemple 50 : 4-(tert-butylamino)-2-((1s,4s)-4-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0776]

[00153]

A. 4-(tert-butylamino)-2-((1s,4s)-4-hydroxy-4-méthylcyclohexyl-amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0777]4-(tert-butylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,110 g, 0,404 mmol; synthèse décrite ici), (1s,4s)-4-amino-1-méthylcyclohexanol (0,055 g, 0,429 mmol; préparé selon la publication de demande internationale PCT n° WO 2010027500) et DIEA (0,225 ml, 1,287 mmol) ont été mélangés dans du DMF (5 ml) et chauffés à 90°C pendant une nuit. Le solvant a été évaporé et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (0-10 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle) pour donner le produit souhaité. (37 mg, 0,115 mmol, 27 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9,08-9,23 (m, 1H) 8,25-8,37 (m, 1H) 6,89-7,06 (m, 1H) 3,97-4,04 (m, 1H) 3,46-3,62 (m, 1H) 1,48-1,71 (m, 6H) ) 1,40 (s, 9H) 1,19-1,36 (m, 2H) 1,10 (s, 4H). SM (ESI) m/z 322,4 [M+1]⁺

Exemple 51 : 4-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)-2-(1-méthylcyclopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0778]

[00154]

A. 2-(1-méthylcyclopropylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0779]A une solution sous agitation de 2-(1-méthylcyclopropylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (0,653 g, 2,96 mmol, synthèse décrite ici) dans du DMSO (8 mL) a été ajouté de l'hydroxyde de sodium aqueux 6N (2,470 mL, 14,82 mmol) et une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30 % (1,873 mL, 16,52 mmol) à 0°C. Ensuite, le mélange a été agité à 50°C et pendant 20 minutes, puis a été dilué avec 100 mL d'acétate d'éthyle et 30 mL d'eau . Les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été réextraite avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées en solides qui ont été séchés dans une étuve à vide à 45°C pour donner le 2-(1-méthylcyclopropylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide ( 305 mg, 1,280 mmol, rendement 43,2%).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,31-8,54 (m, 1H), 7,80-8,07 (m, 1H), 6,97-7,77 (m, 1H), 2,39 (br. s., 3H), 1,37 (s, 3H), 0,52-0,79 (m, 4H). SM (ESI) m/z 239,0 [M+1]⁺.

B. 2-(1-méthylcyclopropylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide

[0780]A une solution sous agitation de 2-(1-méthylcyclopropylamino)-4-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxamide (305 mg, 1,280 mmol) dans du chloroforme (25,6 mL) a été ajouté par portions du 3-phényl-2-(phénylsulfonyl)- 1,2-oxaziridine (502 mg, 1,920 mmol). La solution jaune pâle résultante a été agitée à température ambiante pendant une nuit. La solution réactionnelle a été concentrée sous pression réduite pour donner le produit brut sous la forme d'un solide blanc. De l'acétate d'éthyle (10 ml) a été ajouté et la bouillie a été agitée à température ambiante pendant 1 h, filtrée, lavée avec de l'acétate d'éthyle et séchée dans une étuve à vide pendant quelques heures pour donner le 2-(1-méthylcyclopropylamino)-4-( méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (242 mg, 0,952 mmol, rendement 74,4 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,35-8,90 (m, 2H), 7,88-8,14 (m, 1H), 7,28-7,59 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,32-1,46 (m, 3H), 0,68-0,84 ( m, 2H), 0,50-0,70 (m, 2H). SM (ESI) m/z 255,0 [M+1]⁺.

C. 4-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)-2-(1-méthylcyclopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0781]A une suspension sous agitation de 2-(1-méthylcyclopropylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (242 mg, 0,952 mmol) et d'un mélange de chlorhydrate de (1R,5R)-5-amino-2,2-diméthylcyclohexanol et du chlorhydrate de (1S,5S)-5-amino-2,2-diméthylcyclohexanol (222 mg, 1,237 mmol, synthèse décrite ici) dans du DMF (4,543 ml) a été ajouté DIEA (0,499 ml, 2,85 mmol) et la réaction a été chauffée à 90°C pendant la nuit. Le mélange réactionnel brut a été versé dans 50 ml d'eau glacée. Les solides résultants ont été mis en bouillie pendant ~1 h, filtrés, rincés à l'eau et séchés pendant quelques heures dans une étuve à vide à 45°C pour donner un mélange de 4-((1R,3R)-3-hydroxy-4, 4-diméthylcyclohexylamino)-2-(1-méthylcyclopropylamino)-pyrimidine-5-carboxamide et 4-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)-2-(1-méthylcyclopropylamino)pyrimidine-5- carboxamide (169 mg, 0,507 mmol, rendement 53,3 %). Ce matériau a été séparé par SFC chiral préparatif en utilisant un ChiralPak AD-H, 250 × 30 mm I.D. colonne isocratique 40% éthanol + 0,1% hydroxyde d'ammonium dans CO₂gradient à un débit de 60 ml/min et à 38 °C. L'isomère éluant le plus rapidement a été désigné par le pic 1 et 49 mg (0,147 mmol) ont été obtenus. L'isomère à élution plus lente a été désigné par le pic 2 et 51 mg (0,153 mmol) ont été obtenus. Pic 1 :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,71-9,02 (m, 1H), 8,21-8,43 (m, 1H), 7,03-7,54 (m, 1H), 4,44-4,58 (m, 1H), 3,81-3,99 (m, 1H), 3,07- 3,25 (m, 1H), 1,74-2,08 (m, 1H), 1,35 (s, 8H), 0,87-0,97 (m, 3H), 0,77-0,86 (m, 3H), 0,62-0,70 (m, 2H), 0,47-0,59 (m, 2H). SM (ESI) m/z 334,2 [M+1]⁺. Pic 2 :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,72-9,00 (m, 1H), 8,18-8,46 (m, 1H), 7,12-7,60 (m, 1H), 4,38-4,61 (m, 1H), 3,76-3,98 (m, 1H), 3,04- 3,26 (m, 1H), 1,75-2,10 (m, 1H), 1,35 (s, 8H), 0,92 (s, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,61-0,72 (m, 2H), 0,47-0,60 ( m, 2H). SM (ESI) m/z 334,2 [M+1]⁺. Par comparaison de la puissance SAR avec des composés similaires de stéréochimie absolue connue, le pic 1 a été attribué à 4-((1S,3S)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)-2-(1-méthyl-cyclopropylamino)pyrimidine-5- carboxamide. Le pic 2 a été attribué au 4-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)-2-(1-méthylcyclopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide.

Exemple 52 : 4-(Bicyclo[1.1.1]pentan-2-ylamino)-2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0782]

[00155]

A. 2-Phénylbicyclo[1.1.1]pentan-2-ol

[0783]Une solution sous agitation de cyclobutyl(phényl)méthanone (3,0 g, 18,8 mmol) dans 800 ml de benzène a été irradiée avec une lampe à arc au mercure de 1000 W pendant 48 h à température ambiante dans une atmosphère d'azote. La solution a été concentrée et le résidu (3,1 g) a été purifié par chromatographie sur colonne (10 %-25 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole) pour donner le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (0,9 g, 5,6 mmol, rendement : 30 %).¹RMN H (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 7,41-7,28 (m, 5H), 3,04 (s, 2H), 2,82 (dd, J1=10,2 Hz, J2=2,4 Hz, 1H), 2,09 (s, 1H), 1,78 (d, J=2,4 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 1,33 (dd, J1 = 9,9, J2 = 3,3 Hz, 1H).

B. Acétate de 2-phénylbicyclo[1.1.1]pentan-2-yle

[0784]A une solution sous agitation de 2,7 g (16,8 mmol) de 2-phénylbicyclo[1.1.1]pentan-2-ol dans de la pyridine (15 ml) à 0°C, on a ajouté goutte à goutte du chlorure d'acétyle (1,5 ml, 21,0 mmol) dans un atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été agité pendant 0,5 h à 0°C et pendant 1 h à température ambiante. La solution a été versée sur de la glace et extraite deux fois avec 50 ml d'éther diéthylique. La solution d'éther diéthylique combinée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de sulfate de cuivre. Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre, la solution a été concentrée et le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne (0-5 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole) pour donner le produit souhaité (2,7 g, 13,4 mmol, rendement : 80 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7,47-7,26 (m, 5H), 3,31 (s, 2H), 2,43 (dd, J1=10,4 Hz, J2=2,8 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,80 (d, J=2,8 Hz, 1H), 1,66 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 1,49 (dd, J1 = 10,4, J2 = 3,2 Hz, 1H).

C. 2-Phénylbicyclo[1.1.1]pentane

[0785]Une solution d'acétate de 2-phénylbicyclo[1.1.1]pentan-2-yle (2,7 g, 13,4 mol) dans 50 mL d'éther anhydre a été placée dans un tricol. Le ballon a été refroidi à -78°C et 150 ml d'ammoniac liquide ont été ajoutés. Au mélange agité, on a ajouté du sodium (0,62 g, 27,0 mmol) en petits morceaux sur une période de 10 minutes. L'agitation a été poursuivie jusqu'à ce que la couleur bleue soit évacuée. La réaction a été stoppée par l'ajout d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammoniaque (5 ml) et le solvant a été laissé s'évaporer pendant une nuit. Du pentane (40 ml) a été ajouté au résidu, et la solution a été lavée avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne (100 % de pentane) pour donner le composé souhaité sous la forme d'un liquide incolore (1,8 g, 12,5 mmoles, rendement : 93 %).¹RMN H (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 7,40-7,21 (m, 5H), 3,48 (d, J=6,9 Hz, 1H), 2,81 (s, 2H), 2,20 (dd, J1=9,9 Hz, J2=2,7 Hz, 1H), 2,00 ( d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,94-1,85 (m, 2H).

D. Acide bicyclo[1.1.1]pentane-2-carboxylique

[0786]Un mélange de 2-phénylbicyclo[1.1.1]pentane (2,8 g, 19,4 mmol), oxyde de ruthénium(IV) (0,1 g, 0,75 mmol), periodate de sodium (41,5 g, 194 mmol), eau (155 mL), perchlorométhane (110 ml) et de l'acétonitrile (110 ml) a été agité pendant 4 jours. Du DCM (200 ml) a été ajouté au mélange, et les solides ont été éliminés par filtration. Le liquide mère a été alcalinisé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1 M) et le solvant organique a été éliminé sous pression réduite. La couche inorganique résiduelle a été extraite avec de l'éther diéthylique (100 ml x 2) et la phase aqueuse a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique aqueux (2 M) à pH < 3, puis extraite avec de l'éther diéthylique (100 ml x 5). Les couches organiques ont été combinées et concentrées pour donner l'acide brut sous la forme d'un liquide jaune. Ensuite, le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne (acétate d'éthyle à 10 % dans de l'éther de pétrole) pour donner 400 mg (3,57 mmoles, rendement : 18 %) du produit souhaité.¹RMN H (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2,97 (d, J=7,5 Hz, 1H), 2,82 (s, 2H), 2,49 (dd, J1=7,2 Hz, J2=3,3 Hz, 1H), 1,92 (dd, J1=7,2 Hz, J2= 3,3 Hz, 1H), 1,79-1,76 (m, 2H).

E. Chlorhydrate de bicyclo[1.1.1]pentan-2-amine

[0787]A une solution sous agitation d'acide bicyclo[1.1.1]pentane-2-carboxylique (1,0 g, 8,9 mmol) dans du toluène anhydre (25 mL) et du 2-méthylpropan-2-ol (5 mL) a été ajouté DIEA (2,3 g, 17,8 mmol) et phosphorazidate de diphényle (2,9 g, 10,7 mmol). Le mélange a été chauffé à 90°C pendant 16 h sous atmosphère d'azote. Ensuite, le mélange réactionnel a été concentré et le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne (acétate d'éthyle à 10 % dans de l'éther de pétrole) pour donner du bicyclo[1.1.1]pentan-2-ylcarbamate de tert-butyle brut. Le produit brut a été dissous dans 15 mL d'une solution d'acide chlorhydrique (1 M dans du méthanol) et la solution a été agitée à température ambiante pendant 16 h. La solution a été concentrée et le résidu a été mis en suspension dans 50 ml d'éther diéthylique. Le mélange a été agité pendant 15 min et les précipités ont été recueillis et séchés pour donner le composé du titre (350 mg, rendement : 33 %).¹RMN H (DMSO-d₆) δ ppm 8,58 (brs, 3H), 3,35 (s, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,60-2,57 (m, 1H), 1,90 (t, J=5,0 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,50 (dd, J1 = 10,0 Hz, J1 = 2,8 Hz, 1H).

F. 4-(Bicyclo[1.1.1]pentan-2-ylamino)-2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0788]Un mélange de 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (300 mg, 0,95 mmol; synthèse décrite ici), bicyclo[1.1.1]pentan-2-amine du chlorhydrate (220 mg, 1,84 mmol) et du DIEA (300 mg, 2,33 mmol) dans de la NMP (3 mL) ont été chauffés à 100°C pendant 16 h. Le mélange résultant a été purifié deux fois par chromatographie liquide à haute performance préparatoire (5-80 % d'acétonitrile dans l'eau) pour donner le produit brut (105 mg), qui a été recristallisé dans du chloroforme pour donner le composé souhaité (85,2 mg, 0,27 mmol, rendement : 28 %).¹RMN H (400 MHz, CD₃DO) δ ppm : 8,33 (s, 1H), 4,19 (d, J=6,8 Hz, 1H), 3,77-3,74 (m, 1H), 3,60-3,57 (m, 1H), 2,67 (s, 2H), 2,54 (dd, J1 = 9,6 Hz, J2 = 3,2 Hz, 1H), 2,07-1,88 (m, 6H), 1,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,39-1,34 (m, 4H) ; SM (ESI) m/z 318,1 [M+H]⁺.

Exemple 53 : 2-((S)-sec-butylamino)-4-(((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0789]

[00156]

A. 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0790]Du 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (0,335 g, 1,203 mmol; synthèse décrite ici) a été dissous dans du DMSO (3 mL). Ensuite, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1,003 ml, 6 M, 6,02 mmol) et une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène (0,682 ml, 6,02 mmol, 30 %) ont été ajoutées à température ambiante. Ensuite, le mélange réactionnel a été agité à 50°C pendant 2 h. La réaction a été refroidie à température ambiante et elle a été versée dans 100 ml d'eau glacée. Le précipité blanc a été recueilli et lavé deux fois avec de l'eau. Le solide a été séché pour donner le 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (0,260 g, 0,877 mmol, rendement 72,9 %) ; SM (ESI) m/z 297,7 [M+1]⁺.

B. 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide

[0791]Du 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (315 mg, 1,063 mmol) a été dissous dans de la NMP (4 mL) et refroidi à 0°C C. avant d'ajouter mCPBA (476 mg, 2,126 mmol) par portions. Après 1 h, 75 ml d'eau glacée ont été ajoutés directement au mélange réactionnel et la bouillie a été laissée sous agitation pendant 2 h avant de filtrer le précipité blanc. Le filtrat a ensuite été condensé sous pression réduite pour éliminer l'eau. La solution de NMP a été utilisée directement dans l'étape suivante en supposant une conversion quantitative en produit souhaité ; SM (ESI) m/z 329,4 [M+1]⁺.

C. 2-((S)-sec-butylamino)-4-(((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0792]A une suspension sous agitation de 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (0,2 g, 0,609 mmol) dans du DMF (3 mL) a été ajouté (S)-(+)-sec-butylamine (0,305 ml, 3,05 mmoles) et la réaction a été chauffée à 90°C pendant une nuit. Le mélange réactionnel brut a été concentré sous pression réduite puis purifié par HPLC semi-préparative en phase inverse (5-75 % de méthanol + 0,1 % d'acide formique dans l'eau + 0,1 % d'acide formique, en 26 min). Les fractions contenant le produit ont été concentrées sous pression réduite et le résidu résultant a été redissous dans du méthanol (5 ml), passé sur un tube SPE en résine Varian StratoSpheres HCO3 pour l'élimination de l'acide formique (équiv. de bicarbonate de 0,9 mmol), puis concentré sous pression réduite pour donner 2-((S)-sec-butylamino)-4-(((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-méthylcyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide (0,129 g, 0,402 mmol, rendement 66 %) .¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0,80-1,24 (m, 15H) 1,35-1,45 (m, 1H) 1,54 (br. s., 1H) 1,66 (d, J=12,89 Hz, 1H) 1,92 (br. s., 1H) 2,14 ( br. s., 1H) 2,97 (br. s., 1H) 3,71-3,99 (m, 1H) 4,55 (d, J=5,86 Hz, 1H) 6,96 (br. s., 1H) 8,34 (s, 1H) 8,90 (br. s., 1H); SM (ESI) m/z 322,5 [M+1]⁺.

Exemple 54 : 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(1-méthylcyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0793]

[00157]

A. 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(1-méthylcyclobutyl-amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0794]A un mélange de 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl-amino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide et 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl-amino)-4-( Du méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (1,414 mmol au total; synthèse décrite ici) dans de la NMP (18 ml) a été ajouté du chlorhydrate de 1-méthylcyclobutanamine (0,189 g, 1,556 mmol) et du DIEA (0,988 ml, 5,66 mmol). La solution résultante a été chauffée à 100°C pendant une nuit. De l'acétate d'éthyle et de l'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel et les couches résultantes ont été séparées. La couche d'acétate d'éthyle a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite en une huile qui a été purifiée par chromatographie sur gel de silice (0-20 % de méthanol dans du DCM) pour donner le 2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)-4-(1-méthylcyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide (0,193 g, 0,604 mmol, rendement 42,7 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9,13 (s, 1H) 8,33 (s, 1H) 7,57 (br. s., 1H) 7,01 (d, J=7,81 Hz, 2H) 4,53 (d, J=4,69 Hz, 1H) 3,58 (br. s., 1H) 2,32 (d, J=10,54 Hz, 2H) 1,94-2,11 (m, 2H) 1,84 (d, J=5,08 Hz, 6H) 1,52 (s, 3H) 1,05-1,36 (m, 4H). SM (ESI) m/z 320,1 [M+1]⁺.

Exemple 55 : 4-(Bicyclo[2.1.1]hexan-1-ylamino)-2-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0795]

[00158]

A. 2-Méthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ol

[0796]A une solution de bicyclo[2.2.1]heptan-2-one (25 g, 0,23 mol) dans de l'éther diéthylique (250 mL) a été ajoutée une solution de bromure de méthylmagnésium dans du THF (3 mol/L, 90 mL, 0,27 mol) pendant 1 h à 0°C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 30 min supplémentaires tandis qu'il était réchauffé à température ambiante. Ensuite, la réaction a été désactivée avec 40 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le mélange résultant a été extrait avec de l'éther diéthylique (3 x 80 ml). Les couches organiques ont été combinées et concentrées pour donner le produit souhaité (26 g, 0,205 mol, rendement : 90 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2,20 (s, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,94 (s, 1H), 1,61-1,49 (m, 3H), 1,34-1,20 (m, 7H).

B. 1-Méthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ol

[0797]A une solution de 2-méthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ol (26 g, 0,20 mol) dans de l'acide acétique (50 g, 0,83 mol) a été ajouté 1 ml d'acide sulfurique. Le mélange est porté au reflux pendant 3h puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été versé dans 100 ml d'eau. Le mélange résultant a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml) et les extraits combinés ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (100 ml), de la saumure (100 ml) puis séchés sur du sulfate de sodium anhydre. L'élimination du solvant a donné l'acétate de 1-méthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-yle (31 g, 0,173 mol, rendement : 89%) sous forme d'une huile incolore, qui a été utilisée sans autre purification.

[0798]Un mélange d'acétate de 1-méthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-yle (31 g, 0,17 mol) et d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (5 %, 250 mL) a été chauffé au reflux pendant 2 h. Après avoir été refroidi à température ambiante, le mélange réactionnel a été extrait avec de l'éther diéthylique (3 x 100 ml) et les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées pour donner le composé souhaité (21 g, 0,167 mol, rendement : 82 %) , qui a été utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3,47-3,46 (m, 1H), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,57-1,52 (m, 1H), 1,43-1,30 (m, 3H), 1,15 ( brs, 3H), 1,01-0,97 (m, 2H).

C. Trifluorométhanesulfonate de méthylènebicyclo[2.2.1]heptan-1-yle

[0799]A une solution de dichlorure d'oxalyle (31,75 g, 0,25 mol) dans du DCM (300 mL) a été ajoutée à -78°C dans l'ordre consécutif du DMSO (19,5 g, 0,25 mol), une solution de 1-méthylbicyclo[2.2.1] heptan-2-ol (21 g, 0,167 mol) dans du DCM (50 mL) puis triéthylamine (50 g, 0,5 mol). Le mélange a été agité à température ambiante pendant une nuit puis versé dans 200 ml d'eau. Le mélange résultant a été extrait avec du DCM (2 x 100 ml). Les extraits combinés ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (50 ml), de la saumure (50 ml) et séchés sur du sulfate de sodium anhydre. La concentration sous pression réduite a donné la méthylbicyclo[2.2.1]heptane-2-one brute, qui a été purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (10 % d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole) pour donner 12,4 g (0,10 mol, rendement : 60 %) de cette composé.

[0800]A une solution de méthylbicyclo[2.2.1]heptan-2-one (26 g, 0,209 mol) et de 2,6-di-tert-butyl-4-méthyl-pyridine (64 g, 0,315 mol) dans du DCM (300 mL ) a été ajouté goutte à goutte de l'anhydride trifluorométhanesulfonique (88 g, 0,315 mol) dans du DCM (50 mL) à 0°C. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 24 h. Le mélange a été versé dans de l'eau et extrait avec du DCM (2 x 100 ml). Les extraits combinés ont été lavés avec une solution d'acide chlorhydrique à 10 % (3 x 100 ml), une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (50 ml), de la saumure (50 ml) et séchés sur du sulfate de sodium. Une concentration sous pression réduite a donné le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (100 % n-pentane) pour donner le produit souhaité (7,6 g, 0,03 mol, 14 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) : δ ppm 5,15 (brs, 1H), 4,89 (brs, 1H), 2,51-2,39 (m, 2H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,99-1,85 (m , 2H), 1,53-1,50 (m, 1H).

D. Trifluorométhanesulfonate de 2-oxobicyclo[2.2.1]heptan-1-yle

[0801]Une solution de trifluorométhanesulfonate de méthylènebicyclo[2.2.1]heptan-1-yle (7,6 g, 0,03 mol) dans du méthanol (100 mL) a été refroidie à -40°C et un courant d'ozone a été passé à travers le mélange réactionnel. Lorsque la couleur du mélange vire au bleu, l'ozone est éliminé en faisant passer un courant d'argon dans la solution pendant 10 min. Du sulfure de diméthyle (5 ml) a été ajouté au mélange et le mélange réactionnel a été laissé se réchauffer à température ambiante. Le mélange résultant a été versé dans de l'eau et extrait avec du DCM (2 x 40 ml). Les extraits combinés ont été lavés avec de la saumure (100 ml) et séchés sur du sulfate de sodium anhydre. La solution a été concentrée sous pression réduite pour donner le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 10 % dans de l'éther de pétrole) pour donner le produit désiré (4,6 g, 18,1 mmol, rendement : 60 %) sous forme d'un mélange jaunâtre. huile.¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) ô ppm 2,73 (brs, 1H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,26-2,13 (m, 4H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,70-1,66 (m, 1H).

E. Acide bicyclo[2.1.1]hexane-1-carboxylique

[0802]Un mélange de trifluorométhanesulfonate de 2-oxobicyclo[2.2.1]heptan-1-yle (4,6 g, 18,1 mmol) dans 600 mL d'éthanol/eau (60 % p/p) et de TEA (3,7 g, 36,2 mmol) a été chauffé à 130 °C pendant 100 h. Le mélange a été concentré sous pression réduite et le résidu a été versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (1 mol/L, 150 mL) et extrait avec de l'éther diéthylique (3 x 100 mL). Les extraits combinés ont été lavés avec de la saumure (100 ml) et séchés sur du sulfate de sodium anhydre. La solution a été concentrée sous pression réduite pour donner le produit brut qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 10 % dans l'éther de pétrole) pour donner le produit souhaité (1,00 g, 8,09 mmol, rendement : 45 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2,47-2,45 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 4H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,37-1,35 (m, 2H).

F. Bicyclo[2.1.1]hexan-1-ylcarbamate de benzyle

[0803]A une solution d'acide bicyclo[2.1.1]hexane-1-carboxylique (1,0 g, 8,09 mmol) dans du dioxane (20 mL) ont été ajoutés du DIEA (2,5 g, 12,4 mmol), du diphénylphosphorylazide (3,1 g, 11,2 mmol) et du phénylméthanol (1,5 g, 14,2 mmoles). Le mélange a été agité à 80°C pendant une nuit sous atmosphère d'azote et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 10 % dans de l'éther de pétrole) pour donner le produit souhaité (1,2 g, 5,2 mmoles, rendement : 65 %). SM (ESI) m/z=231,2[M+H]⁺.

G. Chlorhydrate de bicyclo[2.1.1]hexan-1-amine

[0804]A une solution de benzyl bicyclo[2.1.1]hexan-1-ylcarbamate (1,2 g, 5,2 mmoles) dans du méthanol (30 mL) a été ajouté du palladium sur charbon (10 %, 0,1 g). Le mélange réactionnel a été agité à 50°C sous atmosphère d'hydrogène (50 Psi) pendant une nuit et filtré à travers de la célite. Au filtrat a été ajoutée une solution d'acide chlorhydrique (10 % dans du méthanol, 20 ml). Le mélange a été concentré et le résidu a été mis en suspension dans du THF (20 ml). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 1 h. Le précipité a été recueilli et séché pour donner le produit souhaité (550 mg, 4,13 mmoles, rendement : 79 %).¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,73 (br. s, 3H), 2,4 (br. s, 1H), 1,71-1,69 (m, 6H), 1,32-1,31 (m, 2H). SM (ESI) m/z=98,2 [M+H]⁺.

H. 4-(Bicyclo[2.1.1]hexan-1-ylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile

[0805]A une solution agitée de 4-chloro-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (427 mg, 2,3 mmol) dans du 1,4-dioxane (10 ml), on a ajouté de la DIEA (890 mg, 6,9 mmol) et du bicyclo[2.1 .1]chlorhydrate d'hexan-1-amine (320 mg, 2,4 mmol). Le mélange résultant a été agité à 60°C pendant 2 h. Le mélange réactionnel a été versé dans une solution de saumure saturée puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (20 ml) trois fois. Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées pour donner le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (15 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole) pour donner le produit souhaité (502 mg, 2,0 mmol, 89 % rendement). SM (ESI) m/z=247,2 [M+1]⁺.

I. 4-(Bicyclo[2.1.1]hexan-1-ylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0806]À une solution de 4-(bicyclo[2.1.1]hexan-1-ylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (502,0 mg, 2,0 mmol) dans du DMSO (5 mL) a été ajoutée une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène ( 1,2 g, 30 %, 10,2 mmol) et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1,7 mL, 6 mol/L, 10,2 mmol) à 0°C. Le mélange a été agité à 50°C pendant 15 min puis désactivé par addition de eau (30 ml). Le solide formé a été recueilli et séché sous vide pour donner le produit souhaité (500 mg, 1,9 mmol, rendement 93 %). SM (ESI) m/z=265,3 [M+1]⁺.

J. 4-(Bicyclo[2.1.1]hexan-1-ylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide et 4-(bicyclo[2.1.1]hexan-1-ylamino)-2-(méthylsulfonyl) pyrimidine-5-carboxamide

[0807]A une solution de 4-(bicyclo[2.1.1]hexan-1-ylamino)-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carboxamide (500 mg, 1,9 mmol) dans du THF (10 mL) à 0°C, on a ajouté mCPBA ajouté (490 mg, 2,8 mmol) par portions. Après 1 h, le mélange réactionnel a été concentré. Le matériau brut résultant a été purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (5-10 % de méthanol dans du DCM) pour donner 510 mg du mélange souhaité. SM (ESI) m/z=281,3, 297,3 [M+1]⁺.

K. 4-(Bicyclo[2.1.1]hexan-1-ylamino)-2-(((1r,4r)-4-hydroxycyclo-hexyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0808]Au mélange de 4-(bicyclo[2.1.1]hexan-1-ylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide et de 4-(bicyclo[2.1.1]hexan-1-ylamino)-2-( Du méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (200 mg, environ 0,71 mmol) et du (1r,4r)-4-aminocyclohexanol (123,3 mg, 1,02 mmol) dans de la NMP (10 ml) ont été ajoutés à de la DIEA (183,0 mg, 1,42 mmol). Le mélange résultant a été agité à 100°C pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été purifié par HPLC preparative pour donner le produit souhaité (187,3 mg, 0,56 mmol, rendement 72 %).¹RMN H (400 MHz, CD₃DO) δ ppm 8,29 (s, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,07-1,93 (m, 8H), 1,79-1,77 (m, 2H), 1,60 (s, 2H), 1,41-1,35 (m, 4H). SM (ESI) m/z=332,2 [M+H]⁺.

Exemple 56 : 4-(1-Ethylcyclopentylamino)-2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0809]

[00159]

A. Cyclopent-3-ènecarboxylate d'éthyle

[0810]A une solution agitée d'acide cyclopent-3-ènecarboxylique (10 g, 89,3 mmol) dans de l'éthanol anhydre (30 mL) a été ajouté du dichlorure sulfureux (15,9 g, 134 mmol) à 0°C. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant une nuit. puis concentré. Le résidu a été versé dans de l'eau. Le mélange résultant a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et filtrées. Le filtrat a été concentré et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 2,5 % dans de l'éther de pétrole) pour donner le produit souhaité (6,7 g, 47,9 mmol, rendement = 54 %) sous la forme d'une huile jaune qui a été utilisée dans l'étape suivante. étape sans autre purification.¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5,66 (s, 2H), 4,18-4,10 (m, 2H), 3,16-3,05 (m, 1H), 2,66 (s, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,29-1,24 (t, J= 9.4, 3H).

B. Éthyl 1-éthylcyclopent-3-ènecarboxylate

[0811]A une solution de diisopropylamine (10 mL, 72 mmol) dans du THF anhydre (50 mL) a été ajouté du n-butyllithium (29 mL, 72 mmol, solution 2,5 M dans l'hexane) en 20 min à -78°C. Le mélange a été agitation à 0°C sous azote pendant 1 h. Le diisopropylamidure de lithium fraîchement préparé a été ajouté à un mélange de cyclopent-3-ènecarboxylate d'éthyle (6,7 g, 47,9 mmol) dans du THF anhydre (50 mL) en 20 minutes à -78°C. Après encore 1 heure à cette température, l'iodoéthane ( 11,2 g, 72 mmol) a été ajouté en 20 min. Ensuite, le mélange a été agité à température ambiante pendant 2 h et trempé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La couche aqueuse a été extraite avec de l'éther (3 x 100 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de l'acide chlorhydrique dilué (1 N), puis lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et filtrées. La concentration a donné le composé du titre (7 g brut) qui a été utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5,60 (s, 2H), 4,21-4,12 (m, 2H), 2,92-2,84 (m, 2H), 2,31-2,25 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 2H), 1,29-1,24 ( m, 3H), 0,88-0,82 (m, 3H).

C. Acide 1-éthylcyclopent-3-ènecarboxylique

[0812]Une solution de 1-éthylcyclopent-3-ènecarboxylate d'éthyle (3,5 g, 20,8 mmol) et d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (20,8 mL, 2 mol/L) dans du méthanol (30 mL) a été agitée à 80°C pendant 2 h puis concentré. Le résidu a été versé dans de l'eau et extrait avec de l'éther (3 x 100 ml). La couche aqueuse a été acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 4 mol/L jusqu'à pH < 3, et extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et filtrées. Une concentration sous pression réduite a donné le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 5 % dans de l'éther de pétrole) pour donner le composé du titre (1,9 g, 13,6 mmol, rendement 65,5 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5,61 (s, 2H), 2,91 (d, J=14,8, 2H), 2,32 (d, J=14,4, 2H), 1,78-1,72 (m, 2H), 0,92-0,88 (t, J=7,4 , 3H).

D. Carbamate de benzyle (1-éthylcyclopent-3-èn-1-yle)

[0813]A une solution d'acide 1-éthylcyclopent-3-ènecarboxylique (1,9 g, 13,6 mmol) dans du dioxane (30 mL) ont été ajoutés du DIEA (5,3 g, 41 mmol), de l'azide de diphényl phosphoryle (4,5 g, 16,3 mmol) et de l'alcool benzylique (2,2 g, 20,4 mmoles). Le mélange a été agité à 80°C pendant une nuit puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 2,5 % dans de l'éther de pétrole) pour donner le produit du titre. (1,3 g, 5,3 mmoles, rendement : 39 %). SM (ESI) m/z=246,2 [M+1]⁺

E. Chlorhydrate de 1-éthylcyclopentanamine

[0814]A une solution de (1-éthylcyclopent-3-én-1-yl)carbamate de benzyle (1,3 g, 5,3 mmoles) dans du méthanol (20 mL) a été ajouté du palladium sur charbon (130 mg, 10 %). Le mélange réactionnel a été agité à 50°C sous atmosphère d'hydrogène pendant une nuit. Une solution d'acide chlorhydrique (20 mL, 1 mol/L dans du méthanol) a été ajoutée à la réaction et le mélange réactionnel a été filtré à travers de la célite. Le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner le produit brut (900 mg), qui a été utilisé pour l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z=114,2 [M+H]⁺

F. 4-(1-éthylcyclopentylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile

[0815]A une solution sous agitation de 4-chloro-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (984 mg, 5,3 mmol) dans du DMSO (10 ml), on a ajouté du DIEA (2,1 g, 15,9 mmol) et du chlorhydrate de 1-éthylcyclopentanamine (900 mg brut). Le mélange résultant a été agité à 60°C pendant 2 h. Le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées pour donner le produit brut. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 5 % dans de l'éther de pétrole) pour obtenir le produit souhaité sous la forme d'une huile jaune (830 mg, 3,2 mmol, rendement de 53,5 %). SM (ESI) m/z=263,2 [M+H]⁺.

G. 4-(1-éthylcyclopentylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0816]A une solution agitée de 4-(1-éthylcyclopentylamino)-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carbonitrile (830 mg, 3,2 mmol) dans du DMSO (10 mL) a été ajouté du peroxyde d'hydrogène aqueux (1,8 g, 30 %, 16 mmol) et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (2,7 mL, 6 mol/L, 16 mmol) à 0°C. Le mélange a été agité à 50°C pendant 15 min et dilué avec de l'eau. Le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et filtrées. Une concentration sous pression réduite a donné le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (5 % de méthanol dans du DCM) pour donner le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (800 mg, 2,9 mmol, rendement 90 %). SM (ESI) m/z=281,2 [M+1]

H. 4-(1-éthylcyclopentylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide

[0817]A 0°C, du mCPBA (873 mg, 4,3 mmol) a été ajouté par portions à une solution de 4-(1-éthylcyclopentylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (800 mg, 2,9 mmol) dans du THF (30 ml). Après 1 h, le mélange réactionnel a été concentré et le produit brut résultant a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (5 % de méthanol dans du DCM) pour donner le produit souhaité (800 mg, 2,56 mmol, rendement 90 %). SM (ESI) m/z=313,2 [M+1]⁺.

I. 4-(1-Ethylcyclopentylamino)-2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide

[0818]A un mélange de 4-(1-éthylcyclopentylamino)-2-(méthyl-sulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (200 mg, 0,64 mmol) et de (1r,4r)-4-amino-cyclohexanol (115 mg, 1 mmol) dans la NMP (10 mL) a été ajouté DIEA (255 mg, 1,98 mmol). Le mélange résultant a été agité à 100°C pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été purifié par HPLC preparative pour donner le produit souhaité (117,0 mg, 0,34 mmol, rendement 51 %).¹RMN H (400 MHz, CD₃DO) δ ppm 8,17 (s, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,46 (s, 1H), 2,06-2,04 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 6H), 1,66-1,58 (m, 6H ), 1,26-1,24 (m, 4H), 1,77-0,73 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; SM (ESI) m/z=348,2 [M+1]⁺.

Exemple 57 : 4-(((1R,3S)-3-Hydroxycyclohexyl)amino)-2-((4-méthoxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0819]

[00160]

A. 1-(2-chloroéthyl)cyclohexane-1,4-dicarboxylate de diméthyle

[0820]A une solution sous agitation d'acide cyclohexane-1,4-dicarboxylique (100 g, 0,58 mol) dans du méthanol anhydre (800 mL) a été ajouté du dichlorure sulfureux (208 g, 1,75 mol) à 0°C. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante. température pendant une nuit puis concentrée sous pression réduite. Le résidu a été versé dans de l'eau. Le mélange résultant a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (200 ml x 3). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et filtrées. La concentration a donné du cyclohexane-1,4-dicarboxylate de diméthyle brut (105 g, 0,53 mol, rendement 90,5 %) qui a été utilisé sans autre purification.

[0821]A une solution de diisopropylamine (88 mL, 0,62 mol) dans du THF anhydre (500 mL) a été ajouté du n-butyllithium (240 mL, 0,6 mol, solution 2,5 M dans l'hexane) en 20 min à -78°C. Le mélange a été agitation à 0°C sous azote pendant 30 min.

[0822]Au mélange décrit ci-dessus de cyclohexane-1,4-dicarboxylate de diméthyle brut (100 g, 0,5 mol) et d'hexaméthylphosphoramide (360 mL, 2 mol) dans du THF anhydre (800 mL) a été ajoutée la solution de diisopropylamide de lithium fraîchement préparée (préparation décrite ci-dessus ) en 30 min à -40°C. Après 1 h d'agitation à cette température, du 1-bromo-2-chloroéthane (42 mL, 0,5 mol) est ajouté en 1. Le mélange est agité 3 h à -78°C ., puis agité une nuit à température ambiante. La réaction a été stoppée par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (3 N, 420 ml). Le solvant a été éliminé sous pression réduite. La couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (200 ml x 3). Les extraits combinés ont été lavés avec de la saumure (2 x 300 ml) et séchés sur du sulfate de sodium. La concentration a donné le composé du titre (116 g, rendement 88 %) qui a été utilisé dans l'étape suivante sans autre purification ;¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3,72 (s, 3H), 3,65 (s. 3H), 3,46-3,42 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 3H), 2,05-1,85 (m, 4H), 1,58-1,42 (m, 2H), 1,25-1,15 (m, 2H).

B. Bicyclo[2.2.2]octane-1,4-dicarboxylate de diméthyle

[0823]A une solution de diisopropylamine (77 mL, 0,54 mol) dans du THF anhydre (500 mL) a été ajouté du n-butyllithium (210 mL, 0,53 mol, solution 2,5 M dans l'hexane) en 20 min à -78°C. Le mélange a été agitation à 0°C sous azote pendant 30 min.

[0824]A un mélange de 1-(2-chloroéthyl)cyclohexane-1,4-dicarboxylate de diméthyle (116 g, 0,44 mol) et d'hexaméthylphosphoramide (317 mL, 1,7 mol) dans du THF anhydre (800 mL) a été ajouté du diisopropylamide de lithium fraîchement préparé (préparation décrit ci-dessus) pendant 30 min à -40°C. Le mélange a été agité pendant 2 h à -78°C puis agité pendant une nuit en laissant revenir à température ambiante. Au mélange réactionnel, on a ajouté une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (200 ml) et le mélange a été agité pendant 10 min. Les solvants volatils ont été éliminés par évaporation sous pression réduite. La couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml) et les extraits combinés ont été lavés avec de la saumure (300 ml x 2) et séchés sur du sulfate de sodium. La concentration sous pression réduite a donné le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 10 % dans l'éther de pétrole) pour donner le composé du titre (58,0 g, 0,25 mol, rendement 50 % en deux étapes).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) : δ ppm 3,65 (s, 6H), 1,81 (s. 12H).

C. Acide 4-(méthoxycarbonyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylique

[0825]Une solution de bicyclo[2.2.2]octane-1,4-dicarboxylate de diméthyle (58,0 g, 0,25 mol) dans du méthanol (600 mL) a été chauffée à reflux puis une solution d'hydroxyde de potassium (9,8 g, 0,175 mol) dans du méthanol (100 ml) et de l'eau (12 ml) ont été ajoutés en 30 minutes. Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 24 h et concentré. Le résidu a été dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle (200 ml x 2) pour récupérer un peu de matériau de départ (22,0 g). La couche aqueuse résultante a été acidifiée à pH = 3 par addition d'acide chlorhydrique et extraite avec de l'acétate d'éthyle (300 ml x 3). Les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium et concentrées pour donner le produit du titre (30,0 g, 0,14 mol, rendement 55 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3,65 (s, 3H), 1,81 (s. 12H); SM (ESI) m/z=211,3 [M−H]⁻.

D. 4-bromobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate de méthyle

[0826]A une suspension d'acide 4-(méthoxycarbonyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylique (11,0 g, 51,8 mmol) dans de l'acétone (80 mL) a été ajoutée une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1 M, 51,8 mL, 51,8 mmol) et une solution de nitrate d'argent (8,8 g, 51,9 mol) dans de l'eau (10 mL). Le précipité formé a été recueilli par filtration, lavé avec de l'eau, de l'acétone et de l'éther diéthylique et séché sous vide à 115°C pendant 4 h. Le 44-(méthoxycarbonyl)-bicyclo[2.2.2]octane-1-carbonyl)oxy)argent (15,3 g, 47,9 mmol) a été mis en suspension dans de l'hexane (125 ml), suivi de l'ajout de brome (7,7 g, 48,1 mmol ) pendant 30 min à température ambiante. Une fois l'addition terminée, le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 30 minutes supplémentaires. Le mélange réactionnel a été filtré pour éliminer le solide, et le gâteau de filtre a été lavé avec de l'hexane (150 ml x 4). Les filtrats organiques combinés ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (150 ml x 2) et de la saumure (200 ml), puis séchés sur du sulfate de magnésium. Une concentration sous pression réduite a donné le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 5 % dans de l'éther de pétrole) pour donner le composé du titre (4,2 g, 0,17 mol, rendement de 33 % en deux étapes).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) : ô ppm 3,64 (s, 3H), 2,27-2,20 (m, 6H), 1,98-1,94 (m. 6H).

E. Acide 4-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylique

[0827]Du 4-bromobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate de méthyle (17,0 g, 69,0 mmol) a été chauffé au reflux dans 1,5 L d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 1 % pendant 24 h. Après refroidissement, la solution réactionnelle a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique (6N, 100 ml) et extraite avec de l'éther diéthylique (6 x 500 ml). Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées pour donner le composé du titre (10,4 g, 61,1 mmol, rendement : 89 %), qui a été utilisé dans l'étape suivante sans autre purification ; SM (ESI) m/z=169,2 [M−H]⁻.

F. 4-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate de méthyle

[0828]A une solution d'acide 4-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylique (14 g, 82,4 mmol) dans du méthanol (300 mL) a été ajouté de l'acide sulfurique concentré (1 mL). Le mélange est porté au reflux pendant 10h puis concentré. Le résidu a été dissous dans de l'eau (100 ml) et le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (200 ml x 2). Les phases organiques combinées ont été lavées avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (100 ml), de la saumure (100 ml) et séchées sur du sulfate de sodium. La concentration a donné le composé du titre (14,5 g, rendement 96 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) ô ppm 3,64 (s, 3H), 1,96-1,89 (m, 6H), 1,69-1,64 (m. 6H).

G. 4-méthoxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate de méthyle

[0829]A une solution de 4-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate de méthyle (8,9 g, 48 mmol) dans du THF anhydre (150 mL) à -78°C a été ajouté du n-butyllithium (23 mL, 57,5 ​​mmol , solution 2,5 M dans l'hexane) en 30 min, suivi de l'ajout lent d'iodométhane (14 g, 98 mmol). Le mélange a été agité à 60°C pendant 3 h et désactivé par addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (50 ml). La solution résultante a été concentrée et le résidu a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (150 ml x 2). Les couches organiques ont été combinées et lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle à 10 % dans de l'éther de pétrole) pour donner le produit du titre (6,5 g, 67 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3,64 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,95-1,89 (m, 6H), 1,70-1,65 (m. 6H).

H. Acide 4-méthoxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylique

[0830]Du 4-méthoxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate de méthyle (6,5 g, 33 mmol) a été chauffé au reflux dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (5 %, 150 mL) pendant 2 h. Après refroidissement, la solution réactionnelle a été acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique (6 N, 50 ml) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (100 ml x 2). Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées pour donner le composé du titre (5,9 g, 32 mmoles, rendement 97 %) qui a été utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. SM (ESI) m/z=183,2 [M−H]⁻.

I. Carbamate de benzyle (4-méthoxybicyclo[2.2.2]octan-1-yle)

[0831]A une solution d'acide 4-méthoxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylique (5,9 g, 32 mmol) dans du dioxane (80 mL) a été ajouté du DIEA (8,3 g, 64,2 mmol), de l'azide de diphényl phosphoryle (13,2 g, 48 mmol) et du phénylméthanol (17,3 g, 160 mmol). Le mélange a été agité à 80°C pendant une nuit puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (5 % de méthanol dans du DCM) pour donner le produit souhaité. (9 g, 31 mmol, rendement 96 %). SM (ESI) m/z=290,2 [M+H]⁺.

J. Chlorhydrate de 4-méthoxybicyclo[2.2.2]octan-1-amine

[0832]A une solution de benzyl (4-méthoxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)carbamate (9 g, 31 mmoles) dans du méthanol (150 mL) a été ajouté du palladium sur charbon (0,5 g, 10 %). Le mélange réactionnel a été agité à 50°C sous atmosphère d'hydrogène (50 psi) pendant une nuit puis filtré à travers de la célite. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans une solution d'acide chlorhydrique (10 % dans du méthanol, 50 mL) et agité pendant 2 h à température ambiante. Le mélange a été concentré et le résidu résultant a été mis en suspension dans du THF (20 ml). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 1 h et le précipité a été recueilli et séché pour donner le produit souhaité (3,8 g, 20 mmoles, rendement : 68 %).¹H-RMN (400 MHz, DMS-d₆) δ ppm 8,14 (brs, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,83-1,80 (m, 6H), 1,68-1,64 (m, 6H); SM (ESI) m/z=156,1[M+1]⁺.

K. 4-((1R,3S)-3-Hydroxycyclohexylamino)-2-(4-méthoxybicyclo[2.2.2]octan-1-ylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0833]A une solution de 4-((1R,3S)-3-hydroxycyclohexylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (1,2 g, 3,8 mmol ; synthèse décrite ici) et de 4-méthoxybicyclo[2.2.2]octan- Du chlorhydrate de 1-amine (600 mg, 3,1 mmol) dans de la NMP (12 mL) a été additionné de DIEA (1,03 g, 8 mmol). Le mélange résultant a été agité à 130°C sous irradiation micro-ondes pendant 3 h. Le mélange résultant a été purifié par Chromatographie sur colonne en phase inverse pour donner le produit souhaité (230 mg, 0,6 mmol, rendement 15,5 %).¹H-RMN (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8,70 (brs, 1H), 8,08 (s, 1H), 5,40 (brs, 2H), 5,01 (brs. s, 1H), 3,99-3,96 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H) , 3,19 (s, 3H), 2,37-2,34 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 6H), 1,99-1,97 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,80-1,76 (m, 6H), 1,38-1,22 (m, 4H). SM (ESI) m/z=390,2[M+1]⁺.

Exemple 58 : 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(3-(trifluorométhyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0834]

[00161]

A. 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(3-(trifluorométhyl)-bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0835]A une solution de 5 mL de NMP de (2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (445 mg, 1,416 mmol)) a été ajouté du 3-(trifluorométhyl)bicyclo[1.1 Chlorhydrate de .1]pentan-1-amine (266 mg, 1,416 mmol) et DIEA (0,494 mL, 2,83 mmol). La réaction a ensuite été chauffée à 90°C pendant une nuit. La LCMS a montré la masse de produit souhaitée comme pic dominant. Le brut réactionnel a été purifié directement sur HPLC semi-prep (méthode : 5-80 % acétonitrile + 0,1 % TFA dans l'eau + 0,1 % TFA). Les fractions de produit ont été combinées et évaporées sous pression réduite jusqu'à un volume < 5 ml. Le matériau a ensuite été neutralisé avec du bicarbonate de sodium saturé et extrait avec de l'acétate d'éthyle (2x). Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le solide résultant a été dissous dans du méthanol et lavé à travers une colonne StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP-Resin, en éluant avec du méthanol. L'évaporation du solvant sous pression réduite a donné le 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)-4-(3-(trifluorométhyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)pyrimidine-5-carboxamide. Le matériau a été purifié par Chromatographie sur gel de silice (0-10 % de méthanol dans du DCM sur 1650 ml ; 40 ml/min). Les fractions de produit ont été combinées et évaporées à sec pour donner 2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl-amino)-4-(3-(trifluorométhyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)pyrimidine-5- carboxamide (135 mg, 0,35 mmol, rendement 24,8 %) ;¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,57-7,86 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 6,91-7,17 (m, 1H), 4,60 (d, J= 4,29 Hz, 1H), 3,49-3,73 (m, 1H), 3,35-3,46 (m, 1H), 2,38 (s, 6H), 1,86 (d, J=11,32 Hz, 4H), 1,26 (br. s., 4H); SM (ESI) m/z 386,0 [M+1]⁺.

Exemple 59 : 4-(tert-butylamino)-2-(((1R,3S)-3-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0836]

[00162]

A. 4-(tert-butylamino)-2-(((1R,3S)-3-hydroxycyclohexyl)-amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0837]A un mélange de 4-(tert-butylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (250 mg, 0,918 mmol; synthèse décrite ici) et de (1S,3R)-3-aminocyclohexanol (138 mg, 1,2 mmol; préparé comme décrit dansTétraèdre : Asymétrie15:2051-2056 (2004)) dans de la NMP (10 ml) a été additionnée de DIEA (374 mg, 2,9 mmol). Le mélange résultant a été agité à 100°C pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été purifié par HPLC preparative pour donner le produit souhaité (212,2 mg, 0,69 mmol, rendement 75 %).¹RMN H (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8,86 (brs, 1H), 8,12 (s, 1H), 5,53 (brs, 3H), 3,93-3,91 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 1H), 2,27-2,25 (m, 1H) , 1,92-1,85 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,42-1,25 (m, 4H); SM (ESI) m/z=308,2 [M+1]⁺.

Exemple 60 : 4-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0838]

[00163]

A. 4-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile

[0839]A une solution agitée de 4-chloro-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (3,0 g, 16 mmol) dans du DMSO (20 ml), on a ajouté du DIEA (6,2 g, 48 mmol) et du bicyclo[1.1.1]pentan -chlorhydrate de 1-amine (1,9 g, 16 mmol; préparé selonOrg. Lett.,13(17) : 4746-4748 (2011)). Le mélange résultant a été agité à 60°C pendant 2 h puis versé dans de l'eau. Le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle et les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées pour donner le produit brut, qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (10 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole) pour donner le produit souhaité. (3,5 g, 14,9 mmoles, rendement 93%). SM (ESI) m/z=233,2 [M+1]⁺.

B. 4-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0840]A une solution de 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylthio)-pyrimidine-5-carbonitrile (3,45 g, 14,9 mmol) dans du DMSO (15 mL) a été ajoutée une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène (8,4 g, 30 %, 74,5 mmol) et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (12,4 mL, 6 mol/L, 74,5 mmol) à 0°C. Le mélange a été agité à 50°C pendant 15 min puis désactivé par addition d'eau (30 ml). Le solide formé a été recueilli et séché sous vide pour donner le produit souhaité (3,5 g, 14,0 mmoles, rendement 94 %). SM (ESI) m/z=251,2 [M+1]⁺.

C. 4-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide et 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylsulfonyl) pyrimidine-5-carboxamide

[0841]mCPBA (4,3 g, 21 mmol) a été ajouté par portions à une solution de 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (3,5 g, 14 mmol) dans du THF (40 ml) à 0°C. La réaction a été suivie par chromatographie sur couche mince. Après 1 h, le mélange réactionnel a été concentré. Le produit brut résultant a été purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (5 % de méthanol dans du DCM) pour donner 3,1 g du mélange du titre. SM (ESI) m/z=267,2 [M+1]⁺/283.2 [M+1]⁺.

D. 4-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0842]A un mélange de 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide, 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-( Du méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (300 mg) et du chlorhydrate de tétrahydro-2H-pyran-4-amine (181,5 mg, 1,32 mmol) dans de la NMP (10 mL) ont été additionnés de DIEA (426 mg, 3,3 mmol). Le mélange résultant a été agité à 100°C pendant une nuit. Ensuite, le mélange réactionnel a été purifié par HPLC preparative pour donner le produit souhaité (221,3 mg, 0,73 mmol, rendement 67 %) sous la forme d'une poudre jaune.¹RMN H (400 MHz, CD₃DO) δ ppm 8,19 (s, 1H), 3,95-3,88 (m, 3H), 3,44-3,38 (m, 2H), 2,40 (s, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,88-1,85 (m, 2H ), 1,55-1,45 (m, 2H); SM (ESI) m/z=304,2 [M+1]⁺.

Exemple 61 : 4-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(((1R,3S)-3-hydroxycyclohexyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0843]

[00164]

A. 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide et 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylsulfonyl) pyrimidine-5-carboxamide

[0844]De l'acide 3-chlorobenzoperoxoïque (4,27 g, 21 mmol) a été ajouté par portions à une solution de 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (3,50 mg, 14 mmol, synthèse décrite ici) dans du THF (40 mL) à 0°C. La solution résultante a été mélangée à 0°C pendant 1 h puis concentrée sous pression réduite en une huile qui a été purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (5 % de méthanol dans du DCM) pour obtenir 310 mg d'un mélange de 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide et de 4-(bicyclo[1.1.1]pentan -1-ylamino)-2-(méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide sous forme de solide jaune. SM (ESI) m/z=267,2 [M+1]⁺/283.2 [M+1]⁺.

B. 4-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(((1R,3S)-3-hydroxycyclo-hexyl)amino)pyrimidine-5-carboxamide

[0845]A un mélange de 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide et de 4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-2-( méthylsulfonyl)pyrimidine-5-carboxamide (300 mg) et (1S,3R)-3-aminocyclohexanol (152 mg, 1,32 mmol ; préparé comme décrit dansTétraèdre : Asymétrie15:2051-2056 (2004)) dans de la NMP (10 ml) a été additionnée de DIEA (426 mg, 3,3 mmol). Le mélange résultant a été agité à 100°C pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été purifié par HPLC preparative pour donner le produit souhaité (230,2 mg, 0,73 mmol, rendement 66 %).¹RMN H (400 MHz, CD₃DO) δ ppm 8,29 (s, 1H), 3,91-3,89 (m, 1H), 3,69-3,62 (m, 1H), 2,50 (s, 1H), 2,29-2,25 (m, 1H), 2,20 (s, 6H ), 1,97-1,83 (m, 3H), 1,41-1,21 (m, 4H); SM (ESI) m/z=318,2 [M+1]⁺.

Exemple 62 : 2-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0846]

[00165]

A. N-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-bromo-4-(méthylthio)pyrimidin-2-amine

[0847]A une solution sous agitation de 5-bromo-2-chloro-4-(méthylthio)pyrimidine (1,0 g, 4,18 mmol) dans de la NMP (10,0 ml), a été ajouté du chlorhydrate de bicyclo[1.1.1]pentan-1-amine (749 mg, 6,26 mmol, préparé selonOrg. Lett.,13(17) : 4746-4748 (2011)) et DIEA (2,19 mL, 12,53 mmol). Le mélange a été agité à 100°C pendant 16h puis le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le résidu a été dilué dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml de solution aqueuse 1 M d'hydrogénophosphate de sodium. Les couches ont été séparées et la couche aqueuse a été extraite avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les couches organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite pour donner la N-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-bromo-4-(méthylthio)pyrimidin-2-amine ( 1250 mg, 4,37 mmol, rendement 105 %) sous forme de solide qui a été utilisé sans autre purification. SM (ESI) m/z 286,0 [M+1]⁺et 288,0 [M+H]⁺.

B. 2-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile

[0848]N-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-bromo-4-(méthylthio)pyrimidin-2-amine (1250 mg, 4,37 mmol), poudre de zinc (71,4 mg, 1,092 mmol), cyanure de zinc (333 mg, 2,84 mmol), 1,1′-bis-(diphénylphosphino)-ferrocène (196 mg, 0,349 mmol), tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0) (200 mg, 0,218 mmol) et DMA (8,35 mL) ont été réunis et chauffés une nuit à 90°C sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été dilué avec 125 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau et filtré à travers un tampon de Celite. Les couches du filtrat ont été séparées et la couche aqueuse a été extraite avec 75 ml d'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle combinées ont été lavées avec 2 x 50 ml de saumure, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées en une huile. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie sur gel de silice (0%-30% acétate d'éthyle dans des hexanes). Les fractions contenant le produit ont été combinées et concentrées pour donner le 2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (566 mg, 2,436 mmol, rendement 55,8 %) sous forme de solide. .¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,81-9,08 (m, 1H), 8,31-8,57 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 3H), 2,11 (s, 7H). SM (ESI) m/z 233,3 [M+1]⁺.

C. 2-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide

[0849]A une solution sous agitation de 2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carbonitrile (566 mg, 2,436 mmol) dans du DMSO (7 ml), a été ajoutée une solution aqueuse de sodium 6 M d'hydroxyde (2,030 mL, 12,18 mmol) et d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30 % (1,381 mL, 12,18 mmol) à 0°C. Le mélange a ensuite été agité à 50°C pendant 30 min puis a été versé dans de l'eau glacée (50 mL). Les solides qui se sont formés ont été agités dans un bain de glace pendant 30 min, filtrés, lavés à l'eau, puis séchés dans une étuve à vide pendant une nuit à 45°C pour donner le 2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino) -4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (410 mg, 1,638 mmol, rendement 67,2 %).¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,41 (s, 1H), 7,03-8,34 (m, 2H), 2,43-2,48 (m, 1H), 2,35 (br. s., 3H), 2,09 (s, 6H). SM (ESI) m/z 251,3 [M+1]⁺.

D. 2-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide

[0850]A une solution sous agitation de 2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-(méthylthio)pyrimidine-5-carboxamide (410 mg, 1,638 mmol) dans du chloroforme (39,0 mL) a été ajouté par portions, 3- phényl-2-(phénylsulfonyl)-1,2-oxaziridine (514 mg, 1,965 mmol). La solution jaune pâle résultante a été agitée à température ambiante pendant deux nuits sous azote. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite pour donner le produit brut sous la forme d'un solide blanc. De l'acétate d'éthyle (15 ml) a été ajouté à ces solides et la bouillie a été agitée à température ambiante pendant 1 h, filtrée, lavée avec de l'acétate d'éthyle et séchée dans une étuve à vide pendant quelques heures pour donner du 2-(bicyclo[1.1.1 ]pentan-1-ylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (397 mg, 1,491 mmol, rendement 91 %) sous forme de solide blanc.¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,67-9,14 (m, 2H), 7,93-8,11 (m, 1H), 7,41-7,54 (m, 1H), 2,68-2,79 (m, 3H), 2,43-2,48 (m, 1H), 2,02- 2,21 (m, 6H). SM (ESI) m/z 267,0 [M+1]⁺.

E. 2-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide

[0851]A une suspension sous agitation de 2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-(méthylsulfinyl)pyrimidine-5-carboxamide (397 mg, 1.491 mmol) et d'un mélange de (1R,5R)-5- du chlorhydrate d'amino-2,2-diméthylcyclohexanol et du chlorhydrate de (1S,5S)-5-amino-2,2-diméthylcyclohexanol (348 mg, 1,938 mmol, synthèse décrite ici) dans du DMF (4,88 ml) a été ajouté du DIEA (0,78 ml, 4,47 mmol) et la réaction a été chauffée à 90°C pendant une nuit. Le mélange réactionnel brut a été versé dans 60 ml d'eau glacée. Les solides résultants ont été mis en suspension pendant ~ 1 h, filtrés, rincés à l'eau et séchés pendant quelques heures dans une étuve à vide à 45°C pour donner un mélange de 2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino) -4-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthyl-cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide et 2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-((1S, 3S)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide (481 mg, 1,392 mmol, rendement 93 %). Ce matériau a été séparé par SFC chiral préparatif en utilisant un ChiralPak AD-H, 250 × 30 mm I.D. colonne isocratique 40% éthanol + 0,1% hydroxyde d'ammonium dans CO₂gradient à un débit de 120 ml/min et à 38 °C. L'isomère éluant le plus rapidement a été désigné par le pic 1 et 132 mg (0,382 mmol) ont été obtenus. L'isomère à élution plus lente a été désigné par le pic 2 et 120 mg (0,349 mmol) ont été obtenus.

[0852]Pic 1 :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,85-9,12 (m, 1H), 8,14-8,44 (m, 1H), 7,63-7,90 (m, 1H), 4,47-4,63 (m, 1H), 3,76-3,96 (m, 1H), 3,08- 3,23 (m, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,04 (s, 6H), 1,87-1,99 (m, 1H), 1,66-1,83 (m, 1H), 1,04-1,47 (m, 4H), 0,92 ( s, 3H), 0,82 (s, 3H) SM (ESI) m/z 346,3 [M+1]⁺.

[0853]Pic 2 :¹RMN H (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8,88-9,07 (m, 1H), 8,25-8,45 (m, 1H), 7,57-7,90 (m, 1H), 4,46-4,59 (m, 1H), 3,78-3,96 (m, 1H), 3,09- 3,22 (m, 1H), 2,35-2,47 (m, 1H), 2,04 (s, 6H), 1,87-1,99 (m, 1H), 1,66-1,80 (m, 1H), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,12-1,34 (m, 3H), 0,88-0,94 (m, 3H), 0,71-0,86 (m, 3H). SM (ESI) m/z 346,3 [M+1]⁺. Par comparaison de la puissance SAR avec des composés similaires de stéréochimie absolue connue décrite ici, le pic 1 a été attribué à 2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-((1S,3S)-3-hydroxy-4, 4-diméthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide. Le pic 2 a été attribué au 2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylamino)-4-((1R,3R)-3-hydroxy-4,4-diméthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide.

ESSAIS

Dosages biochimiques

[0854]A. Essais de fluorescence à résolution temporelle

[0855]Dosage JNK1.

[0856]Un test de fluorescence à résolution temporelle de 384 puits a été utilisé pour surveiller l'activité de JNK1. Le test JNK1 a été exécuté dans le tampon de test suivant : HEPES 50 mM, MgCl 10 mM₂, 1 mM d'EGTA, 2 mM de DTT et 0,01 % de Tween 20. Pour initier la réaction, 100 nM de peptide 4EBP1 marqué par ULight™ (Perkin-Elmer) et 5 μM d'ATP ont été mélangés avec 500 pM de JNK1 (Carna Biosciences), pour un volume de dosage total de 20 μL dans chaque puits. Le test a été incubé à température ambiante pendant 1 h et terminé en utilisant un mélange de 30 mM d'EDTA et de 4 nM d'Eu-anti-4EBP1, en ajoutant 20 μL de solution d'arrêt dans chaque puits. Les plaques ont été lues sur un lecteur Perkin-Elmer Envision.

[0857]Dosage JNK2.

[0858]Un test de fluorescence à résolution temporelle de 384 puits a été utilisé pour surveiller l'activité de JNK2. Le test JNK2 a été exécuté dans le tampon de test suivant : HEPES 50 mM, MgCl 10 mM₂, 1 mM d'EGTA, 2 mM de DTT et 0,01 % de Tween 20. Pour initier la réaction, 100 nM de peptide 4EBP1 marqué par ULight™ (Perkin-Elmer) et 5 μM d'ATP ont été mélangés avec 500 pM de JNK2 (Carna Biosciences), pour un volume de dosage total de 20 μL dans chaque puits. Le test a été incubé à température ambiante pendant 1 h et terminé en utilisant un mélange de 30 mM d'EDTA et de 4 nM d'Eu-anti-4EBP1, en ajoutant 20 μL de solution d'arrêt dans chaque puits. Les plaques ont été lues sur un lecteur Perkin-Elmer Envision.

[0859]B. Dosages en cascade Z′-LYTE®

[0860]Dosage JNK1.

[0861]Le test JNK1 Z′-LYTE® Cascade kinase a été effectué dans le tampon suivant : HEPES 50 mM à pH 7,5, BRIJ-35 0,01 %, MgCl 10 mM₂, EGTA 1 mM et DTT 1 mM. Un mélange réactionnel de kinase de 10 μL a été préparé contenant 1, 81 à 7, 25 ng de JNK1, 25 ng de MAPKAPK2 inactif, 100 μM d'ATP et 2 μM de peptide Ser / Thr 04. Le test a été incubé à température ambiante pendant 1 h. Ensuite, 5 μL d'une dilution au 1:512 du réactif de développement A (Invitrogen, PV3295) ont été ajoutés au mélange réactionnel et incubés à température ambiante pendant une heure supplémentaire. Les données ont ensuite été lues sur un lecteur de plaque à fluorescence et analysées.

[0862]Dosage JNK2.

[0863]Le test JNK2 Z′-LYTE® Cascade kinase a été effectué dans le tampon suivant : HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ-35 0,01 %, MgCl 10 mM₂, EGTA 1 mM, DTT 2 mM. Un mélange réactionnel de kinase de 10 μL a été préparé contenant 0, 38 à 1, 5 ng de JNK2, 100 ng de MAPKAPK2 inactif, 100 μM d'ATP et 2 μM de peptide Ser / Thr 04. Le test a été incubé à température ambiante pendant 1 h. Ensuite, 5 μL d'une dilution au 1:512 du réactif de développement A (Invitrogen, PV3295) ont été ajoutés au mélange réactionnel et incubés à température ambiante pendant une heure supplémentaire. Les données ont ensuite été lues sur un lecteur de plaque à fluorescence et analysées.

[0864]C. Dosages radioactifs

[0865]Dosage JNK1.

[0866]Le dosage de la JNK kinase radioactive a été réalisé dans un format de plaque 96 puits à un volume final de 100 μL. La concentration finale du dosage était de 6,6 μM d'ATP (3 fois ATP Km), de 2,64 à 5 μg/mL de JNK1 et de 100 μg/mL de cJUN. JNK1 a été dilué dans le tampon de dilution suivant (20 mM HEPES pH 7,6, 0,1 mM EDTA, 2,5 mM MgCl₂, 0,004 % (p/v) Triton X100, 2 μg/ml de leupeptine, 20 mM de phosphate de B-glycérol, 0,1 mM de Na₃VO₄dithiothréitol) puis pré-mélangé avec cJun dilué dans le tampon de solution de substrat (HEPES 20 mM pH 7,6, NaCl 50 mM, EDTA 0,1 mM, MgCl 2,5 mM₂, 0,05 % (p/v) Triton X100). Le mélange JNK1/cJun (85 μl) a été ajouté à l'inhibiteur (5 μl) dilué dans 100 % de DMSO pour donner une concentration finale de dosage de DMSO de 5 % (v/v). Le mélange d'enzyme, de substrat et d'inhibiteur a été laissé s'équilibrer à température ambiante pendant 15 minutes. La réaction a été déclenchée par l'ajout de 10 μL de 10 x ATP dans du tampon kinase (130 mM MgCl₂, 6 mM dithiothréitol, 150 mM para-nitrophényl phosphate, 100 μCi/ml γ-[³³P]-ATP). On a laissé les réactions se dérouler pendant 60 minutes avant la précipitation de la protéine via de l'acide trichloroacétique (7,2 % de TCA final). Après une incubation de 30 minutes avec du TCA, les produits de réaction ont été recueillis sur des plaques de microfiltre en verre à 96 puits (Millipore MAHF CIH60) en utilisant un Packard Filtermate. Le précipité a été lavé avec une solution saline tamponnée au phosphate et la quantité de phosphate incorporée dans cJun a été quantifiée par comptage par scintillation en utilisant un Packard Topcount-NXT. Tous les dosages ont été effectués dans des conditions où l'incorporation de phosphate était linéaire par rapport au temps et à la concentration en enzyme. Le CI₅₀les valeurs ont été calculées comme la concentration de l'inhibiteur à laquelle la phosphorylation de c-Jun a été réduite à 50 % de la valeur témoin.

[0867]Dosage JNK2.

[0868]Le dosage a été réalisé dans un format de plaque 96 puits à un volume final de 100 μL. Les concentrations finales du dosage étaient de 6,6 μM d'ATP (3 fois ATP Km), de 0,2 à 0,53 μg/mL de JNK2 et de 100 μg/mL de cJUN. JNK2 a été dilué dans le tampon de dilution suivant (20 mM HEPES pH 7,6, 0,1 mM EDTA, 2,5 mM MgCl₂, 0,004 % (p/v) Triton X100, 2 μg/ml de leupeptine, 20 mM de phosphate de B-glycérol, 0,1 mM de Na₃VO₄dithiothréitol) puis pré-mélangé avec cJun dilué dans le tampon de solution de substrat (HEPES 20 mM pH 7,6, NaCl 50 mM, EDTA 0,1 mM, MgCl 2,5 mM₂, 0,05 % (p/v) Triton X100). Le mélange JNK2/cJun (85 μl) a été ajouté à l'inhibiteur (5 μl) dilué dans 100 % de DMSO pour donner une concentration finale de dosage de DMSO de 5 % (v/v). Le mélange d'enzyme, de substrat et d'inhibiteur a été laissé s'équilibrer à température ambiante pendant 15 minutes. La réaction a été déclenchée par l'ajout de 10 μL de 10 x ATP dans du tampon kinase (130 mM MgCl₂, 6 mM dithiothréitol, 150 mM para-nitrophényl phosphate, 100 μCi/ml γ-[³³P]-ATP). On a laissé les réactions se dérouler pendant 60 minutes avant la précipitation de la protéine via de l'acide trichloroacétique (7,2 % de TCA final). Après une incubation de 30 minutes avec du TCA, les produits de réaction sont recueillis sur des plaques de microfiltre en verre à 96 puits (Millipore MAHF CIH60) à l'aide d'un Packard Filtermate. Le précipité a été lavé avec une solution saline tamponnée au phosphate et la quantité de phosphate incorporée dans cJun a été quantifiée par comptage par scintillation en utilisant un Packard Topcount-NXT. Tous les dosages ont été effectués dans des conditions où l'incorporation de phosphate était linéaire par rapport au temps et à la concentration en enzyme. Le CI₅₀les valeurs ont été calculées comme la concentration de l'inhibiteur à laquelle la phosphorylation de c-Jun a été réduite à 50 % de la valeur témoin.

Essais cellulaires

[0869]RAW264.7 Essai de cellules entières Phospho-cJun.

[0870]Les cellules RAW264.7 ont été achetées auprès de l'American Tissue Culture Collection et maintenues dans un milieu de croissance composé de 90 % de milieu Eagle modifié de Dulbecco à haute teneur en glucose (Invitrogen), de sérum bovin fœtal à 10 % (Hyclone) et de L-glutamine 2 mM (Invitrogen). Toutes les cellules ont été cultivées à 37°C dans 95% d'air et 5% de CO₂. Les cellules ont été étalées à une densité de 1,0 × 10⁵cellules par puits dans une plaque à 96 puits dans 120 μL de milieu de croissance. Le stock de composé de diaminopyrimidine (30 mM) a été dilué en série dans du DMSO, puis dilué dans du milieu de croissance et a été ajouté à chaque puits sous forme de solution concentrée 10 fois dans un volume de 15 μL, mélangé et laissé incuber avec les cellules. Le véhicule composé (DMSO) a été maintenu à une concentration finale de 0,2 % dans tous les puits. Après 30 minutes, les cellules ont été activées avec du lipopolysaccharide (ALEXIS Biochemicals) à une concentration finale de 25 ng/mL. Le lipopolysaccharide a été ajouté sous forme de solution concentrée 10 fois dans un milieu de croissance et ajouté dans un volume de 15 μL par puits. Les plaques cellulaires ont été cultivées pendant 1 h, après quoi le milieu cellulaire a été retiré. Le niveau de protéine c-Jun qui a été phosphorylée à la sérine 63 a été mesuré conformément aux instructions du fabricant pour le kit Whole Cell Lysate Kit-Phospho-c-Jun (Ser 63) Assay (Meso Scale Discovery) à l'exception que la concentration de NaCl dans le tampon de lyse a été portée à une concentration finale de 350 mM. Le CI₅₀les valeurs ont été calculées comme la concentration de composé de diaminopyrimidine à laquelle le niveau de protéine c-Jun phosphorylée a été réduit à 50 % de la fenêtre de signal. Certains composés des tableaux 1, 2 et 3 ont un IC₅₀valeur allant de 0,01 à 30 μM dans ce test.

[0871]Jurkat T-Cell IL-2 Production Assay.

[0872]Les cellules Jurkat T (clone E6-1) sont achetées auprès de l'American Tissue Culture Collection et maintenues dans un milieu de croissance composé de milieu RPMI 1640 contenant 2 mM de L-glutamine (Mediatech), avec 10 % de sérum bovin fœtal (Hyclone) et pénicilline/streptomycine . Toutes les cellules sont cultivées à 37°C dans 95% d'air et 5% de CO₂. Les cellules sont plaquées à une densité de 1 × 10⁵cellules par puits dans 120 μL de milieu dans une plaque à 96 puits. Le stock de composé de diaminopyrimidine (20 mM) est dilué dans du milieu de croissance et ajouté à chaque puits sous forme de solution concentrée 10 fois dans un volume de 15 μL, mélangé et laissé pré-incuber avec les cellules pendant 30 min. Le véhicule composé (diméthylsulfoxyde) est maintenu à une concentration finale de 0,2 % dans tous les échantillons. Après 30 min, les cellules sont activées avec du PMA (phorbol myristate acétate ; concentration finale 50 ng/mL) et du PHA (phytohémagglutinine ; concentration finale 1 μg/mL). Le PMA et le PHA sont ajoutés sous forme d'une solution concentrée 10X reconstituée dans du milieu de croissance et ajoutée dans un volume de 15 μL par puits. Les plaques cellulaires sont cultivées pendant 6 h. Les cellules sont culottées par centrifugation et le milieu retiré et stocké à -20°C. Les aliquotes de milieu sont analysées selon les instructions du fabricant pour le kit de culture tissulaire IL-2 humaine (Meso Scale Discovery). Le CI₅₀les valeurs sont calculées comme la concentration du composé de diaminopyrimidine à laquelle la production d'IL-2 a été réduite à 50 % de la fenêtre de signal. Certains composés des tableaux 1, 2 et 3 ont un IC₅₀valeur allant de 0,01 à 10 μM dans ce test.

Modèles d'animaux

[0873]Production in vivo de TNF-α induite par le LPS chez le rat ou la souris et test pcJun.

[0874]Des rats mâles CD ou des souris C57Bl/6 achetés auprès de Charles River Laboratories, âgés de 7 semaines ou pesant 20 g respectivement, ont été autorisés à s'acclimater pendant une semaine avant utilisation. Chez le rat, la veine latérale de la queue a été canulée par voie percutanée avec un cathéter au-dessus de l'aiguille de calibre 22 sous anesthésie brève à l'isoflurane et 20 μg de LPS (E. coli055:BS) et les cathéters ont été rincés avec 2,5 ml/kg de solution saline injectable normale. Chez la souris, 1 mg/kg de LPS (E. coli055 : BS) en solution saline a été administré par voie intrapéritonéale dans un volume de 200 μl. Les animaux ont reçu le composé de diaminopyrimidine par gavage oral 15 à 180 min avant l'injection de LPS. Le sang a été prélevé par ponction cardiaque 90 minutes ou 2 h après la provocation au LPS pour les rats et les souris respectivement, et le foie et la graisse épididymaire ont été isolés pour analyse pcJun à l'aide de la plate-forme de découverte Mesoscale. Le plasma a été préparé à l'aide de tubes de séparation à héparine de lithium et congelé à -80°C jusqu'à analyse. Les niveaux de TNF-α ont été déterminés à l'aide d'un kit ELISA TNF-α spécifique au rat ou à la souris (Mesoscale Discovery). Le foie et la graisse épididymaire ont été homogénéisés et soniqués dans un tampon de lyse Mesoscale, la teneur en protéines a été déterminée (kit de détermination des protéines BCA) et les niveaux de pcJun ont été mesurés (Mesoscale Discovery). Le DE₅₀les valeurs ont été calculées comme la dose du composé de diaminopyrimidine à laquelle les taux de TNF-a ou de pcJun ont été réduits à 50 % de la valeur témoin. Certains composés des tableaux 1, 2 et 3 ont montré ou montreront qu'ils ont une DE₅₀valeur allant de 30 à 100 mg/kg dans ce dosage.

[0875]Modèle de stéatohépatite non alcoolique induite par un supplément d'acides aminés déficients en choline (NASH) chez le rat.

[0876]Des rats mâles Wistar obtenus auprès de Charles River Laboratories à l'âge de 7 semaines sont autorisés à s'acclimater pendant une semaine avant utilisation. Les rats sont nourris avec un régime alimentaire déficient en choline L Amino Acid Supplemented (CDAA) (Dyets Inc) pendant jusqu'à 12 semaines. Les rats reçoivent le composé de diaminopyrimidine par gavage oral une ou deux fois par jour en commençant au moment de l'introduction dans le régime alimentaire pendant 2 à 12 semaines. À la fin de l'étude, le sang est prélevé par ponction cardiaque et le foie et la graisse épididymaire sont isolés. Le tissu hépatique est traité pour l'histologie et la quantité de stéatose ou de fibrose est quantifiée après coloration au H&E (hématoxyline et éosine) ou au rouge Picro Sirius. La fonction hépatique est évaluée par analyse des enzymes hépatiques, par exemple, ALT et AST dans le plasma ou le sérum. De plus, les niveaux de phospho-cJun dans le foie ont été quantifiés par IHC, comme décrit par Ma F. et. Al.Lab Invest. ;89(4):470-84 (2009). Le DE₅₀les valeurs sont calculées comme la dose de composé de diaminopyrimidine à laquelle les taux de fibrose, de stéatose, d'enzymes hépatiques et/ou de p-cJun sont réduits à 50 % de la valeur témoin. Certains composés des tableaux 1, 2 et 3 ont, ou s'avéreront avoir, une DE₅₀valeur allant de 10 à 100 mg/kg dans ce dosage.

[0877]Modèle de ligature des voies biliaires de la fibrose.

[0878]Des souris mâles BALB/c (22 à 24 g) ont été obtenues auprès de Charles River Laboratories et ont été laissées s'acclimater pendant une semaine avant la chirurgie. Un anesthésique à base de kétamine (80-100 mg/kg)/xylazine (8 mg/kg) administré par IP a été utilisé pour l'intervention chirurgicale de ligature des voies biliaires. Une incision abdominale a permis d'accéder au canal biliaire qui a été ligaturé avec deux sutures de soie 6,0 placées rostrales à la connexion du canal biliaire avec les intestins. Une suture de vicryl 3-0 a été utilisée pour fermer la paroi abdominale et la peau. Après la chirurgie, les souris ont reçu quotidiennement 1 ml de solution de ringers lactate sous-cutanée ainsi que de la nourriture humide pendant la durée de l'étude. Les composés d'essai ont été administrés par gavage oral à partir du lendemain de la chirurgie. Les études ont été terminées 14 jours après la ligature des voies biliaires. Le sang a été prélevé par ponction cardiaque et le sérum a été isolé pour une analyse chimique clinique de la fonction hépatique (ALT, AST et bilirubine). Le tissu hépatique a été prélevé et traité histologiquement, coloré avec du H&E (hématoxyline et éosine) ou du rouge Picro Sirius, et utilisé pour évaluer la quantité d'inflammation, d'hyperplasie périportale, de nécrose et de fibrose induite par la procédure chirurgicale de ligature des voies biliaires. De plus, les niveaux de phospho-cJun dans le foie ont été quantifiés par IHC, comme décrit par Ma F. et. Al.Lab Invest. ;89(4):470-84 (2009). Certains composés des tableaux 1, 2 et 3 présentent ou présenteront une inhibition statistiquement significative de l'inflammation, de l'hyperplasie périportale, de la nécrose, de la fibrose et/ou des taux de phosphore-cJun à des doses de 10 à 300 mg/kg QD ou BID.

[0879]Modèle de fibrose au tétrachlorure de carbone.

[0880]Des souris mâles C57Bl/6 obtenues auprès de Harlan pesant 22 à 24 g à l'arrivée ont été laissées s'acclimater pendant une semaine avant utilisation. La fibrose a été établie par injection intrapéritonéale de CCl₄(0,75 mL/kg) dans de l'huile minérale (15 % v/v CCl₄dans de l'huile minérale) 3 fois par semaine. Les animaux ont reçu le composé de diaminopyrimidine par gavage oral 1 h avant le CCl initial₄injection, puis quotidiennement ou deux fois par jour jusqu'à la fin de l'étude, 28 jours plus tard. A la fin de l'étude, le sang a été prélevé par ponction cardiaque et le foie a été isolé. Le tissu hépatique a été traité pour l'histologie et la quantité de stéatose ou de fibrose a été quantifiée après coloration au H&E (hématoxyline et éosine) ou au rouge Picro Sirius. La fonction hépatique a été évaluée par analyse des enzymes hépatiques, par exemple, ALT et AST dans le plasma ou le sérum. De plus, les niveaux de phospho-cJun dans le foie ont été quantifiés par IHC, comme décrit par Ma F. et. Al.Lab Invest. ;89(4):470-84 (2009). Certains composés des tableaux 1, 2 et 3 présentent ou présenteront une inhibition statistiquement significative de l'inflammation, de l'hyperplasie périportale, de la nécrose, de la fibrose et/ou des taux de phosphore-cJun à des doses de 10 à 300 mg/kg QD ou BID.

[0881]Modèle de bléomycine cutanée :

[0882]Des souris DBA/2 mâles ou femelles sont obtenues auprès de Harlan pesant 22-24 g à l'arrivée et sont laissées s'acclimater pendant une semaine avant utilisation. La fibrose cutanée est induite par des injections intradermiques de bléomycine (0,5 mg/mL dans un volume total de 100 μL) tous les deux jours pendant 6 semaines dans des zones définies du haut du dos. Les animaux reçoivent le composé de diaminopyrimidine par gavage oral 1 h avant l'injection initiale de bléomycine, puis quotidiennement ou deux fois par jour jusqu'à la fin de l'étude, 3 ou 6 semaines plus tard. A la fin de l'étude, le sang est prélevé par ponction cardiaque et la peau est isolée. La peau est traitée pour l'histologie et l'épaisseur dermique est quantifiée après coloration H&E (hématoxyline et éosine) Certains composés des tableaux 1, 2 et 3 montreront une inhibition statistiquement significative de l'épaisseur de la peau à des doses de 10 à 300 mg/kg QD ou BID .

[0883]Modèle de bléomycine pulmonaire :

[0884]Des souris mâles C57Bl/6 sont obtenues auprès de Charles River Laboratories et on laisse les animaux s'acclimater pendant au moins 5 jours. Les animaux sont maintenus sur un cycle lumière/obscurité de 12 heures et sont âgés d'environ 8 semaines au début de l'étude. Les souris sont légèrement anesthésiées avec de l'isoflurane et les trachées sont exposées. Au jour 0, la bléomycine (30 μL ; 0,05 U) est injectée dans la trachée. Suite à l'injection de bléomycine, la plaie est fermée à l'aide de pinces à plaie et l'animal est autorisé à récupérer. La prednisolone (témoin positif, administré par voie intrapéritonéale), le véhicule (administré par voie orale) ou le composé de diaminopyrimidine (administré par voie orale) est administré 30 min à 2 heures avant l'administration de la bléomycine (modèle prophylactique) ou 4 jours après la bléomycine (modèle thérapeutique). Le dosage avec le véhicule ou le composé de diaminopyrimidine est effectué deux fois par jour dans toutes les études, le dosage avec la prednisolone est effectué une fois par jour. Les souris sont surveillées quotidiennement pour les effets indésirables de l'administration de l'article test, y compris l'effet sur le poids corporel. Les souris sont euthanasiées au jour 13. Un lavage bronchoalvéolaire est effectué à l'aide de 1 ml de solution saline tamponnée au phosphate (PBS) et le nombre total de globules blancs est évalué. Les résultats sont exprimés en cellules totales récupérées. Les macrophages, les éosinophiles, les neutrophiles et les lymphocytes sont quantifiés dans les échantillons BALF. Les lobes pulmonaires sont traités pour l'histologie à l'aide de coloration H&E (hématoxyline et éosine), trichrome ou TUNEL. Les coupes trichromes sont notées pour la sévérité de la fibrose comme décrit précédemment (Ashcroft et al.J.Clin. Pathol.41:467-470 (1988)). Certains composés des tableaux 1, 2 et 3 montreront une inhibition statistiquement significative de la fibrose pulmonaire à des doses de 10 à 300 mg/kg QD ou BID.

[0885]Modèle lupique :

[0886]Des souris femelles NZB/NZW F1 sont obtenues auprès de Jackson Laboratories entre 4 et 12 semaines d'âge à l'arrivée et sont autorisées à s'acclimater pendant une semaine avant utilisation et à développer une maladie spontanée de type SLE. Les animaux reçoivent le composé de diaminopyrimidine par gavage oral au début de l'étude, puis quotidiennement ou deux fois par jour jusqu'à la fin de l'étude jusqu'à 6 mois plus tard. Le sang est prélevé tout au long de l'étude et le sérum est isolé pour mesurer la présence d'ADNdb via une méthode ELISA standard et la protéinurée est mesurée dans l'urine. Certains composés des tableaux 1, 2 et 3 montreront une inhibition statistiquement significative de la protéinurée ou de l'ADNdb à des doses de 10 à 300 mg/kg QD ou BID.

[0887]Modèle UUO de fibrose rénale :

[0888]Des rats mâles CD-IGS sont obtenus auprès de Charles River Laboratories à un poids corporel d'environ 150 à 160 g et sont laissés s'acclimater pendant une semaine avant le début de l'étude. Les rats sont anesthésiés à l'aide de kétamine/xylazine et la zone chirurgicale est stérilisée avec de l'éthanol à 70 % et de la bétadine. L'uretère est exposé après une incision médiane et ligaturé deux fois à l'aide d'une suture en soie 5,0 placée à 1 cm d'intervalle et coupée entre les ligatures. L'incision est fermée à l'aide d'une suture de soie 3.0 et l'animal est autorisé à récupérer. Les animaux reçoivent le composé de diaminopyrimidine par gavage oral 1 h avant la ligature de l'uretère, puis quotidiennement ou deux fois par jour jusqu'à la fin de l'étude 7 jours plus tard. A la fin de l'étude, le sang est prélevé par ponction cardiaque et le rein est isolé. Le rein est traité pour l'histologie et la morphologie et la quantité de fibrose sont quantifiées après coloration H&E (hématoxyline et éosine), rouge picro sirius ou actine musculaire lisse alpha Certains composés des tableaux 1, 2 et 3 montreront une inhibition statistiquement significative de la fibrose ou coloration à l'actine musculaire alpha-lisse à des doses de 10 à 300 mg/kg QD ou BID.

TABLEAUX D'ACTIVITÉS

[0889]Chacun des composés des tableaux 1, 2 et 3 a été testé dans un ou plusieurs des tests biochimiques JNK1 et s'est avéré y avoir une activité, tous les composés ayant un IC₅₀inférieur à 10 μM dans le test, certains composés ayant un IC₅₀en dessous de 200 nM (niveau d'activité D), certains un IC₅₀entre 200 nM et 800 nM (niveau d'activité C), certains un IC₅₀entre 800 nM et 104 (niveau d'activité B), et d'autres ayant un IC₅₀entre 1 μM et 10 μM (niveau d'activité A).

[0890]

[00002]TABLEAU 1Cmpd.Loi.UN-StructureNOMMH⁺Niveau1[00166]4-(isopropylamino)-2- ((1r,4r)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxy)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide376.3D 2[00167]2-(tert-butylamino)-4- ((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide308.4D 3[00168]2-(4,4- difluorocyclohexylamino)-4- (isopropylamino)pyrimidine- 5-carboxamide314.2D 4[00169]2-((1r,4R)-4- (difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4- ((1R,2R)-2- hydroxycyclopentylamino)pyrimidine-5- carboxamide386.4D 5[00170]2-(4,4- difluorocyclohexylamino)- 4-((1R,2R)-2- hydroxycyclopentylamino)pyrimidine-5- carboxamide356.3D 6[00171]2-((1r,4r)-4-(2- hydroxypropan-2- yl)cyclohexylamino)-4- (isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide336.2D 7[00172]4-((1R,2R)-2- hydroxycyclopentylamino)- 2-(tétrahydro-2H-pyran- 4-ylamino)pyrimidine-5- carboxamide322.1D 8[00173]2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)- 4-((R)-tétrahydro-2H- pyran-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide349.4D 9[00174]4-(isopropylamino)-2- ((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide308.3D dix[00175]2-((1r,4r)-4- (diméthylcarbamoyl)cyclohexylamino)-4- (isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide349.3D 11[00176]2-(1,4- dioxaspiro[4.5]décan-8- ylamino)-4- (isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide336.2C 12[00177]2-((1r,4r)-4- (hydroxyméthyl) cyclohexylamino)-4- (isopropylamino) pyrimidine-5-carboxamide308.3D 13Isomères possibles :Pic 4 Pic 3 Pic 2366,3 366,3 366,3D D D [00178]   [00179]   [00180]   [00181]Pic 1 Un parmi : 4-(5-hydroxytétrahydro- 2H-pyran-3-ylamino)-2- ((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide 4-(5-hydroxytétrahydro- 2H-pyran- 3-ylamino)-2- ((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide 4-(5-hydroxytétrahydro- 2H-pyran-3-ylamino)-2- ((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide 4-(5-hydroxytétrahydro- 2H-pyran-3-ylamino)-2- ((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide366.3D 17[00182]4-((1R,3S,4S)-3-hydroxy- 4-méthylcyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378D 18[00183]4-((1S,3R,4R)-3-hydroxy- 4-méthylcyclohexylamino)- 2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378C 19[00184]4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy- 4-méthylcyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378D 20[00185]4-((1S,3S,4S)-3-hydroxy- 4-méthylcyclohexylamino)- 2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378D 21[00186]2-((1r,4R)-4- (difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4- ((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide400,5D 22[00187]2-((1r,4R)-4-hydroxy-4- méthylcyclohexylamino)- 4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364,5D 23[00188]4-((1R,3R)-3-hydroxy-3- méthylcyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378,5D 24[00189]4-((1R,3S)-3-hydroxy-3- méthylcyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378,5D 25[00190]2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)- 4-((S)-2-oxopipéridin-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide363.2D 26[00191]2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)- 4-((R)-2-oxopipéridin-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide363.2C 27[00192]2-((1r,4R)-4- (diméthylcarbamoyl)cyclohexylamino)-4-((1R,3S)- 3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide405D 28[00193]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxy)cyclohexylamino)pyrimidine- 5-carboxamide432D 29[00194]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1s,4S)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxy)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide432D 30[00195]4-((1R,3S)-3- hydroxycycloheptylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378.3D 31[00196]4-((1R,3R)-3- hydroxycycloheptylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378.3D 32[00197]4-((1S,3R)-3- hydroxycycloheptylamino)- 2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378.3D 33[00198]4-((1S,3S)-3- hydroxycycloheptylamino)- 2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378.3D 34[00199]4-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364.2D 35[00200]4-(4-hydroxy-2- méthylbutan-2-ylamino)- 2-((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide352.2D 36[00201]4-((1R,2S)-2- (hydroxyméthyl)cyclopentylamino)-2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364,5D 37[00202]4-((1S,2R)-2- (hydroxyméthyl)cyclopentylamino)-2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364,5C 38[00203]4-((1r,4r)-4- acétamidocyclohexylamino)- 2-((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide405.2D 39[00204]2-((1r,4R)-4- acétamidocyclohexylamino)- 4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide391.2D 40[00205]4-((1S,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide363,9D 41[00206]4-((1R,3R)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide363,9D 42[00207]4-(3-hydroxy-3- méthylbutylamino)-2- ((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide352.4D 43[00208]4-((1R,2R)-2- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364.2D 44[00209]4-((1R,3S)-3- méthoxycyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378.4D 45[00210]2-(4,4- difluorocyclohexylamino)- 4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide370.2D 46[00211]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclopentylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide350.1D 47[00212]2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)- 4-((R)-pipéridin-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide349.2D 48[00213]2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)- 4-((S)-pipéridin-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide349.4B 49[00214]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- (méthylamino)cyclohexyl- amino)pyrimidine-5- carboxamide363,5D 50[00215]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((R)-tétrahydro-2H- pyran-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide336.2D 51[00216]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)-2- (isopropylamino)pyrimidine- 5-carboxamide294.2D 52[00217]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((S)-tétrahydro-2H- pyran-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide336.2D 53[00218]2-(cyclohexylamino)-4- ((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide334.2D 54[00219]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide350.3D 55[00220]2-((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)- 4-(tétrahydro-2H-pyran- 4-ylamino)pyrimidine-5- carboxamide350.1C 56[00221]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- (méthylcarbamoyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide391.2D 57[00222]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-(tétrahydro-2H-pyran- 4-ylamino)pyrimidine-5- carboxamide336.2D 58[00223]2-((1r,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide377,9D 59[00224]2-((1r,4S)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1S,3R)-3- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide377,9D 60[00225]2-((1r,4S)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((S)-tétrahydro-2H- pyran-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide364.3D 61[00226]4-((1S,3R)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364.3D 62[00227]2-((1s,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1S,2S)-2- hydroxycyclopentylamino)pyrimidine-5- carboxamide364.3B 63[00228]2-((1r,4S)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1S,2R)-2- hydroxycyclopentylamino)pyrimidine-5- carboxamide364.3C 64[00229]2-((1S,3S)-3- éthoxycyclopentylamino)- 4-((1S,2S)-2- hydroxycyclopentylamino)pyrimidine-5- carboxamide350.3C 65[00230]4-((1R,2R)-2- hydroxycyclopentylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide350.3D 66[00231]2-((1r,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1R,2R)-2- hydroxycyclopentylamino)pyrimidine-5- carboxamide364.3D 67[00232]2-((1r,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((R)-2- hydroxypropylamino)pyrimidine-5-carboxamide338.3D 68[00233]4-((1s,3s)-3- hydroxycyclobutylamino)- 2-(1-(3- méthylbutanoyl)pipéridin- 4-ylamino)pyrimidine-5- carboxamide391.3D 69[00234]4-((1s,4s)-4-hydroxy-4- méthylcyclohexylamino)- 2-((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378.3D 70[00235]2-((1s,4R)-4-hydroxy-4- phénylcyclohexylamino)- 4-((1S,2S)-2- hydroxycyclopentylamino)pyrimidine-5- carboxamide412.3C 71[00236]2-((1r,4r)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-(2-hydroxyéthylamino)pyrimidine-5-carboxamide324.2D 72[00237]2-((1r,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((R)-tétrahydro-2H- pyran-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide364.3D 73[00238]2-((1r,4S)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1S,2S)-2- éthoxycyclopentylamino)pyrimidine-5-carboxamide392.4D 74[00239]2-((1r,3S)-3- éthoxycyclobutylamino)- 4-((1S,2S)-2- hydroxycyclopentylamino)pyrimidine-5- carboxamide336.3C 75[00240]2-((1r,4S)-4-(2- fluoroéthoxy) cyclohexylamino)- 4-((1S,2S)-2- hydroxycyclopentylamino) pyrimidine-5- carboxamide382.3D 76[00241]2-((1R,3R)-3- éthoxycyclopentylamino)- 4-((1S,2S)-2- hydroxycyclopentylamino)pyrimidine-5- carboxamide350.3C 77[00242]2-((1r,4S)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1S,2S)-2- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378.3D 78[00243]4-(1- (hydroxyméthyl) cyclopentylamino)-2- ((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide364.3D 79[00244]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(4-méthyltétrahydro- 2H-pyran-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide350.3D 80[00245]4-((1S,3R)-3- hydroxycyclopentylamino)- 2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide350.3D 81[00246]2-((1S,3S)-3- hydroxycyclopentylamino)- 4-((1s,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide350.3D 82[00247]4-(1-acétylpipéridin-4- ylamino)-2-((1r,4r)-4- (méthoxyméthyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide405.3C 83[00248]2-(1-acétylpipéridin-4- ylamino)-4-((1s,4s)-4- (méthoxyméthyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide405.4C 84[00249]2-((R)-1-acétylpyrrolidin- 3-ylamino)-4-((1s,4S)-4- (méthoxyméthyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide391.4C 85[00250]4-((S)-1-acétylpyrrolidin- 3-ylamino)-2-((1r,4S)-4- (méthoxyméthyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide391.3C 86[00251]2-((1R,3R)-3- hydroxycyclopentylamino)- 4-(1-(3- méthylbutanoyl)pipéridin- 4-ylamino)pyrimidine-5- carboxamide405.3C 87[00252]4-((1S,3R)-3- hydroxycyclopentylamino)- 2-(1-(3- méthylbutanoyl)pipéridin- 4-ylamino)pyrimidine-5- carboxamide405.3D 88[00253]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(isobutylamino)pyrimidine- 5-carboxamide308.3D 89[00254]4-((1s,4s)-4- hydroxycyclohexylamino)- 2-(1-propionylpipéridin- 4-ylamino)pyrimidine-5- carboxamide391.3D 90[00255]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(1-propionylpipéridin- 4-ylamino)pyrimidine-5- carboxamide391.3D 91[00256]4-((1S,2S)-2- hydroxycyclopentylamino)- 2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide350.3D 92[00257]4-((1S,2S)-2- hydroxycyclopentylamino)- 2-((1r,4S)-4- (méthoxyméthyl)cyclohexylamino)pyrimidine- 5-carboxamide364.4D 93[00258]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364.3D 94[00259]4-((1S,3R)-3- hydroxycyclopentylamino)- 2-((1r,4S)-4- (méthoxyméthyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide364.3D 95[00260]4-((1s,4S)-4- éthoxycyclohexylamino)- 2-((1R,3R)-3- hydroxycyclopentylamino)pyrimidine-5- carboxamide364.3D 96[00261]2-((1r,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1R,3S)-3- hydroxycyclopentylamino)pyrimidine-5- carboxamide364.3D 97[00262]2-((1R,3R)-3- (hydroxyméthyl)cyclopentylamino)-4-((1s,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364.3D 98[00263]4-((1S,3S)-3- (hydroxyméthyl)cyclopentylamino)-2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364.3D 99[00264]2-((1S,3S)-3- hydroxycyclopentylamino)- 4-((1s,4R)-4- (méthoxyméthyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide364.3D 100[00265]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-((1s,4s)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364.3D 101[00266]4-((1s,4s)-4- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364.3D 102[00267]2-((1r,4S)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((S)-2- hydroxypropylamino)pyrimidine-5-carboxamide338.3D 103[00268]2-((1r,4S)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1S,2S)-2- méthoxycyclopentylamino)pyrimidine-5- carboxamide378.3D 104[00269]2-((1r,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1R,2S)-2- hydroxycyclopentylamino)pyrimidine-5- carboxamide364.3D 105[00270]2-((1r,4S)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((S)-tétrahydrofuran-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide350.3D 106[00271]4-((1s,4s)-4- éthoxycyclohexylamino)- 2-(1-hydroxy-2- méthylpropan-2- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide352.3C 107[00272]4-(cyclobutylamino)-2-(1- (3-méthylbutanoyl)pipéridin- 4-ylamino)pyrimidine-5- carboxamide375.2D 108[00273]4-((1s,4s)-4- (aminométhyl)cyclohexyl- amino)-2-(tétrahydro-2H- pyran-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide349.3D 109[00274]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-((1s,4s)-4- (méthoxyméthyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide378.1D 110[00275]2-(1-(3- méthylbutanoyl)pipéridin- 4-ylamino)-4-(tétrahydro- 2H-pyran-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide405.2C 111[00276]4-((1s,4s)-4-(2- hydroxypropan-2- yl)cyclohexylamino)-2- (tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide378.3D 112[00277]4-((1s,4s)-4-(pyrrolidine- 1-carbonyl) cyclohexylamino)- 2-(tétrahydro-2H-pyran- 4-ylamino)pyrimidine-5- carboxamide417.3B 113[00278]4-((1s,4s)-4- éthoxycyclohexylamino)- 2-(1-propionylpipéridin-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide419.4D 114[00279]4-(cyclopentylamino)-2- (1-propionylpipéridin-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide361.2D 115[00280]4-((1s,4s)-4- éthoxycyclohexylamino)- 2-(tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide364.3D 116[00281]4-((1s,4s)-4- (diméthylcarbamoyl) cyclohexylamino)-2- (tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide391.3C 117[00282]2-((1r,4S)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1S,2S)-2- hydroxycyclopentylamino)pyrimidine-5- carboxamide364.3D 118[00283]4-((1s,4s)-4- (diméthylcarbamoyl)cyclohexylamino)- 2-((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide419.3D 119[00284]4-((1s,4s)-4- (hydroxyméthyl)cyclohexylamino)-2- ((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378.3D 120[00285]4-((1s,4s)-4- aminocyclohexylamino)- 2-((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide363.3D 121[00286]4-(1,4- dioxaspiro[4.5]décan-8- ylamino)-2-((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide406.3D 122[00287]2-((S)-1- cyclohexyléthylamino)-4- ((1s,4R)-4- (hydroxyméthyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide376.3D 123[00288]4-(5-carbamoyl-4- (cyclohexylamino) pyrimidine- 2-ylamino)pipéridine- 1-carboxylate de méthyle377.1D 124[00289]2-((S)-1- cyclohexyléthylamino)-4- ((1s,4R)-4- propionamido- cyclohexylamino) pyrimidine-5- carboxamide417.3D 125[00290]2-((S)-1- cyclohexyléthylamino)-4- ((1s,4R)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide362.3D 126[00291]4-((1s,4R)-4- aminocyclohexylamino)- 2-((S)-1- cyclohexyléthylamino)pyrimidine-5-carboxamide361.3D 127[00292](S)-4-(1-acétylpipéridin-4- ylamino)-2-(1- cyclohexyléthylamino)pyrimidine-5-carboxamide389.3D 128[00293]2-(cyclopentylamino)-4- ((1s,4s)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide320.1D 129[00294]2-(cyclopentylamino)-4- ((1s,4s)-4- propionamido- cyclohexylamino) pyrimidine-5- carboxamide375.3C 130[00295]2-(cyclopentylamino)-4- ((1s,4s)-4- (méthylcarbamoyl) cyclohexylamino) pyrimidine-5- carboxamide361.3UN 131[00296]4-((1s,4s)-4- (aminométhyl) cyclohexylamino)-2- (cyclopentylamino) pyrimidine- 5-carboxamide333.3D 132[00297]2-(cyclobutylamino)-4- ((1s,4s)-4- (cyclopropylcarbamoyl) cyclohexylamino) pyrimidine- 5-carboxamide373.2UN 133[00298]2-(cyclobutylamino)-4- ((1s,4s)-4-(pipéridine-1- carbonyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide401.2B 134[00299]2-(cyclobutylamino)-4- ((1s,4s)-4- (diméthylcarbamoyl) cyclohexylamino) pyrimidine-5- carboxamide361,5UN 135[00300]2-(cyclobutylamino)-4- ((1s,4s)-4- éthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide334.3C 136[00301]2-(cyclopropylamino)-4- ((1s,4s)-4- (hydroxyméthyl) cyclohexylamino) pyrimidine-5- carboxamide306.1C 137[00302]2-(cyclopropylamino)-4- ((1s,4s)-4- (éthylcarbamoyl) cyclohexylamino) pyrimidine-5- carboxamide347.2UN 138[00303]2-(cyclopropylamino)-4- ((1s,4s)-4-(3- méthylbutanamido) cyclohexylamino) pyrimidine-5- carboxamide375.3B 139[00304]4-((1s,4s)-4- (hydroxyméthyl)cyclohexylamino)-2- (isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide308.3C 140[00305]4-((1s,4s)-4-(2- hydroxypropan-2- yl)cyclohexylamino)-2- (isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide336.3C 141[00306]4-((1s,4s)-4- (éthylcarbamoyl)cyclohexylamino)-2- (isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide349.3UN 142[00307]4-((1s,4s)-4- isobutyramido- cyclohexylamino)- 2-(isopropylamino) pyrimidine-5- carboxamide363.3C 143[00308]2-(isopropylamino)-4- ((1s,4s)-4-(pyrrolidine-1- carbonyl)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide375.1B 144[00309]4-(cyclohexylamino)-2- ((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide334.2D 145[00310]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(isopropylamino)pyrimidine- 5-carboxamide294.2D 146[00311]4-((1s,4s)-4- carbamoyl- cyclohexylamino)- 2-(cyclohexylamino) pyrimidine- 5-carboxamide361.2D 147[00312]2-(cyclohexylamino)-4- ((1s,4s)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide334.2D 148[00313]4-(cyclopentylamino)-2- ((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide320.2D 149[00314]2-(cyclohexylamino)-4- (cyclopentylamino)pyrimidine- 5-carboxamide304.3D 150[00315]Un nom n'a pas pu être généré pour cette structure367.3D 151[00316]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-(4-méthyltétrahydro- 2H-pyran-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide350.1D 152[00317]4-((R)-3,3- difluorocyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide384.2D 153[00318]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4-(pyrrolidin-1- yl)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide403.3D 154[00319]4-((S)-3,3- difluorocyclohexylamino)- 2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide384.2D 155[00320]4-((1R,2S)-2- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364.2D 156[00321]4-((1R,2R)-2- hydroxycyclopentylamino)- 2-((1r,4R)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxy)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide418.2D 157[00322]2-((1r,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1R,3S)-3-hydroxy-3- méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide392.3D 158[00323]2-((1r,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1R,3S)-3- hydroxycycloheptylamino)pyrimidine-5- carboxamide392,5D 159[00324]2-(bicyclo[2.2.2]octan-1- ylamino)-4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide360.1D 160[00325]4-((1R,3S)-3- hydroxycycloheptylamino)- 2-((1r,4R)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxy)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide446.6D 161[00326]4-((1R,3S)-3-éthyl-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide392.6D 162[00327]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1S,4R)-4- méthoxycycloheptylamino)pyrimidine-5- carboxamide378.3D 163[00328]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1R,4S)-4- méthoxycycloheptylamino)pyrimidine-5- carboxamide378.3D 164[00329]4-(cyclobutylamino)-2- ((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide319.9D 165[00330]2-((1r,4R)-4- (difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4- ((1R,3S)-3- hydroxycycloheptylamino)pyrimidine-5- carboxamide414.2D 166[00331]4-((1R,3S)-3- hydroxycycloheptylamino)- 2-(tétrahydro-2H-pyran- 4-ylamino)pyrimidine-5- carboxamide350.3D 167[00332]2-((1r,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((R)-tétrahydrofuran-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide350D 168[00333]4-((1R,3S)-3-hydroxy-3- méthylcyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxy)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide446.2D 169[00334]4-((1R,3S)-3-hydroxy-3- méthylcyclohexylamino)- 2-(tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide349,8D 170[00335]2-((1r,4R)-4- (difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4- ((1R,3S)-3-hydroxy-3- méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide413.7D 171[00336]4-((1R,3S)-3- hydroxycycloheptylamino)- 2-((1r,4R)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364D 172[00337]2-((1r,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy- 4-méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide391.8D 173[00338]2-((1r,4R)-4- (difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4- ((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4- méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide413.7D 174[00339]4-(cyclobutylamino)-2- ((1r,4r)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxy)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide387,5D 175[00340]4-(cyclopropylamino)-2- ((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide292D 176[00341]4-(cyclobutylamino)-2- ((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide306D 177[00342]4-((1R,3S)-3-hydroxy-3- méthylcyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364,5D 178[00343]4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy- 4-méthylcyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxy)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide445,9D 179[00344]4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy- 4-méthylcyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364.7D 180[00345]4-((1R,3R)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxy)cyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide432.5D 181[00346]4-((1R,3S)-3- hydroxycycloheptylamino)- 2-(4-méthyltétrahydro- 2H-pyran-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide364D 182[00347]2-(tert-butylamino)-4- ((1R,3S)-3- hydroxycycloheptylamino)pyrimidine-5- carboxamide322D 183[00348]4-((1R,3S)-3-hydroxy-3- méthylcycloheptylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide392.2D 184[00349]4-((1S,3S)-3-hydroxy-3- méthylcycloheptylamino)- 2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide392.3C 185[00350]4-((1S,3R)-3-hydroxy-3- méthylcycloheptylamino)- 2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide392.3D 186[00351]4-((1R,3R)-3-hydroxy-3- méthylcycloheptylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide392.2D 187[00352]2-(4,4- difluorocyclohexylamino)- 4-((1R,3S)-3-hydroxy-3- méthylcyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide384.6D 188[00353]4-((R)-tétrahydro-2H- pyran-3-ylamino)-2- ((1r,4R)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxy)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide418.7D 189[00354]4-(sec-butylamino)-2- ((1r,4R)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide308.4D 190[00355]4-(cyclopentylamino)-2- ((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide333.8D 191[00356]2-((1r,4r)-4- (difluorométhoxy)cyclohexylamino)-4- (isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide344.2D 192[00357]2-(4,4- difluorocyclohexylamino)- 4-((1R,3S)-3- hydroxycycloheptylamino)pyrimidine-5- carboxamide384.2D 193[00358]2-((1r,4R)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-((R)-tétrahydro-2H- pyran-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide336,5D 194[00359]2-((1r,4R)-4- (diméthylcarbamoyl) cyclohexylamino)-4-((R)- tétrahydro-2H-pyran-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide391.7D 195[00360]4-(sec-butylamino)-2- ((1r,4S)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide308.3D 196[00361]4-(tert-butylamino)-2- ((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide307.7D 197[00362]4-(cyclobutylamino)-2- ((1r,4r)-4- éthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide333.8D 198[00363]2-(4,4- difluorocyclohexylamino)- 4-((1R,3R,4R)-3- hydroxy-4- méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide384,5D 199[00364]4-(isopropylamino)-2- ((1r,4r)-4- (méthylcarbamoyl) cyclohexylamino) pyrimidine- 5-carboxamide335.2D 200[00365]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1S,4S)-4- méthoxycycloheptylamino)pyrimidine-5- carboxamide378,5D 201[00366]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1R,4R)-4- méthoxycycloheptylamino)pyrimidine-5- carboxamide378,5D 202[00367]2-(4- hydroxybicyclo[2.2.2] octan-1-ylamino)-4- (isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide320.2D 203[00368]2-((1r,4r)-4- acétamido- cyclohexylamino)- 4-(isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide335.2D 204[00369]2-(tert-butylamino)-4- ((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4- méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide321.7D 205[00370]2-((1r,4R)-4- cyclopropoxy- cyclohexylamino)- 4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide390.1D 206[00371]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)- N-méthylpyrimidine-5- carboxamide378.2C 207[00372]Un nom n'a pas pu être généré pour cette structure381.2D 208[00373]4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy- 4-méthylcyclohexylamino)- 2-(tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide350.3D 209[00374]2-((1r,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1R,2S)-2- (hydroxyméthyl) cyclopentylamino) pyrimidine-5- carboxamide378.2D 210[00375]4-(tert-butylamino)-2- ((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide322.2D 211[00376]4-(tert-butylamino)-2- ((1r,4r)-4- éthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide336.4D 212[00377]4-(tert-butylamino)-2- ((1r,4r)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxy)cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide390.3D 213[00378]2-(tert-butylamino)-4- ((1R,3S)-3-hydroxy-3- méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide322.3D 214[00379]4-(isopropylamino)-2- ((1r,4r)-4- (méthylamino) cyclohexylamino) pyrimidine-5- carboxamide307.2D 215[00380]4-((1R,3S)-3-hydroxy-1- méthylcyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378.2D 216[00381]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-((1r,4R)-4-méthoxy-1- méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide378.2D 217[00382]4-(3,3- difluorocyclobutylamino)- 2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide342D 218[00383]4-(2- cyclopropyléthylamino)- 2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide320.1D 219[00384]4-(2- cyclobutyléthylamino)-2- ((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide334.1D 220[00385]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(isopentylamino)pyrimidine-5-carboxamide322,5D 221[00386]4-(cyclobutylméthylamino)- 2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide320.1D 222[00387]4-(isopropylamino)-2- (tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide280C 223[00388]4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1- ylamino)-2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide318.6D 224[00389]2-((1r,4r)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-(isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide322D 225[00390]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(tert- pentylamino)pyrimidine- 5-carboxamide322D 226[00391]4-(cyclopropyl- méthylamino)- 2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide306D 227[00392]2-(tert-butylamino)-4- (isopropylamino)pyrimidine-5- carboxamide252.4C 228[00393]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(néopentylamino)pyrimidine-5-carboxamide322.7D 229[00394]2-(4- hydroxybicyclo[2.2.2] octan-1-ylamino)-4-((1R,3S)- 3-hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide376.2D 230[00395]2-((1s,4s)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide294.1C 230[00396]2-((1s,4s)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(1- méthylcyclopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide306.4D 231[00397]4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)- 2-(4-méthoxybicyclo[2.2.2] octan-1-ylamino)pyrimidine- 5-carboxamide390.2D 232[00398]4-(cyclobutylamino)-2-(4- hydroxybicyclo[2.2.2] octan-1-ylamino)pyrimidine- 5-carboxamide332.2D 233[00399]2-((1S,4R)-4- hydroxycycloheptylamino)- 4-(isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide308D 234[00400]2-((1R,4S)-4- hydroxycycloheptylamino)- 4-(isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide308D 235[00401]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(oxetan-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide308.5D 236[00402](R)-2-(tert-butylamino)-4- (tétrahydro-2H-pyran-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide294C 237[00403]4-(tert-butylamino)-2-(4- hydroxybicyclo[2.2.2] octan-1-ylamino)pyrimidine-5-carboxamide334.2D 238[00404]2,4-bis(tert-butylamino)pyrimidine-5-carboxamide266.4C 239[00405]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(1- méthylcyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide320.2D 240[00406]4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy- 4-méthylcyclohexylamino)- 2-(isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide308D 241[00407]2-(4,4- difluorocyclohexylamino)- 4-((1R,2S)-2- (hydroxyméthyl) cyclopentylamino) pyrimidine- 5-carboxamide370.6D 242[00408]2-((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)- 4-(2- méthylcyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide334.2D 243[00409]2-((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)- 4-(2- méthylcyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide334.2D 244[00410]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(2- méthylcyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide320.2D 245[00411]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(2- méthylcyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide320.2D 246[00412]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(2- méthylcyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide320.2D 247[00413]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(2- méthylcyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide320.2D 248[00414]4-(cyclobutylamino)-2-(4- hydroxycycloheptylamino)pyrimidine-5-carboxamide320D 249[00415]4-(cyclobutylamino)-2-(4- hydroxycycloheptylamino)pyrimidine-5-carboxamide320D 250[00416]4-(tert-butylamino)-2-(4- hydroxycycloheptylamino)pyrimidine-5-carboxamide322D 251[00417]4-(tert-butylamino)-2-(4- hydroxycycloheptylamino)pyrimidine-5-carboxamide322,5D 252[00418]4-((1R,2S)-2- (hydroxyméthyl) cyclopentylamino)- 2-(tétrahydro- 2H-pyran-4- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide336D 253[00419]2-(4- fluorobicyclo[2.2.2] octan-1-ylamino)-4- (isopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide322.1D 254[00420]2-((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)- 4-(2- méthylcyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide334.2D 255[00421]2-((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)- 4-(2- méthylcyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide334.2D 256[00422]4-(2- méthylcyclobutylamino)- 2-((1r,4r)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxy) cyclohexylamino) pyrimidine-5- carboxamide402.2D 257[00423]4-(2- méthylcyclobutylamino)- 2-((1r,4r)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxy) cyclohexylamino) pyrimidine-5- carboxamide402.2D 258[00424]4-(2- méthylcyclobutylamino)- 2-((1r,4r)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxy) cyclohexylamino) pyrimidine-5- carboxamide402.2D 259[00425]2-((1r,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((1R,2R)-2- (hydroxyméthyl) cyclopentylamino) pyrimidine-5- carboxamide378.2D 260[00426]4-((1R,2R)-2- (hydroxyméthyl)cyclopentylamino)- 2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364.2D 261[00427]4-((R)-1- cyclopropyléthylamino)- 2-((1r,4R)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide320.2D 262[00428]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(3-méthylpentan-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide336.2D 263[00429]4-((S)-1- cyclopropyléthylamino)- 2-((1r,4S)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide320.2D 264[00430]2-(bicyclo[1.1.1]pentan-1- ylamino)-4-((1R,3R,4R)- 3-hydroxy-4- méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide332.2D 265[00431]4-(2- méthylcyclobutylamino)- 2-((1r,4r)-4-(2,2,2- trifluoroéthoxy) cyclohexylamino) pyrimidine-5- carboxamide402.2D 266[00432]4-((1R,2S)-2- (hydroxyméthyl) cyclopentylamino)- 2-((1r,4R)-4- (2,2,2-trifluoroéthoxy) cyclohexylamino) pyrimidine-5- carboxamide432.2D 267[00433]2-(4- fluorobicyclo[2.2.2] octan-1-ylamino)- 4-((1R,3S)-3- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5- carboxamide378.2D 268[00434]2-((1r,4R)-4- (difluorométhoxy) cyclohexylamino)- 4-((1R,2S)-2- (hydroxyméthyl) cyclopentylamino) pyrimidine-5-carboxamide400.2D 269[00435]4-(éthylamino)-2-((1r,4r)- 4-hydroxy- cyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide280.1D 270[00436]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(méthylamino)pyrimidine- 5-carboxamide266.1C 271[00437]2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-(1-méthoxy-2- méthylpropan-2- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide338.3D 272[00438]2-(cyclopropylamino)-4- ((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4- méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide306.3D 273[00439]4-(2,3-diméthylbutan-2- ylamino)-2-((1r,4r)-4- éthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364.2D 274[00440]4-(2,3-diméthylbutan-2- ylamino)-2-((1r,4r)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide350.2D 275[00441]4-(2,3-diméthylbutan-2- ylamino)-2-((1r,4r)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide336.3D 276[00442]4-((S)-3,3-diméthylbutan- 2-ylamino)-2-((1r,4S)-4- éthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364.2D 277[00443]4-((R)-3,3-diméthylbutan- 2-ylamino)-2-((1r,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide364.2D 278[00444]4-((S)-3,3-diméthylbutan- 2-ylamino)-2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide350.2D 279[00445]4-((R)-3,3-diméthylbutan- 2-ylamino)-2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide350.2D 280[00446]4-((S)-3,3-diméthylbutan- 2-ylamino)-2-((1r,4S)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide336.2D 281[00447]4-((R)-3,3-diméthylbutan- 2-ylamino)-2-((1r,4R)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide336.2D 282[00448]2-((1r,4S)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((S)-3-méthylbutan-2- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide350.2D 283[00449]2-((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)- 4-((S)-3-méthylbutan-2- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide336.2D 284[00450]2-((1r,4S)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-((S)-3-méthylbutan-2- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide322.2D 285[00451]2-(cyclobutylamino)-4- ((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4- méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide320.2D 286[00452]4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy- 4-méthylcyclohexylamino)- 2-(tert- pentylamino)pyrimidine- 5-carboxamide336.2D 287[00453]4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy- 4-méthylcyclohexylamino)- 2-(1- méthylcyclobutylamino)pyrimidine-5-carboxamide334.1D 288[00454]4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy- 4-méthylcyclohexylamino)- 2-(1-méthyl- cyclopropylamino)pyrimidine-5-carboxamide320.2D 289[00455]4-(tert-butylamino)-2-(4- fluorobicyclo[2.2.2]octan- 1-ylamino)pyrimidine-5- carboxamide336.2D 290[00456]2-((1r,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)- 4-((R)-3-méthylbutan-2- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide350.2D 291[00457]2-((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)- 4-((R)-3-méthylbutan-2- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide336.2D 292[00458]2-((1r,4R)-4- hydroxycyclohexylamino)- 4-((R)-3-méthylbutan-2- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide322.2D 293[00459]4-((S)-1- cyclobutyléthylamino)-2- ((1r,4S)-4- éthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide362.2D 294[00460]4-((R)-1- cyclobutyléthylamino)-2- ((1r,4R)-4- éthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide362.2UN 295[00461]4-((S)-1- cyclobutyléthylamino)-2- ((1r,4S)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide348.2D 296[00462]4-((R)-1- cyclobutyléthylamino)-2- ((1r,4R)-4- méthoxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide348.2UN 297[00463]4-((S)-1- cyclobutyléthylamino)-2- ((1r,4S)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide334.2D 298[00464]4-((R)-1- cyclobutyléthylamino)-2- ((1r,4R)-4- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide334.2D 299[00465]4-(tert-butylamino)-2- ((1R,3R)-3- hydroxycyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide308.2D 300[00466](S)-4-(tert-butylamino)-2- (tétrahydro-2H-pyran-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide294.1D 301[00467](R)-4-(tert-butylamino)-2- (tétrahydro-2H-pyran-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide294.1D 302[00468]4-(tert-butylamino)-2- ((1r,4r)-4-hydroxy-4- méthylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide322.2D 303[00469]4-(tert-butylamino)-2- (oxetan-3- ylamino)pyrimidine-5- carboxamide266.1C 304[00470]4-(tert-butylamino)-2-